洁净区自净时间测试的法规要求和分析.docx
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洁净区自净时间测试的法规要求和分析
洁净室自净时间测试的法规规定和建议
一．我们先来看看2010GMP的原型——欧盟GMPAnnex1ManufactureofSterilemedicinalProducts
（2008）......................................................................................................................................................................2
二．再看看我们中国2010GMP附录1第八条、第九节选、十条节选3
三．那我们来看看ISO14644-3和等同采用此标准的国标GB25915.3-2010中对自净时间的规定。
...........4
四．再看看洁净室测试的另一重要标准NEBB（nationalenvironmentalbalancingbureau）:
Procedural
standardsforcertifiedtestingofcleanrooms2009-THIRDEDITION9
五．GB50591-2010洁净室施工及验收规范P127的规定10
六．FDA无菌工艺指南限度标准表和GMP实施指南：
厂房与设施HVAC部分
...........................................11
七．结论
..............................................................................................................................................................13
一．我们先来看看2010GMP的原型——欧盟GMPAnnex1ManufactureofSterilemedicinalProducts（2008）
3.Cleanareasforthemanufactureofsterileproductsareclassifiedaccordingtotherequiredcharacteristicsoftheenvironment.Eachmanufacturingoperationrequiresanappropriateenvironmentalcleanlinesslevelintheoperationalstateinordertominimisetherisksofparticulateormicrobialcontaminationoftheproductormaterialsbeinghandled.
Inordertomeet“inoperation”conditionstheseareasshouldbedesignedtoreachcertainspecifiedair-cleanlinesslevelsinthe“atrest”occupancystate.The“at-rest”stateistheconditionwheretheinstallationisinstalledandoperating,completewithproductionequipmentbutwithnooperatingpersonnelpresent.The“inoperation”stateistheconditionwheretheinstallationisfunctioninginthedefinedoperatingmodewiththespecifiednumberofpersonnelworking.
The“inoperation”and“atrest”statesshouldbedefinedforeachcleanroomorsuiteofcleanrooms.Forthemanufactureofsterilemedicinalproducts4gradescanbedistinguished.
无菌生产的洁净区，按照产品对环境的要求分级，每一步生产操作，在操作状态，对环境有相应的洁净级
别的要求，以防止对所处理的材料或产品造成粉尘或微生物的污染。
，
（静态和动态的定义。
）每个或每套房间都要分别进行“静态”和“动态”的确定。
无菌产品的生产有4个环境级别：
4.CleanroomsandcleanairdevicesshouldbeclassfiedinaccordancewithENISO14644-1.Classificationshouldbeclearlydifferentiatedfromoperationalprocessenvironmentalmonitoring.Themaximumpermittedairborneparticleconcentrationforeachgradeisgiveninthefollowingtable.
上述级别的环境的空气中尘埃粒子标准如下：
Grade
空气级别
maximumpermittednumberofparticles/m3equaltoorabove
等于或大于允许最大尘埃粒子数/m3
atrest静态
inoperation动态
0.5μm
5μm
0.5μm
5μm
A
3520
20
3520
20
B
3520
29
352000
2900
C
352000
2900
3520000
29000
D
3520000
29000
未规定
未规定
洁净区和洁净空气设施的级别应该按照ENISO14644-1划分级别。
应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。
在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。
5.……ForclassificationpurposesEN/ISO14644-1methodologydefinesboththeminimumnumberofsamplelocationsandthesamplesizebasedontheclasslimitofthelargestconsideredparticlesizeandthemethodofevaluationofthedatacollected.
EN/ISO14644-1规定了划分级别的方法，它根据所考虑的最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置及样本的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。
9.……itisacceptedthatitmaynotalwaysbepossibletodemonstratelowlevelsof≥5.0umparticlesatthepointoffillwhenfillingisinprogess,duetothegenerationofparticlesordropletsfromtheproductitself.
14.Theparticulateconditionsgiveninthetableforthe“atrest”stateshouldbeachievedafterashort“cleanup”periodof15-20minutes（guidancevalue）inanunmannedstateaftercompletionofoperations.
表中的“静态”下的微粒情况，应在操作完成后，人员撤离条件下，经大约15-20分钟“自净”（指导值）后
达到。
15.ThemonitoringofGradeCandDareasinoperationshouldbeperformedinaccordancewithprinciplesofqualityriskmanagement.Therequirementsandalert/actionlimitswilldependonthenatureoftheoperations
carriedout,buttherecommended“cleanupperiod”shouldbeattained.
应按照质量风险管理原则，对C和D级区进行动态监测。
应根据所从事操作的性质来确定监控要求已经警戒/纠偏限度，但应能达到建议的“自净期限”（未在D级后面加上“必要时”3个字，未对C级和D级加以区别。
）
二．再看看我们中国2010GMP附录1第八条、第九节选、十条节选第八条
洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”标准。
注：
未对静态和动态做定义说明。
第九条节选：
以上各级空气的悬浮粒子标准规定如下表:
洁净度级别
悬浮粒子浓度最大允许数/立方米
静态
动态
≥0.5um
≥5.0um
≥0.5um
≥5.0um
A级
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900
3520000
29000
D级
3520000
29000
不做规定
不做规定
第十条节选：
（二）灌装或分装时，由于产品本身产生的粒子或液滴，允许灌装点≥5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
（八）应当按照质量风险管理原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）（此三个字说明，我国标准制
）进行动态监测。
监控要求以及警戒限度和纠偏限度
可根据操作的性质决定
GMP实施指南厂房设施与设备P261
部气体是活塞流形式运动，所以产生的尘埃在A级区停留的时间理论上为产生点位置到层流最低点的距离同层流风速的比值，只有数秒钟而已，很短，故1:
1。
B级区静态浓度限度值同ISO5级（层流）限度值相同，但它是乱流而不是层流，所以气体不是活塞流运动，是靠稀释来带走尘埃，从而达到净化的目的。
当人在B级区进行正常操作时，人是洁净区最大的污染源，其所带来的污染尘埃数量很容易超过B级的10倍标准（根据上表估算，小心走动-好的洁净服，所产生的0.5um粒子约1000个/秒=60,000个/分钟，如果加上操作过程中所使用的工具及房间本身浓度呢？
），所以B级的动静比是100:
1。
C级是乱流，动静比=10:
1，无需说明。
D级只有静态没有动态规定。
原因分析：
1.D级静态标准值已经很大，对于医药洁净室来说，已经是最低容忍限度了（本人曾测试过室外一般灰尘不多的室外环境，尘埃浓度也就在2千万左右）。
如法规规定最终灭菌可采用C+A或D+A，此时C和D的区别仅
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