磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案.docx

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磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案

1概述

2验证目的

3适用范围

4验证小组成员与职责

5文件资料及培训确认

6编制依据

7验证计划

8验证内容

9验证结果的分析与评价

10验证周期

验证方案审核与批准表

项目名称

磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案

验证方案编号

STP-YZ-FA-06400

起草

部门

签字

日期

生产技术部

审核

部门

签字

日期

物控部

工程部

生产技术部

品管部

批准

部门

签字

日期

验证领导小组

1、概述

1.1产品说明：

磷酸氢钙咀嚼片是以磷酸氢钙为原料与辅料通过粉碎、制粒干燥、整粒总混配剂而成，经过压片、内包、外包装生产的片剂；本产品工艺成熟稳定，是我公司常年生产产品。

1.2验证条件：

生产该产品涉及到的厂房空调净化系统、制药用水系统、压缩空气、关键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员培训考核合格。

2、验证目的

通过产品工艺验证，证实磷酸氢钙咀嚼片生产工艺、流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可控性、重现性；生产过程控制方法可靠性；文件记录（磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、各岗位操作规程、检验方法、检验记录等）的适用性，产品质量是否保持均一和稳定等。

通过审核生产过程各监控点测试数据资料以及产品检验数据证明现有环境、工艺、设备、人员条件下始终生产工艺确保产品质量的能力，确认产品能否达到符合预定的质量标准能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

3、适用范围

适用于磷酸氢钙咀嚼片（180万片）的工艺验证

4、验证小组成员与职责

4.1验证小组成员

部门与职务

验证分工

签名

日期

质量副总

验证小组组长

生产副总

验证小组副组长

生产技术部长

组员

品管部长

组员

固体车间主任

组员

物控部长

组员

工程部长

组员

机修工

组员

粉碎

组员

制粒干燥

组员

整粒总混

组员

压片

组员

包装

组员

统计员

组员

4.2职责

验证小组：

准备、检查和实施验证方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写验证报告；再验证周期的确定。

验证小组组长：

领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作，对验证过程的技术负责，批准验证方案、验证报告及偏差报告。

验证小组副组长：

组织编写验证方案，审核验证方案、验证报告及偏差报告。

生产技术部长：

负责起草工艺验证方案,编写工艺验证报告，负责协调验证方案的实施，审核验证过程的相关数据。

品管部长：

审核验证过程的检测数据，负责验证过程检验方法的确定及安排相关检验工作，负责签发检验报告。

车间主任:

