药品标准实务总结.docx

药品标准实务总结.docx

《药品标准实务总结.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品标准实务总结.docx（10页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

药品标准实务

一、药品质量管理规范

1、中国药品管理法规

意义：

为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，我国政府特制定了《中华人民共和国药品管理法》，简称《药品管理法》。

它是专门规范药品研制、生产、经营、使用和监督管理的法律。

《药物非临床研究质量管理规范》GLP

《药物临床试验质量管理规范》GCP

《药品生产质量管理规范》GMP

《药品经营质量管理规范》GSP

《中药材生产质量管理规范（试行）》GAP

2、国际药品注册管理法规文件

人用药品注册技术要求国际协调会ICH

意义：

ICH遵循一切为了保护公众健康的利益，以科学、有效和经济的方式开发优质、安全和有效新药的原则。

ICH的目的是通过协调一致，使三方在药品注册技术要求上取得共识；为药品研发、审批和上市制定统一的国际性技术指导原则；以便更好地利用资源、避免重复、减少浪费，加快新药在世界范围内的开发使用；以使新药及改进的产品尽快用于患者。

二、药品质量标准内容及主要术语含义

1、质量标准内容：

药品标准也是对药品的质量（限度）、规格及检验方法所作的技术规定。

一般包括药品性状、鉴别、检查和含量测定等内容，用以检测药品质量是否达到用药要求，并衡量药品质量是否稳定均一。

2、主要术语及含义

正文：

药典收载的正文就是药品标准。

药典附录：

主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。

药品名称：

列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。

制法：

制法是对药品生产制备的重要工艺和质量管理的要求。

性状：

性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质。

鉴别：

鉴别是根据药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪。

包括区分药物类别的一般鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验两种类型。

检查:

检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。

包括反应药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。

含量测定：

含量测定是指采用规定的试验方法对药品（原料及制剂）中有效成分的含量进行测定。

一般可采用化学、仪器或生物测定方法。

贮藏：

药品的质量和有效期限直接受其贮存与保管的环境和条件的影响。

贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求。

标准物质：

药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。

三、药品质量研究的内容

1、研究内容

原料药的质量研究在确证化学结构或组分的基础上进行，更注重于自身的理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制。

制剂的质量研究在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和稳定性。

2、原料药的结构确证：

样品要求：

结构确证研究中，首先要严格控制供试品的纯度，只有使用符合要求的供试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构信息。

方案制订：

（1）一般项目：

药物结构确证一般均采用有机光谱分析法。

常用的分析测试项目包括：

元素分析、紫外-可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、粉末X-射线衍射和（或）单晶X-射线衍射、热分析等。

（2）手性药物：

手性药物除进行一般项目化学结构确证测定外，还应采用其他有效的方法进行进一步研究。

单一对映体的绝对构型确证常用的方位为比旋度测定、手性柱色谱、单晶X-衍射，以及旋光色散或圆二色谱等【注：

圆二色谱法（CD）：

CD测试通过测定光学活性物质（药物）在圆偏振光下的COTTON效应，根据COTTON效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并与一个绝对构型已知的待测药物结构类似药物的cotton效应相比较，极可能推导出待测物的绝对结构】。

其中，单晶X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。

（3）药物晶型：

药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射、红外吸收光谱、熔点、热分析、偏光显微镜法等。

（4）结晶溶剂：

通过热分析研究，结合干燥失重、水分或单晶X-衍射等方法的测定结果，基本上可以达到确证药物中是否存在结晶水/溶剂，或吸附水/溶剂的目的。

四、药物的性状

1、定义：

药品的性状既是其内在特性的体现，又是其质量的重要表征。

2、主要研究内容与技术方法：

溶解度的测定方法：

通常根据药物的性质，选择精致工艺或制备溶液等所需要的常用溶剂进行溶解度考察试验。

物理常数的测定方法：

（1）熔点：

药品的熔点须照药典附录规定的测定法进行，依待测物质性质的不同，分别有适用于易粉碎固体药品，不易碎固体药品，凡士林或其他类似物质熔点测定的三种方法。

熔点第一法（易粉碎固体药品的测定法）：

取供试品适量，研成细粉，按标准进行干燥。

分取供试品适量，置熔点测定用毛细管中，轻击管壁或借助长短适宜的结晶玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。

装入供试品的告诉为3mm。

另将温度计（分浸型）放入盛装传温液的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上；加入传温液，以使传温液受热后的液面在温度计的分浸线处。

将传温液加热，当温度上升至较规定的熔点低限约低10℃时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度计上，须使毛细管的内容物部分在温度计的汞球中部；继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0~1.5℃，加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。

（2）比旋度：

除另有规定外，旋光度测定法系用钠光谱的D线（589.3nm）测定旋光度，测定管长度为1dm,测定温度为20℃0.5℃。

使用读数至0.01℃并经过检定的旋光计。

测定旋光度时，将测定管用供试液体或溶液冲洗数次，缓缓注入供试液体或溶液适量（勿产生气泡），置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。

