复方银杏通脉口服液产品资料.docx
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复方银杏通脉口服液产品资料
复方银杏通脉口服液产品资料
复方银杏通脉口服液的主要药效学资料摘要
复方银杏通脉口服液能降低甲亢型阴虚大鼠血液cAMP、BUN与CREA含量，具有明显的滋阴补肝肾作用；能增加狗脑血流量、心输出量，降低脑血管阴力及处周血管阻力，而不影响血压，心率及左室压力，能舒张离体兔基底动脉，使机体脑血管系统及处周血循环状态得到改善；能改善大鼠血液流变学各项指标，具有较好的活血通脉作用；能增强小鼠的记忆力。
药理研究为临床应用提供了一定的实验依据。
前言
复方银杏通脉口服液系银杏，制何首乌等精制而成，临床证明其有滋阴补肾、舒肝通脉功效，为此我们对其药理作用进行了以下几个方面的研究：
（1）对甲亢型阴虚大鼠的影响；
（2）对狗心脑血管系统的影响；（3）对离体兔基底动脉的影响；（4）对大鼠血液流变学指标的影响；（5）对小鼠记忆力的影响。
1实验材料
1.1药物与试剂
（1）复方银杏通脉口服液：
省中药研究院提供，批号950701，浓度0.78g/ml，规格10ml/支。
（2）天麻首乌片，常德中药厂生产，批号950315，试验时磨碎，用水溶解过滤备用。
（3）（8-H3）cAMP：
北京原子能科学研究院提供，批号950604。
（4）去甲肾上腺素：
武汉第二制药厂提供，批号950408。
1.2动物
（1）SD系清洁级大白兔，购自本院实验动物中心。
（2）ICR系清洁级小白鼠，购自湖南医大实验动物中心。
（3）市售杂种狗。
（4）家兔，衡阳医学院提供。
1.3仪器
（1）NIHONKOHDEN型多道生理记录仪，配486型微机，CYS型压力换能器等，日本产。
（2）NIHONKOHDBN型电磁流量计，日本生产。
（3）卡式控头型号：
FR-025T，FR-130T。
2方法与结果
2.1复方银杏通脉口服液对阴虚型大型大鼠的影响。
2.1.1方法
取SD大鼠60只，雌雄各半，体重180-220g，随机分成6组，分别是
（1）空白对照组；
（2）甲亢阴虚模型线；（3）阴虚加天麻首乌片组，（4）—（6）阴虚复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组，如表1。
除空白对照组外，其余各组动物每只每天灌胃甲状腺素5mg，利血平0.03mg，连续10天，同时（3）—（6）组动物分别灌胃天麻首乌片0.5g/kg，银杏舒通液8.4g/kg、4.2g/kg、2.1g/kg（相当于临床剂量的4、2、1倍），连续10天后称体重，计算给药前后体重变化值。
采血测定cAMP、BUN、CR。
BUN、CR测定由省交通医院完成。
cAMP采用放免测定，眼眶取血后用EDTA抗凝，分离得血浆，经1M—HCIO4处理，2M—KOH中和，冰浴放置后离心得上清液，进行RIA反应，标记物选用8—H3—cAMP，由本院免疫室完成。
2.1.2结果
由表1可见，甲亢阴虚模型组与空白对照组比较；其血液cAMP、BUN、CR均显著升高，体重增长明显抑制，表明阴虚模型成功。
银杏舒通液高、中、低剂量组及天麻首乌片组与甲亢阴虚模型比较，其cAMP、BUN、CR均显著降低，其体重增长明显提高；和空白对照组比较没有明显差异，表明复方银杏通脉口服液具有滋阴补肝肾的作用，其功效与天麻首乌片相当。
2.2对狗心脑血管系统的影响
2.2.1方法
取健康杂种狗30条，体重8.5kg以上，饲养3天后开始试验，用戊巴比妥钠麻醉的狗：
背位交叉固定，分离气管，套上人工呼吸机，分离右侧股静脉，输入葡萄盐水，分离左侧颈总动脉，放入卡式探头，连接电磁流量计，记录脑血流量；右侧股动脉插入压力换能器，记录血压及总外周阻力；打开胸腔，总动脉窦处套入卡式探头，记录心输出量；左室插入压力换能器，记录左室压力；连接心电记录插头。
所有信号进入多道生理记录仪一微机处理系统，最后开腹插入十二指肠插管，准备给药用。
试验分五组，每组6只动物，分别是空白对照组，天麻首乌片组，复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组，按随机表依次给药测量，分别记录给药后0、10、20、30、60、90、120分钟各数值，其中脑血管阻力指数为股动脉血压与脑血流量之比。
2.2结果