负责相关操作规程的修订，协助收集整理验证数。

物控部长：

负责为验证过程提供物料支持。

工程部长：

负责提供设备的动力（水、电、汽等）支持。

QA：

负责验证过程中取样、监控、检测。

QC：

负责理化及微生物项目的检测。

机修工：

负责验证过程中设备的维修，确保设备运行正常。

岗位操作工：

负责工艺验证过程粉碎、制粒干燥、整粒总混、压片、包装操作。

统计员：

负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。

5、文件资料及培训确认

5.1验证相关文件资料确认

5.1.1工艺规程及检验操作规程

序号

文件名称

文件编号

检查结果

磷酸氢钙咀嚼片工艺规程

STP-GY-2-00100

有□无□

磷酸氢钙检验操作规程

SOP-ZL-Y2-00100

有□无□

白砂糖检验操作规程

SOP-ZL-F2-01500

有□无□

羟丙纤维素检验操作规程

SOP-ZL-F2-00600

有□无□

枸橼酸检验操作规程

SOP-ZL-F2-01000

有□无□

香兰素检验操作规程

SOP-ZL-F2-01600

有□无□

柠檬香精检验操作规程

SOP-ZL-F2-01800

有□无□

柠檬黄检验操作规程

SOP-ZL-F2-01700

有□无□

硬脂酸镁检验操作规程

SOP-ZL-F2-00700

有□无□

预胶化淀粉检验操作规程

SOP-ZL-F2-00300

有□无□

乙醇检验操作规程

SOP-ZL-GJ-00101

有□无□

磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程

SOP-ZL-Z2-00400

有□无□

磷酸氢钙咀嚼片检验操作规程

SOP-ZL-C2-00400

有□无□

检查人

日期

5.1.2主要生产、设备操作、卫生清洁相关规程

序号

文件名称

文件编号

检查结果

称量岗位操作规程

SOP-SC-1-01000

有□无□

粉碎、过筛岗位操作规程

SOP-SC-2-00100

有□无□

制粒干燥岗位操作规程

SOP-SC-2-00300

有□无□

整粒总混岗位操作规程

SOP-SC-2-00400

有□无□

压片岗位操作规程

SOP-SC-2-00500

有□无□

内包岗位操作规程

SOP-SC-2-00900

有□无□

固体制剂外包岗位操作规程

SOP-SC-2-01000

有□无□

人员进出D级洁净区净化更衣操作规程

SOP-SC-WS2-00100

有□无□

物料、容器具进出D级洁净区净化操作规程

SOP-SC-WS2-00200

有□无□

D级洁净区清洁消毒操作规程

SOP-SC-WS2-00300

有□无□

D级洁净区容器具清洁消毒操作规程

SOP-SC-WS2-00400

有□无□

D级洁净工作服清洗消毒操作规程

SOP-SC-WS2-00500

有□无□

一般生产区清洁操作规程

SOP-SC-WS1-00100

有□无□

一般生产区容器、器具清洁操作规程

SOP-SC-WS1-00200

有□无□

洁净区卫生洁具清洁消毒操作规程

SOP-SC-WS1-00300

有□无□

高效万能粉碎机操作规程

SOP-SB-2-00100

有□无□

高速湿法制粒机操作规程

SOP-SB-2-00500

有□无□

不锈钢颗粒机操作规程

SOP-SB-2-00700

有□无□

沸腾干燥制粒机操作规程

SOP-SB-2-00900

有□无□

变频整粒机操作规程

SOP-SB-2-01100

有□无□

二维运动混合机操作规程

SOP-SB-2-01700

有□无□

旋转式压片机操作规程

SOP-SB-2-01900

有□无□

全自动包装机操作规程

SOP-SB-2-02900

有□无□

高效万能粉碎机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00100

有□无□

高速湿法制粒机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00300

有□无□

不锈钢颗粒机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00400

有□无□

沸腾干燥制粒机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00500

有□无□

变频整粒机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00600

有□无□

二维运动混合机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00800

有□无□

旋转式压片机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-00900

有□无□

全自动包装机清洁操作规程

SOP-SB-WS2-01400

有□无□

检查人

日期

5.2培训确认

在实施磷酸氢钙咀嚼片工艺验证之前，应对所有执行本方案的人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备验证的前提条件。

