除菌过滤系统验证方案.docx
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除菌过滤系统验证方案
xxxxx制药有限公司GMP文件
验证方案题目
除菌过滤系统验证方案
验证方案编号
方案起草人
起草日期
验证目的:
在灌装前加入标定浓度的微生物悬浮液装入0.22μm聚醚砜筒式滤器内,进行除菌过滤系统验证,确认选用0.22μm除菌过滤,使微生物能够截留而达到除菌过滤目的,并使滤过后的药液质量稳定。
验证小组成员:
验证方案审核
审核部门
签名
日期
验证总负责人批准
签字:
年月日
验证方案审批表
除菌过滤系统验证方案
验证方案目录
1.概述
2.验证目的
3.验证范围
4.验证部门职责
5.采用的文件
5.1《中国药典》xxxx版x部xx页
5.2药品生产质量管理规范(xxxx年修订)
5.3药品生产验证指南(xxxx)
5.4无菌制剂质量风险控制验证
5.5标准操作程序
5.6质量标准
5.7检验标准操作程序
5.8取样标准工作程序
6.生产操作过程简述
7.验证程序
7.1除菌过滤系统验证
7.2灭菌后产品检验
除菌过滤系统验证方案
1.概述
xxxx注射剂是我公司生产近10年上市品种,也是药典品种,是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。
该产品的特点是药效明确,药性稳定、安全。
确认除菌过滤0.22μm聚醚砜筒式滤芯,使微生物的截留达到除菌过滤目的,因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一(SAL=10-6),并采用105℃、30分钟灭菌方式,使最终产品符合质量要求。
采用的工艺方案流程如下:
原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品
附图
(一)
为此,验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证,以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。
2.验证目的
除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的,我们通过它来达到药液中除菌的目的。
这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。
因此,我们通过对该系统作前验证,来建立有科学依据,且有可靠质量保证的过滤除菌系统,以维持全套工艺流程的稳定性。
3.验证范围:
输液车间用于稀配岗位所用的0.22μm除菌过滤系统。
4.验证部门职责:
验证负责部门
职责
验证委员会
1.验证方案、验证报告审批。
2.签发验证证书。
验证办公室
1.对验证工作实施监督。
生产部
1.负责验证工作协调。
2.负责生产操作过程指导。
质量部
1.负责组织验证及工作协调.
2.负责验证操作过程指导。
3.负责验证数据收集。
验证小组
1.负责起草验证方案。
2.负责按验证计划实施。
3.负责验证取样、检验。
5.采用的文件
5.1《中国药典》xxxx年版x部xx页
5.2药品生产质量管理规范(xxxx年修订)
5.3药品生产验证指南(xxxx)
5.4无菌制剂质量风险控制验证
5.5标准操作程序
5.6取样标准工作程序
5.7检验标准操作程序
6.验证需用的硬件、软件
6.1硬件
6.1.1过滤系统设备及组件
过滤系统组件及设备的构成:
序号
名称
功能
数量
1
5μm钛棒过滤作为预过滤
脱炭、截留大的颗粒
24支
2
0.22μm聚醚砜筒式滤芯
除菌过滤
1支
3
圆筒式滤器(带压力表)
滤芯支持物
1台
4
格兰富泵
输送药液
1台
5
不锈钢连接管路辅助快接件
管路连接
若干件
6.1.2计量仪器一览表
计量仪器
型号
数量
校正时间
流量计
1个
压力表
2块
温度计
1支
液相色谱仪
1台
6.2除菌过滤系统验证方案
6.2.1工艺验证内容及可接受标准
序号
验证内容
可接受标准
1
微生物挑战性实验菌量
107个/㎝2过滤面积
2
除菌过滤后液体带菌量
无菌
3
活性成份含量变化情况
过滤后有效成份≥99.99%过滤前有效成份
4
澄明度
无异物
5
完整性、滤芯起泡点压力(临界压力)
≥0.31Mpa(25℃)
7.验证过程
对本过滤系统工作的验证,在内容上,主要包括以下三部分内容:
a.对微生物的截留验证。
b.对有效成分的过滤验证。
c.滤膜完整性验证起泡点试验。
7.1对微生物的截留验证
7.1.1验证目的
用过滤含有定量指示细菌的培养基,模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。