表2可见，空白对照组给药前后各项指标没有显著性差异，表明实验状态在0—120分钟内比较稳定，复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组在给药后30—90mim内；狗脑血流量、心输出量，脑血管阻力及总外周阻力给药前后比较，有显著性差异，表时复方银杏通脉口服液具有增加脑血流量、心输出量，降低脑血管阻力及总外周阻力的作用；天麻首乌片在给药30—90mim内，狗脑血流量及脑血管阻力与给药前后比较，有显著性差异，二者在这两项指标上的作用是相当的。
复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组在给药期间对狗的血压、心率、左室压力无明显影响。
表1复方银杏通脉口服液对阴虚大鼠血液生化及体重的影响
组别
动物数
（只）
剂量
（g/kg）
体重变化
（g）
OANP
（pmol/ml）
BUN
（mmol/l）
CR
（uml/l）
空白对照组
10
NS
18.4
66.75
6.64
78.08
±5.6
±24.32
±0.87
±8.45
甲亢阴虚模型组
10
NS
21.0
90.54
7.78
85.07
±0.8
±26.11
±0.02
±12.23
阴虚加天麻首乌片组
10
0.5
13.2＊＊
72.63
6.81＊
81.47＊
±6.4
±25.00
±0.74
±10.65
阴虚加复方银杏液高剂量组
10
8.4
14.3＊＊
58.71＊＊
6.78＊＊
88.14＊＊
±4.7
±21.08
±0.85
±7.23
阴虚加复方银杏液中剂量组
10
4.2
15.2＊＊
57.04＊＊
6.28＊＊
73.81＊＊
±8.8
±22.74
±0.67
±9.16
阴虚加复方银杏液低剂量组
10
2.1
13.9＊＊
68.21
6.64＊＊
79.74＊＊
±7.2
±23.18
±0.59
±8.92
与甲亢阴虚模型组比较＊P<0.05＊＊P<0.01
表2复方银杏通脉口服液对狗心脑血管系统的影响
组别
剂量
项目
给药前
给药后时间（min）
10
20
30
60
90
120
空白对照组
血压KPa
16.0±2.2
17.2±2.4
17.0±2.1
17.4±2.5
17.1±2.3
16.8±2.0
16.2±1.8
心率次/min
187±25
192±36
189±34
184±31
186±32
190±30
185±28
NS
脑血流量ml/min
34.2±11.3
38.3±12.7
36.5±12.4
34.7±11.0
33.9±12.5
31.8±9.4
30.3±10.1
心输出量L/min
0.5114±0.101
0.548±0.118
0.527±0.113
0.520±0.118
0.510±0.103
0.501±0.121
0.482±0.105
脑血管阻力指数
0.494±0.135
0.449±0.127
0.466±0.132
0.501±0.138
0.504±0.125
0.528±0.143
0.535±0.147
外周血管阻力DS/c105
349±40
333±44
342±43
355±32
355±32
855±45
356±47
左室压力KPa
18.6±3.2
19.1±3.4
18.7±3.6
18.8±3.0
18.5±3.3
18.0±3.2
19.2±2.8
天麻首乌
血压KPa
17.3±2.8
17.8±3.0
17.7±3.0
16.8±2.7
16.4±2.9
16.2±2.6
16.2±2.8
心率次/min
194±36
195±32
193±34
190±30
191±28
185±27
188±29
片组
脑血流量ml/min
36.1±9.5
35.5±11.4
35.0±10.2
42.1±12.8
48.3±10.7*
45.4±12.2
34.3±10.8
心输出量L/min
0.527±0.123
0.521±0.106
0.518±0.115
0.527±0.120
0.535±0.126
0.531±0.114
0.481±0.09
0.10g/kg
脑血管阻力指数
0.478±0.102
0.496±0.150
0.508±0.137
0.369±0.090*
0.340±0.101*
0.357±0.112*
0.472±0.121
外周血管阻力DS/cm5
348±42
358±40
362±31
338±46
325±34
330±37
357±42
左室压力KPa
19.3±3.4
19.0±3.0
19.2±2.8
19.5±3.6
19.3±3.2
18.0±3.3