培训结果统计表

培训日期

授课人

组织部门

培训地点

培训内容

培训人员

岗位

培训情况

备注

组长

质量副总

合格□不合格□

副组长

生产副总

合格□不合格□

组员

生产技术部长

合格□不合格□

物控部长

合格□不合格□

工程部长

合格□不合格□

品管部长

合格□不合格□

车间主任

合格□不合格□

统计员

合格□不合格□

机修工

合格□不合格□

岗位操作工

合格□不合格□

6、编制依据

6.1磷酸氢钙咀嚼片工艺规程

6.2磷酸氢钙咀嚼片质量标准

6.3《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

6.4《药品生产验证指南》（2003）

6.5《国家药品监督管理局国家药品标准》（WS-10001-（HD-1394）-2003）

6.6《中国药典》2015年版二部

7、验证计划：

年月日至年月日

8、验证内容

8.1工艺流程

磷酸氢钙咀嚼片工艺流程图

白砂糖100目粉碎

▲复核

45%乙醇香兰素0.257kg

14目筛制粒枸橼酸2.16kg、柠檬黄77.4g

▲混合时间：

5分钟

▲温度60-65℃、时间30分钟

14目筛整粒

▲

混合时间30分钟

水分、含量

▲脆碎度：

＜1.0%、片重差异：

±4%

外观应平整光滑。

▲打码要核对生产日期、批号、有效

期必须与包装指令一致。

▲质控点

D级洁净区普区

8.2主要生产设备

序号

设备名称

规格型号

单位

数量

制造单位

高效万能粉碎机

30B

台

无锡市雪浪江南药化设备厂

高速湿法制粒机

SHK-250

台

上海天和制药机械有限公司

沸腾干燥制粒机

FL-120

台

常州市范群干燥设备有限公司

不锈钢颗粒机

YK160A

台

宝鸡中药机械厂

变频整粒机

ZLK-160

台

无锡市雪浪江南药化设备厂

二维运动混合机

EYH-2000

台

常州市海正药化设备有限公司

旋转式压片机

ZP-37

台

上海天和制药机械有限公司

全自动包装机

KD-ZBJ-180

台

天津市科达包装设备有限公司

检查人

日期

8.3验证前准备

8.3.1生产前配剂、压片、包装等完成了清洁消毒、其余各岗位也完成了相应的清洁准备

工作，检查合格。

8.3.2厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。

厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表

序号

验证项目

确认结果

纯化水系统确认

合格□不合格□

固体制剂车间厂房与设施（HVAC）系统再确认

合格□不合格□

压缩空气系统确认

合格□不合格□

高效万能粉碎机再确认

合格□不合格□

高速湿法制粒机再确认

合格□不合格□

沸腾干燥制粒机再确认

合格□不合格□

二维运动混合机再确认

合格□不合格□

旋转式压片机再确认

合格□不合格□

KD-ZBJ-180型全自动包装机再确认

合格□不合格□

检查人

日期

8.3.3仪器、仪表、衡器校验完成。

仪器、仪表、衡器校验一览表

序号

项目

确认结果

电子称

合格□不合格□

温度计

合格□不合格□

压力表

合格□不合格□

压差计（压差显示）

合格□不合格□

检查人

日期

8.3.4生产用物料已经过检验且合格。

生产用物料一览表

序号

物料名称

代码

供应商

报告单编号

检验结果

磷酸氢钙

Y2001

白砂糖

F2015

羟丙纤维素

F2006

枸橼酸

F2010

香兰素

F2016

柠檬香精

F2018

柠檬黄

F2017

硬脂酸镁

F2007

预胶化淀粉

F2003

乙醇

GJ001

复合膜

B2001

检查人

日期

8.4验证方法

按照《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、固体制剂岗位操作规程的要求连续生产三批，对生产过程影响产品质量较为重要的工序：

称量、粉碎、制粒干燥、整粒总混、压片、包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、检测、分析、评估、确认，确保生产工艺的可行性及重现性。

