粉针多批量生产可行性评估报告.docx

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粉针多批量生产可行性评估报告

头孢粉针剂多批量变更

简略方式进行工艺验证、稳定性试验

可行性评估报告

XXXXX制药有限公司

2019年12月

一.报告的目的及适用范围…………………………………………1

二.注射用头孢粉针剂车间基本情况概述…………………………3

三.注射用头孢粉针剂生产设备、数量及生产能力……………4

四.注射用头孢粉针剂原料有效期………………………………5

五.注射用头孢粉针剂车间产品明细………………………………6

六.注射用头孢粉针剂生产工艺流程………………………………7

七.注射用头孢粉针剂关键工艺参数………………………………8

八.公司、注射用头孢粉针剂质量体系主要文件…………………9

九.《药品管理法》对变更和验证的要求…………………………10

十.《GMP》及其相关附录对变更的要求……………………………11

《GMP》的要求…………………………………………………11

附录：

《确认与验证》的要求…………………………………12

附录：

《无菌药品》的要求……………………………………13

十一.相关指导原则的要求…………………………………………14

无菌制剂培养基模拟灌装试验指导原则……………………14

已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则……………15

十二.验证相关的其他要求………………………………………18

《确认与验证》（EU）………………………………………18

工艺验证：

一般原则和规范（FDA）…………………………18

十三.ICH质量文件相关要求………………………………………20

新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）……………………20

新原料药和制剂稳定性试验括号法和矩阵设计法Q1D………20

十四.已开展的工作…………………………………………………28

设备、公用工程确认………………………………………28

员工培训……………………………………………………30

培养基模拟灌装试验………………………………………33

工艺验证…………………………………………………34

历年生产……………………………………………………36

不同规格、批量稳定性试验……………………………38

十五.风险评估……………………………………………………40

十六.结论………………………………………………………59

一.报告的目的及适用范围

注射用头孢粉针剂的生产批量常受到原料批量和粉针剂规格的制约，一方面，原料的采购按原料厂家的批量购进，由于原料厂家批量受收率的影响，收率高，批量就大；反之批量小；另一方面，生产批量又受到注射用头孢粉针剂规格的影响。

基于上述原因，导致了注射用头孢粉针剂生产批量的差异，即原料的批量和无菌粉末的分装规格导致了注射用头孢粉针剂的生产批量不确定，现依据相关法律、法规，并采用质量风险管理方法，就多批量生产的工艺验证，以及由此变更而引起的稳定新试验必要性逐一进行论述。

对于批量变更后的工艺验证问题，按照GMP附录《确认与验证》第二十一条采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。

第二十二条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。

由此可见，批量变更必然引起生产工艺的变更，这样就形成了多批量生产工艺的验证和相关联的稳定性试验，据不完全统计，由于批量变更涉及的稳定性试验产品共40余次，120余批，需考察次数960余次，对生产管理、质量管理构成巨大压力，为了科学、合规、有序地做好工艺验证，有针对性地开展变更研究工作，使工艺验证更为有效和更具效率，按照GMP附录《确认与验证》第二十一条企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次；第二十六条如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。

鉴于此，对注射用头孢粉针剂无菌分装多批量生产工艺变更后的风险进行评估、控制、沟通和回顾，使工艺变更验证更趋合理，满足适用法律、法规的要求，确保注射用无菌粉末的质量保证水平不得降低，并对涉及的人员、厂房、设备、产品、消毒、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证及无菌药品的最终处理等对注射用无菌粉末的安全性、有效性和质量可控进行风险评估。

对于因批量变更相关联的稳定性试验问题，依据GMP第二百四十二条　变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。

企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。

判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

第二百四十四条　改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少3个批次的药品质量进行评估。

如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

我们清楚地认识到：

无菌药品的生产应当最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌和其他质量特性决不能依赖于任何形式的最终处理或成品的检验（包括无菌检查），而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系，因此公司每年制定年度员工培训计划，并严格执行，并定期评估了培训的实际效果。