18.8±2.9
复方银杏液
高剂量组
2.52g/kg
血压KPa
17.0±2.6
17.3±2.5
16.8±2.7
17.6±3.1
18.1±3.4
18.0±3.1
17.4±2.4
心率次/min
190±32
188±26
192±30
189±32
194±35
190±30
186±27
脑血流量ml/min
36.5±11.8
36.1±12.7
38.0±10.6
47.5±13.2
55.7±14.6*
54.5±12.7**
31.3±11.8
心输出量L/min
0.523±0.095
0.531±0.132
0.541±0.117
0.583±0.101
0.636±0.110*
0.632±0.108*
0.535±0.124
脑血管阻力指数
0.479±0.106
0.479±0.127
0.431±0.103
0.371±0.080*
0.325±0.094*
0.330±0.104*
0.458±0.129
外周血管阻力DS/cm5
345±31
345±38
329±34
320±26
302±33*
302±30*
339±49
左室压力KPa
19.6±4.5
19.4±3.8
19.3±3.6
19.8±4.0
20.3±4.1
19.2±3.3
19.0±3.7
复方银杏液
中剂量组
1.26g/kg
血压KPa
16.3±1.8
16.0±1.7
16.3±2.0
18.8±2.1
18.8±2.4
17.3±2.7
18.5±2.5
心率次/min
184±23
188±25
190±27
192±28
194±31
190±32
183±29
脑血流量ml/min
32.5±9.8
33.2±10.3
33.9±11.2
41.7±10.1
46.8±12.4*
48.2±13.5*
30.7±10.6
心输出量L/min
0.492±0.081
0.496±0.094
0.501±0.113
0.596±0.087*
0.590±0.118
0.607±0.099*
0.480±0.104
脑血管阻力指数
0.502±0.124
0.482±0.116
0.490±0.128
0.465±0.103
0.361±0.114*
0.359±0.107*
0.537±0.138
外周血管阻力DS/cm5
351±27
342±23
351±31
328±18*
304±22**
302±28**
364±38
左室压力KPa
19.0±2.0
19.2±3.2
19.3±3.4
19.5±3.4
19.2±3.4
19.6±3.3
18.3±2.7
复方银杏液
低剂量组
0.63g/kg
血压KPa
16.5±2.0
16.9±2.1
17.1±2.4
17.1±2.2
17.4±2.5
17.0±2.7
16.8±2.1
心率次/min
188±32
190±27
190±29
192±32
190±33
188±28
184±25
脑血流量ml/min
37.3±12.8
36.8±12.4
37.7±12.3
43.6±11.5
49.9±10.3
55.1±9.9
32.1±8.3
心输出量L/min
0.552±0.106
0.545±0.118
0.560±0.125
0.606±0.111
0.608±0.116
0.613±0.128
0.518±0.109
脑血管阻力指数
0.482±0.084
0.488±0.102
0.514±0.117
0.382±0.07*
0.388±0.101*
0.387±0.116
0.523±0.145
外周血管阻力DS/cm5
337±24
339±29
324±32
299±28*
303±29*
294±32*
344±52
左室压力KPa
18.7±3.3
18.5±3.0
19.0±3.2
19.2±3.5
18.5±3.0
18.9±2.7
18.1±2.4
与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01
2.3对离体兔基底动脉的影响
2.3.1方法
取2kg以上家兔，雌雄不拘。
戊巴比妥纳过量处死，开颅取出基底动脉，置K—HI液中。
分离出血管后，剪成4—5mm的动脉环，穿入两根直径为0.1mm的银丝，做成三角环状，置于37℃恒温K—H液中，通95%O2+5%CO2。
上三角环连于张力换能器，信息进入NIKON—KOHDEN生理仪，下三角环负荷0.5g。