使偏振光向右旋转为右旋（+），向左旋转为左旋（-）。

用同法读取旋光度3次，取平均值，照公式计算出供试品比旋度。

（3）吸收系数：

百分吸收系数应取精制品采用数台紫外-可见分光光度计测定，并统计处理确定。

仪器：

选用5台不同的紫外-可见分光光度计。

溶剂：

溶剂对供试品应化学惰性，保证制备的溶液稳定。

最大吸收波长：

以配制供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±2nm范围扫描或测试吸光度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确。

并以吸光度最大的波长作为测定波长。

吸收池：

吸收池应配对使用，并扣除溶剂空白，或由仪器自动扣除空白。

供试品溶液：

直接采用精制供试品进行精密定量实验，再按其干燥品或无水物计算。

结果与分析：

各供试品溶液应同时精密配制3份，并控制测定环境的温度（25±2℃）。

同一台仪器测得的吸收系数相对偏差应不超过1.0%，所有仪器测得的吸收系数相对偏差应不超过1.5%，以平均值确定为供试品的吸收系数。

五、药物的检查

1、安全性检查：

药物的安全性系指合格的药品，在正常的用法和用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严重不良反应。

体现药物安全性的主要指标包括：

异常毒性、热源、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。

2、有效性检查：

药品内在的有效性是指在规定的适应证、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的需求。

制剂必须符合中国药典Ⅰ制剂通则的要求。

制剂的有效性还可以通过中国药典二部附录Ⅹ中有关的检查项目进行控制。

如崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度、最低装量、片剂脆碎度、吸入剂的雾滴（粒）分布、贴剂黏附力等检查或测定。

3、均一性检查：

药品的均一性是指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量的规定，满足用药的安全性和有效性要求。

药物制剂的均一性则体现为各单位剂量之间的均匀程度。

如片剂等固体制剂的重量差异、含量均匀度、溶出度等。

4、纯度检查：

药品的纯度检查系指对药品中所含的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。

药品质量标准中规定进行检查的杂质系指在按照规定的工艺和规定的原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质；不包括变更生产工艺或原辅料而产生的其他杂质，也不包括掺入或受污染而引入的外来物质。

药品标准中的杂质检查项目，应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质的降解产物。

六、药物的含量（效价）测定

1、定义

含量测定：

凡采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行测定称为含量测定。

效价测定：

凡以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照，采用量反应平行线测定法等进行的生物活性（效力）测定称为效价测定。

2、含量测定方法选择的基本原则：

化学原料药一般首选容量分析法；药物制剂在色谱法中采用率最高的是HPLC法。

3、含量测定方法验证要求

容量分析的验证要求：

用规定的方法平行测定五份样本。

（1）精密度：

RSD一般不应大于0.2%（n=5）；

（2）准确度（以回收率表示）：

一般应在99.7%-100.3%之间（n=5）。

HPLC的验证要求：

（1）精密度：

RSD<2.0%；

（2）准确度：

高、中、低三个浓度，每一浓度平行做三份，结果统计处理，回收率在98.0%-102.0%之间；

（3）线性范围：

配制系列浓度对照溶液（n≥5），用色谱响应（A）对浓度C进行线性回归分析，相关系数r应大于0.9990，截距应趋于0；

（4）专属性：

要考察辅料，有关物质，或降解产物对成分色谱峰的干扰，如有干扰应设法排除；

（5）灵敏度：

即检测限和定量限，分别以S/N=3和10时的检测浓度或检出量表示。

七、药品稳定性试验原则和内容

1、药品稳定性试验的目的：

是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的安全有效。

2、原料药稳定性试验的内容

影响因素试验：

高温试验（60℃放置10天，第5、10天取样）；高湿度试验（25℃，相对湿度90%±5%放置10天，第5、10天取样）；强光照射试验（4500lx500lx放置10天，第5、10天取样）；破坏试验（PH及氧及其他对药物稳定的影响）

加速试验：

加速试验是将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。

3批，市售包装（40℃2℃，相对湿度75%5%，放置6个月，1、2、3、6月末分别取样）

长期试验：

长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。

3批，市售包装（25℃2℃，相对湿度60%10%，放置12个月，0、3、6、9、12月末分别取样）

3、药物制剂稳定性试验的内容

影响因素实验：

药物制剂进行影响因素的试验的目的是考察制剂处方、生产工艺和包装条件的合理性。

1批，除去外包，置敞口容器中分别进行高温、高湿、强光照射试验。

加速实验：

药物制剂加速稳定性试验的目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的依据。

3批，市售包装（40℃2℃，相对湿度75%5%，放置6个月，1、2、3、6月末分别取样）

长期试验：

3批，市售包装，进行长期稳定性试验，照稳定性重点考察项目进行检测。

条件同上。

八、质量标准的分类

1、国家药品标准（主要）

为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，我国特制订了《中华人民共和国药品管理法》，并明确规定：

“药品必须符合国家药品标准”，即法定药品标准。

药品注册标准、临床试验用药品、监测期药品标准