8.4.1生产批量：

180万片

8.4.2生产处方（规格0.15g）

原辅料名称

处方量（1000片）

批投料量

备注

磷酸氢钙

150g

270kg

折百

白砂糖

193.4g

348kg

羟丙纤维素

4.34g

7.8kg

枸橼酸

1.2g

2.16kg

香兰素

0.143g

258g

柠檬香精

1.8kg

柠檬黄

0.043g

77.4g

硬脂酸镁

9kg

预胶化淀粉

2.165g

3.9㎏

乙醇

13.3g

24kg

8.4.3物料使用清单

原辅料使用记录

（一）

产品名称

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

批量

180万片

物料名称

代码

批号

理论用量

实际用量

备注

磷酸氢钙

Y2001

270kg

白砂糖

F2015

348kg

羟丙纤维素

F2006

7.8kg

枸橼酸

F2010

2.16kg

香兰素

F2016

258g

柠檬香精

F2018

1.8kg

柠檬黄

F2017

77.4g

硬脂酸镁

F2007

9kg

预胶化淀粉

F2003

3.9㎏

乙醇

GJ001

24kg

操作人

日期

复核人

日期

原辅料使用记录

（二）

产品名称

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

批量

180万片

物料名称

代码

批号

理论用量

实际用量

备注

磷酸氢钙

Y2001

270kg

白砂糖

F2015

348kg

羟丙纤维素

F2006

7.8kg

枸橼酸

F2010

2.16kg

香兰素

F2016

258g

柠檬香精

F2018

1.8kg

柠檬黄

F2017

77.4g

硬脂酸镁

F2007

9kg

预胶化淀粉

F2003

3.9㎏

乙醇

GJ001

24kg

操作人

日期

复核人

日期

原辅料使用记录（三）

产品名称

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

批量

180万片

物料名称

代码

批号

理论用量

实际用量

备注

磷酸氢钙

Y2001

270kg

白砂糖

F2015

348kg

羟丙纤维素

F2006

7.8kg

枸橼酸

F2010

2.16kg

香兰素

F2016

258g

柠檬香精

F2018

1.8kg

柠檬黄

F2017

77.4g

硬脂酸镁

F2007

9kg

预胶化淀粉

F2003

3.9㎏

乙醇

GJ001

24kg

操作人

日期

复核人

日期

8.5验证项目

8.5.1粉碎

8.5.1.1按《高效万能粉碎机操作规程》、《粉碎、过筛岗位操作规程》用100目筛对所用白砂糖进行粉碎。

8.5.1.2取样时间：

开始粉碎每小时分别取样。

8.5.1.3取样位置：

在粉碎机接料口。

8.5.1.4取样量：

每次取1kg

8.5.1.5检验方法：

称量粉碎好的白砂糖1kg，加入到80目药筛，筛上加盖，按水平方

向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，观察是否能够全部通过。

8.5.1.6可接受标准

粒度：

全部通过80目药筛

收率：

＞99%

粉碎检查记录

批号

粒度

收率

检查人

复核人

日期

结论

评价人

日期

8.5.2制粒干燥

8.5.2.1操作依据：

按《制粒干燥岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《高速湿法制粒机操作规程》、《沸腾干燥制粒机操作规程》进行制粒干燥。

8.5.2.2相关参数

制粒筛网目数：

14目搅拌浆转速：

30转/分钟

制粒刀转速：

85转/分钟干混搅拌时间：

5分钟

干燥温度：

60-65℃干燥时间：

30min

8.5.2.3取样时间：

混合均匀度、干颗粒水份分别在干混和干燥到达规定时间每批按锅次连续取样3锅，粒度在制粒过程观察。

8.5.2.4取样位置：

锅内药物的上、中、下三个部位分别取样。

8.5.2.5取样量：

每次取30g

8.5.2.6检验方法

混合均匀度:

按《磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程》检验磷酸氢钙含量。

粒度：

目测

干颗粒水份：

按《水分测定法操作规程》检验。

8.5.2.7可接受标准

混合均匀度（RSD）：

≤1.5%

粒度：

要求粒度粗细比例适当，颗粒均匀。

干颗粒水份：

＜3%

8.5.2.8制粒干燥检测结果

制粒干燥检测记录

（一）

品名

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

生产日期

锅次

第1锅

第2锅

第3锅

取样点

上

中

下

上

中

下

上

中

下

检查

项目

水份

含量

RSD

粒度

检测人

日期

复核人

日期

制粒干燥检测记录

（二）

品名

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

生产日期

锅次

第1锅

第2锅

第3锅

取样点

上

中

下

上

中

下

上

中

下

检查

项目

水份

含量

RSD

粒度

检测人

日期

复核人

日期

制粒干燥检测记录（三）

品名

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

生产日期

锅次

第1锅

第2锅

第3锅

取样点

上

中

下

上

中

下

上

中

下

检查

项目

水份

含量

RSD

粒度

检测人

日期

复核人

日期

8.5.2.9制粒干燥验证结果评价：

评价人：

日期：

年月日

8.5.3整粒总混

8.5.3.1操作依据：

按《整粒总混岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《不锈钢颗粒机操作规程》、《二维运动混合机操作规程》进行整粒总混。

8.5.3.2相关参数

整粒筛网目数：

14目混合时间：

30min

8.5.3.3取样时间：

混合30分钟取样。

8.5.3.4取样方法：

用取样器在混合机停止状态下，分别取混合机上、中、下三个部位9

个取样点的样品测含量（见取样示意图）。

8.5.3.5取样量：

每个取样位置每次取样30g

8.5.3.6检验方法

外观：

目测

含量均匀度：

按《磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程》检验磷酸氢钙含量。

堆密度：

称取5.0g颗粒置10ml量筒内，弄平颗粒表面，读取颗粒的体积，重量

除以体积为密度。

8.5.3.7可接受标准

外观:

颗粒粒度均匀，色泽一致。

含量均匀度（RSD）：

≤1.5%

8.5.3.8整粒总混验证结果

整粒总混检查记录

（一）

品名

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

生产日期

外观

堆密度

部位

编号

上

中

下

RSD

检测人

日期

复核人

日期

整粒总混检查记录

（二）

品名

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

生产日期

外观

堆密度

部位

编号

上

中

下

RSD

检测人

日期

复核人

日期

整粒总混检查记录（三）

品名

磷酸氢钙咀嚼片

规格

0.15g

批号

生产日期

外观

堆密度

部位

编号

上

中

下

RSD

检测人

日期

复核人

日期

8.5.3.9整粒总混验证结果评价：

评价人：

日期：

年月日

8.5.4压片

8.5.4.1操作依据：

按《压片岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《旋转式压片机操作规程》进行压片。

8.5.4.2相关参数

冲模：

9.0mm浅弧冲压片转速：

20~25转/分钟压力：

3～3.5Mpa

8.5.4.3取样：

外观、片重差异压片过程每隔30分钟，随即取样20片

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