待稳定1小时后，加入去甲肾上腺时后，去甲肾上腺素至2.0×10-5mg/ml浓度，产生最大收缩并稳定5min后，加入各药物（见表3），30mim后，测定其张力。
基底动脉张力用g表示，并计算张力下降%。
阳性药天麻首乌片剂量相当于复方银杏通脉口服液中剂量。
2.3.2结果
表3可见，加入去甲肾上腺素后，基底动脉产生收缩，复方银杏通脉口服液三个剂量组和天麻首乌片组均使收缩抑制，与空白对照组比较，复方银杏通脉口服液高、中剂量组和天麻首乌片组基底动脉张力有显著性差异；复方银杏通脉口服液低剂量组也有一定抑制作用，但没有显著情差异。
而与空白对照组比较，其余各组张力下降百分率均有显著性差异。
以上结果表明，复方银杏通脉口服液能抑制兔离体基底动脉收缩，对脑血管系统有一定的舒张作用。
表3复方银杏通脉口服液对离体兔基底动脉的影响（X±SD）
组别
标本数
（条）
浓度
（mg/ml）
最大收缩张力（g）
给药后张力（g）
张力下降（%）
空白对照组
10
NS
0.46±0.12
0.43±0.12
5.9±4.9
天麻首乌片组
11
2.5
0.48±0.13
0.33±0.11＊
30.8±8.7＊＊
复方银杏液
高剂量组
9
200.0
0.45±0.11
0.17±0.07＊＊
62.8±20.1＊＊
复方银杏液
中剂量组
10
20.0
0.47±0.14
0.25±0.10＊＊
42.5±16.4＊＊
复方银杏液
低剂量组
10
2.0
0.44±0.12
0.36±0.11
14.1±6.7＊＊
与空白对照组比较，＊P<0.05,＊＊P<0.01
2.4对大鼠血液流变学指标的影响
③．⑥
2.4.1方法
取SD系大鼠50只，雌雄各半，体重180—220g，随机分成5组，分别是
（1）空白对照组；
（2）天麻首乌片组；（3）—（5）复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组，连续灌胃相应药物10天，剂量见表4。
末次给药后1h用乙醚麻醉动物，由腹主动脉取血，用肝素抗凝，送省交通医院测定，各项指标测定方法如下：
血液粘度：
采用上海产SWDJ型血液回旋粘度计测定，切变速率60S-1。
血浆粘度：
采用上海医疗器械十厂的毛细管粘度计测定。
红细胞压积：
采用微量毛细管离心法，于5000r/min下离心10min，计算红细胞占总体积的百分率。
血小板聚集：
用光密度法，用ADP诱导血小板聚集，用PA—3210血小板聚集仪测定聚集峰值。
2.4.2结果
表4表明，复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组与空白对照组比较，血液流变学各项指标显著降低，天麻首乌片组与空白对照组比较，血液粘度、血浆粘度也显著降低，表明复方银杏通脉口服液具有活血通脉之功效。
2.5对小鼠记忆力的影响
2.5.1方法
取ICR小鼠若干，体重18—22g，小鼠禁食12小时后，用复杂迷宫取食法，先出取食时间在100—300S内小鼠50只，雌雄各半，随机分成五组，分别是
（1）空白对照组；
（2）天麻首乌片组；（3）—（5）复方银杏通脉口服液高、中、低剂量组。
（1）组灌胃生理盐水0.5ml/20g，
（2）组灌胃天麻首乌片0.78g/kg，（3）—（5）灌胃复方银杏通脉口服液分别为12.0g/kg，6.0g/kg，3.0g/kg（分别相当于临床剂量的4、2、1倍），每天1次，连续灌胃10天，第9天开始训练3次，然后禁食12小时，于末次给药30分钟后测定取食时间，见表5。
2.5.2结果
表5表明，复方银杏通脉口服液高、中剂量组和天麻首乌片组与空白对照组比较，取食时间明显缩短，表明复方银杏通脉口服液具有增强小鼠记忆力的作用，其功效和天麻首乌片相当。
表4复方银杏通脉口服液对大鼠血液流变学指标的影响
组别
动物数
（只）
剂量
（g/kg）
血液粘度
（60s-1）
血浆粘度
（mpas）
血小板凝聚
（%）
红细胞压积
（%）
空白对照组
10
NS
5.12
1.48
54.85
43.25
±0.83
±0.26
±11.28
±2.02
天麻首乌片组
10
0.5
4.36＊＊
1.21＊
40.18
42.18
±0.72
±0.27
±10.72
±2.24
复方银杏液高剂量组
10
8.4
4.16＊＊
1.15＊＊
40.24＊＊
39.60＊＊
±0.67
±0.25
±9.50
±1.98
复方银杏液中剂量组
10
4.8
4.07＊＊
1.24＊
38.77＊＊
41.27＊＊
±0.76
±0.26