本报告适用于头孢粉针多批量生产工艺变更验证和由此引起的稳定性试验，即在何种情况下批量的变更需做工艺验证和相关联的稳定性试验。

小结：

即批量变更后风险是什么？

可能性多大？

风险的结果是什么？

依据稳定性实验结果及日常生产管理情况，论证是否有必要对每次批量变更连续3批生产的产品进行工艺验证？

生产批量变更后，是否有必要对每次批量变更后生产的3批产品进行稳定性试验？

二.注射用头孢粉针剂车间基本情况概述

陕西顿斯制药有限公司头孢粉针车间，始建于2016年08月，2017年11月通过陕西省食品药品监督管理局GMP认证，该车间现有11个品种，44个规格；年设计生产能力10ml规格注射注射用头孢粉针剂4800万瓶,20ml规格注射注射用头孢粉针剂1200万瓶；共有员工31名，大专以上文化程度人员占员工总数的85%，均经过《药品管理法》《药品生产质量管理规范》《无菌药品》、相应岗位职责及技能的培训和考核，满足无菌药品生产的人员要求；主要生产设备25台（件），主要有洗瓶机、隧道式烘箱、分装加塞机、轧盖机、对开门热风循环烘箱、对开门灭菌烘箱、脉动真空灭菌柜、全自动湿法超声胶塞清洗灭菌机、全自动湿法超声铝盖清洗灭菌机、汽化过氧化氢无菌传递窗等；空调净化系统3组，其中B级2组，C级1组；制药用水系统配备纯化水系统、列管式蒸馏水机、纯蒸汽发生器各一套；动力系统配备全自动燃油气冷凝蒸汽锅炉、固定螺杆空压机组一套。

上述生产设备、空调净化系统、制药用水系统、动力系统完全满足生产、空气净化、动力的需求。

该车间人员配备合理，组织机构健全，生产组织井然有序，管理体系运转良好；质量风险管理贯穿于产品生命周期的全过程，对生产过程中影响产品质量的关键因素进行了风险识别、分析、评估、控制、沟通和审核，有效地防止了质量事故的发生；有防止药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆和差错的措施，有能力确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。

三.注射用头孢粉针剂生产设备、数量及生产能力

序号

编号

设备名称

型号

生产能力

数量

1

A-03-001

XG-洗瓶机

KCQ120

500瓶/分

1

2

A-03-002

H-隧道烘箱

GMS-B

500瓶/分

1

3

A-03-003

分装加塞机

KF-G4

250瓶/分

1

4

A-03-004

分装加塞机

KF-G4

250瓶/分

1

5

A-03-005

轧盖机

KGL10

300瓶/分

1

6

A-03-006

轧盖机

KGL10

300瓶/分

1

8

A-03-008

对开门热风循环烘箱

DMH-0.8

——

1

9

A-03-009

对开门灭菌烘箱

RXH-B

——

1

10

A-03-010

脉动真空灭菌柜

CG-0.6

——

1

11

A-03-011

湿法超声胶塞清洗机

KJCS-10ES

10万只/次

1

13

A-03-013

湿法铝盖清洗机

KJSL-12ES

10万只/次

1

14

A-03-014

汽化过氧化氢传递舱

ZW-C2CV024

——

1

16

A-03-016

立式贴标机

MC-810

800瓶/分

1

18

A-03-018

层流小车

物料运转

——

1

24

A-03-024

电子天平

CP213

210g

1

25

A-03-025

电子天平

CP213

210g

1

小结：

《无菌制剂培养基模拟灌装试验指南》中，“班次”术语为工作和生产的预订周期，一般不超过12小时，生产人员换班，从日常生产情况、设备生产能力综合考虑，每班次产量不得过25万支。

同时在GMP附录《确认与验证》中，工艺验证的批量应当与预订的商业批的批量一致，批量变更时应进行验证。

四.注射用头孢粉针剂原料有效期

序号

原料名称

有效期

1

头孢呋辛钠

24

2

头孢拉定

24

3

头孢尼西钠

24

4

头孢哌酮钠

24

5

头孢噻肟钠

24

6

头孢哌酮钠舒巴坦钠

24

7

盐酸头孢吡肟

24

8

头孢哌酮钠舒巴坦钠（2:

1）

24

9

头孢他啶

24

10

头孢唑林钠

24

11

头孢曲松钠

24

小结：

原料的有效期将是制剂的有效期重要参考依据，特别是注射用头孢粉针剂（成品稳定性试验设计应以原料药的性质以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得到的经验为基础ICHQ1A）。

五.注射用头孢粉针产品明细及有效期

序号

产品名称

规格

批准文号

有效期

1

注射用头孢呋辛钠

0.25g

国药准字H20065660

24个月

2

0.5g

国药准字H20065654

24个月

3

0.75g

国药准字H20065661

24个月

4

1.0g

国药准字H20065662

24个月

5

1.5g

国药准字H20065663

24个月

6

注射用头孢拉定

0.5g

国药准字H61022381

24个月

7

1.0g

国药准字H61022382

24个月

8

2.0g

国药准字H20033411

24个月

9

注射用头孢尼西钠

1.0g

国药准字H20045507

24个月

10

注射用头孢哌酮钠

0.5g

国药准字H20003740

24个月

11

0.75g

国药准字H20033808

24个月

12

1.0g

国药准字H20003741

24个月

13

1.5g

国药准字H20033809

24个月

14

2.0g

国药准字H20013364

24个月

15

3.0g

国药准字H20046047

24个月

16

注射用头孢噻肟钠

0.75g

国药准字H20033997

24个月

17

1.0g

国药准字H20023652

24个月

18

1.5g

国药准字H20033996

24个月

19

2.0g

国药准字H20023653

24个月

20

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠

0.5g

国药准字H20023576

24个月

21

1.0g

国药准字H20003865

24个月

22

1.5g

国药准字H20043032

24个月

23

2.0g

国药准字H20003866

18个月

24

3.0g

国药准字H20043031

18个月

25

注射用盐酸头孢吡肟

0.5g

国药准字H20070238

24个月

26

1.0g

国药准字H20070237

24个月

27

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2:

1）

0.75g

国药准字H20043246

24个月

28

1.5g

国药准字H20043247

24个月

29

2.25g

国药准字H20045855

24个月

30

3.0g

国药准字H20043248

24个月

31

注射用头孢他啶

0.75g

国药准字H20033950

24个月

32

1.0g

国药准字H20023390

24个月

33

1.5g

国药准字H20033951

24个月

34

2.0g

国药准字H20023391

24个月

35

3.0g

国药准字H20034141

24个月

36

注射用头孢唑林钠

0.5g

国药准字H61022383

24个月

37

2.0g

国药准字H20033362

18个月

38

注射用头孢曲松钠

0.5g

国药准字H20043177

24个月

39

0.75g

国药准字H20043176

24个月

40

1.0g

国药准字H20043175

24个月

41

1.5g

国药准字H20043174

24个月

42

2.0g

国药准字H20043173

24个月

43

2.5g

国药准字H20046136

24个月

44

3.0g

国药准字H20046135

24个月

六.注射用头孢粉针剂生产工艺流程

低硼硅玻璃管制注射剂瓶

压缩空气

铝盖

物料传递

全压塞

轧盖

丁基胶塞

分装

注射用水

灭菌

汽化过氧化氢灭菌

检验

B+A级C级区控制点一般生产区

七.注射用头孢粉针剂关键工艺参数

序号

控制项目

关键参数

01

瓶子清洗

压缩空气压力：

≥0.25MPa；注射用水压力：

0.25～0.35MPa

洗瓶速度：

≤420瓶／分钟

02

瓶子灭菌

灭菌温度：

320℃±15℃；灭菌时间：

≥5分钟

03

胶塞灭菌

灭菌温度：

121℃，30分钟

热风循环干燥温度：

105℃，30分钟

真空干燥时间：

30分钟

保存时间：

柜内密闭存放不得超过48小时，出柜不得超过18小时。

04

原料桶灭菌

汽化温度设定：

85℃

湿度设定：

30%RH，设定压差：

+40.0pa

通风时间：

30min

05

器具灭菌

干热灭菌：

灭菌温度180℃，150分钟。

湿热灭菌：

无菌服：

121℃，20分钟；

容器具：

121℃，30分钟

工器具灭菌后密闭存放时间不超过48小时

06

分装

分装室对洗瓶室的压差≥12pa；

分装岗位环境温度：

18℃～26℃，相对湿度在30%～60%；

整个分装过程必须在12个小时内完成

07

铝塑盖灭菌

灭菌温度：

121℃，20分钟

热风循环干燥温度：

105℃，30分钟

真空干燥时间：

30分钟

保存时间：

柜内密闭存放不得超过48小时，出柜不得超过18小时

08

轧盖

轧盖缓冲室对普区应≥12Pa

小结：

从粉针剂生产工艺流程和关键参数可以看出：

注射用头孢粉针剂车间的11个品种，44个规格，其生产工艺流程、工艺控制参数基本相同，影响产品质量的主要因素为原料药的理化性质，如原料的流动性和化学稳定性，以及是否增加了微生物、各种微粒和热原污染的风险。

八.公司、注射用头孢粉针剂质量体系主要文件

质量管理手册文件、头孢粉针剂车间生产工艺规程文件、成品质量标准文件、原辅料质量标准文件、质量标准文件、厂房设施设备管理文件、公用设备操作管理文件、头孢粉针车间设备清洁消毒管理文件、头孢粉针车间设备操作管理文件、物料管理文件、生产管理文件、头孢粉针剂车间管理文件、验证管理文件、质量保证管理文、质量控制管理文件等共300余份，能满足物料的采购、接收、使用等过程质量控制的需要，并有效地控制风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

九.《药品管理法》对变更和验证的要求

《药品管理法》在药品上市后的管理中要求，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。

属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告；药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

在法律责任中要求，违反本法规定，有下列行为之一的，没收违法生产、进口、销售的药品和违法所得以及专门用于违法生产的原料、辅料、包装材料和生产设备，责令停产停业整顿，并处违法生产、进口、销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件直至吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之三十以上三倍以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留：

其中第七款未经批准在药品生产过程中进行重大变更；违反本法规定，有下列行为之一的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款：

第五款未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告。

小结：

按照上述规定，应对变更进行分类？

分类的依据是什么？

变更的分类尤为重要，涉及到法律问题及变更后相应的研究验证问题，那么批量的变更应归哪一类？

十.《GMP》及其相关附录对变更的要求

《GMP》对变更的要求

药品生产质量管理的基本要求：

制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证；配备所需的资源，至少包括：

具有适当的资质并经培训合格的人员，足够的厂房和空间，适用的设备和维修保障，正确的原辅料、包装材料和标签，经批准的工艺规程和操作规程等。

　　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制；确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定；企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态；

应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品；采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品；当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证；应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。

企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）；判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据；改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少3个批次的药品质量进行评估。

如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

“企业应当确定需要进行的确认或验证工作”中的“应当”，在ICHQ7中是这样定义的：

指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法；企业开展的确认和验证工作，其范围和程度经风险评估后，在适用的法律、法规条件下，具有相对的决定权。

小结：

在人员、厂房、设备、物料等符合要求的前提下，生产批量的变更归于变更哪一类？

是否降低了质量保证水平？

何种情况下需要开展确认和验证工作？

判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察的有科学依据是什么？

是否影响药品的有效期？

是否需要对变更实施后生产的产品进行稳定性考察？

《GMP》附录：

《确认与验证》对变更的要求

工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品；工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态；企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新；采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格；企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次；工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致；工艺验证的前提条件：

厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认；日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。

企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量；企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证；对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认；如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。

应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证；当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求；当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

小结：

首次工艺验证是否涵盖该产品的所有规格？

如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，如何减少验证批次？

理由是什么？

根据风险评估的结果是否适用简略方式？

进行后续工艺验证的简略方式是什么？

附录：

《无菌药品》的要求

无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。

培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

小结：

批量的变更是否增加了微生物、各种微粒和热原污染的风险？

十一.相关指导原则

无菌制剂培养基模拟灌装试验指导原则

为充分评价