±8.16
±2.15
复方银杏液低剂量组
10
2.1
4.33＊
1.27
44.83＊
40.38＊＊
±0.81
±0.30
±10.29
±2.10
与空白对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01
表5复方银杏通脉口服液对小鼠记忆力的影响
组别
动物数
（只）
剂量
（g/kg）
取食时间
（x±SDS）
空白对照组
10
NS
217.6
天麻首乌片组
10
0.78
±30.5
185.4
复方银杏液高剂量组
10
12.0
±21.6*
173.8
复方银杏液中剂量组
10
6.0
±24.8**
169.3
复方银杏液低剂量组
10
3.0
±25.5**
196.2
低剂量组
±27.9
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
3、小结
复方银杏通脉口服液能降低甲亢阴虚型大鼠血液CAMP、BUN、CREA，降低大鼠血液流变学指标（全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集），具有滋阴补肝肾，活血通脉之功效；能明显提高小鼠记忆力；能增加狗脑血流量，心输出量，降低脑血管阻力及外周血管阻力，能舒张离体兔基底动脉，具有改善心、脑血管及外周血循环的作用。
以上药理研究为临床应用提供了药理依据。
参考文献
1、李仪奎等：
中药药理学实验方法学，人民卫生出版社，1991年6月第1次印刷。
2、毛良等：
浙江中医杂志1986.5:
226
3、徐淑云等：
药理学实验方法，人民卫生出版社，1991年第2次版。
4、谢人明等：
中草药1986.8:
23
5、刘元斌等：
中国药理学报1987.3:
224
6、廖福龙等：
中西医结合杂志1988.2：
103
实验负责人：
李勇敏
参加人员：
熊建宾刘敏
姜友平马子南
王晓红首第武
实验日期：
95年8月——95年10月
原始资料保存处：
省中医药研究院科教处
复方银杏通脉口服液动物急性毒性试验资料
摘要
将复方银杏通脉口服液缩成最大浓度4.76g/ml，给予小鼠以最大剂量，最大体积灌胃，此时最大剂量可达571g/kg，相当于人临床用量的1464倍以上，动物未见明显毒性作用，结果表明该药一次性用药是安全的。
1、试验目的
观察复方银杏通脉口服液一次性用药的安全性。
2、药物
复方银杏通脉口服液：
湖南省中医药研究院中药所制剂室提供，批号950801，水浴浓缩成最大浓度为4.76g/ml。
3、动物：
ICR小鼠，清洁级，体重18—20g，雌雄各半，购自湖南医科大学实验动物中心。
4、方法：
由预试结果可知，最大浓度最大体积给药没有小鼠死亡，求不出LD50，此时测定最大耐受量。
取小鼠20只，雌雄各半，禁食不禁水12小时，按0.8ml/20g剂量灌胃小鼠，24小时内3次，观察给药后小鼠反应情况及7天内小鼠死亡情况。
5、结果：
给药后动物正常，连续7天未见异常，亦无动物死亡，处死动物后，肉眼观察动物心、肝、脾、肺、肾等脏器均未见异常。
小鼠灌胃给药最大耐受量达571g（生药）/kg（体重），按体表面积折算，相当于70kg人临床等效剂量的188倍。
按公斤体重计算，相当于60kg人临床用量的1464倍，详见下表：
表复方银杏通脉口服液急性毒性试验结果
批号
给药途径
浓度
g/ml
最大耐量g/kg
临床用量g/kg
相当于人用倍数
动物数
（只）
观察时
间（天）
变化
情况
死亡（只）
解剖情况
950801
经口
4.76
571
0.39
1464
20
7
正常
0
正常
6、讨论：
由以上结果看出，该药最大用量达临床用量的1464倍时，动物未见异常，表明该药一次性用药较为安全。
7、结论：
复方银杏通脉口服液一次性用药是较安全的。
试验负责人：
李勇敏助理研究员
参加者：
彭淑珍李勇敏
试验日期：
95年8月1日至9月1日
复方银杏通脉口服液动物长期毒性试验资料
摘要
复方银杏通脉口服液7.5g/kg、30.0g/kg浓度，连续给大鼠灌胃给药3个月（12周），结果给药期及恢复观察期与对照组比较，大鼠一般状况，体重增长，血液学指标，主要脏器之脏器系数，肉眼观察及镜下组织形态学观察均无明显差异或异常，表明复方银杏通脉口服液临床应用是较安全的。
一、试验目的
观察大鼠长期口服复方银杏通脉口服液所产生的毒性反应及其程度，以确定临
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