7.1.2指示菌
7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146(由上海鸿雍生物科技有限公司提供),该菌平均直径0.3μm。
它不能穿透孔径为0.22μm聚醚砜滤膜。
指示菌量=过滤器膜面积(㎝2)×107个/㎝2
我们所用0.22μm聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.2m2
故所需指示菌量为:
1200(㎝2)×107=12×1010个
7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片,所以我们投入的指示菌量为12片菌片。
7.1.3试验压力及流量
7.1.3.1压力0.2MPa
7.1.3.2流量25L/min
7.1.4试验装置示意图:
万级区万级区局部百级
附图
(二)
4.1.5试验用培养基
胰蛋白大豆肉汤培养基--由上海鸿雍生物科技有限公司提供
7.1.6试验10000级HAVC空调系统下环境
7.1.7试验步骤
7.1.7.1将过滤系统灭菌;
7.1.7.2用空白培养基浸润过滤器,之后进行过滤器的完好性试验;
7.1.7.3将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤,培养并检查无菌;
7.1.7.4将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器,并对待试验的过滤器,进行挑战试验。
试验步骤按:
7.1.7.1,7.1.7.2,7.1.7.3进行;
7.1.7.5进行过滤器完好性检查,确认试验过程中滤膜的完整性;
7.1.7.6培养观察结果;
7.1.7.7结果评价。
如阴性对照过滤器获得阳性结果,则试验无效;
如挑战试验的滤液中长菌,则过滤系统不合格。
7.1.8试验记录及表格
除菌过滤系统验证方案
试验次数
日期
所用微生物
菌种
微生物挑战性菌量
通过滤芯过滤后液体带菌量(个/ml)
阴性对照生长情况
规格类型
1
xxxx年x月xx日
缺陷假单孢菌
1010个/菌片
0个/ml
-
2
xxxx年x月xx日
缺陷假单孢菌
1010个/菌片
0个/ml
-
7.2滤膜完整性验证
7.2.1验证目的
在过滤前、过滤后的所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯,完整性达到要求。
7.2.2试验方法
7.2.1.1滤芯的“预湿润”
为增加流通量,提高滤芯的表成张力,用注射用水将0.22μm聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。
7.2.2.2试验装置示意图:
FILGUARD完整性测试仪器测试示意图附图(三)
7.2.2.3起泡点试验步骤:
7.2.2.3.1试验操作:
a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5。
接通电源,打开氮气源,调节压力使氮气稳定在0.6MPa,按动仪器上的[功能]键,显示器显示5时,按[开始]键,仪器开始进行系统气密性测试,按住增加键[Δ],缓慢升压到0.4MPa时,松开增加键[Δ],观察2min,显示器显示压力值保持在0.4MPa,证明气密性良好(如压力逐渐下降,则有泄漏,应进行排除)。
b.关闭V1、V2、V4、V5,开启V3,按[功能]键,显示器显示3时,按[开始]键,显示器显示1时,再次按[开始]键,完整性测试仪自动开始进行气泡点测试,同时显示器进行计时,[测试]指示灯亮,测试结束时,测试仪发出三声蜂鸣声时,[测试]指示灯熄灭,[完成]指示灯亮,显示器显示测得的气泡点值为0.34MPa,大于或等于初测值时,为测试合格。
过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围
名称
产地
孔径(um)
起泡点压力(≥MPa)
聚醚砜筒式滤芯
xxxxx过滤有限公司
0.22
0.31-0.40
7.2.4试验记录
实验次数
滤芯起泡点压力值(Mpa)
压力保持时间
压力下降值
规格类型
1
0.34
2min
0
2
0.34
2min
0
除菌过滤系统验证方案
7.3对有效成份的截留验证
7.3.1实验对象
以药物中的xx、xxx为验证对象,考察其在过滤前后成份含量的变化。
7.3.2可接受标准
内控标准:
含xxx应为标示量的91.0%~109.0%,含xxxxx应为标示量的94.0%~106.0%
7.3.3检验方法
xxxx注射液检验标准操作程序成品检验方法。
7.3.4实验表格及记录
试验次数
试验日期
试验批量
过滤前有效成份含量
过滤后有效成份含量
1
2
8.结果分析及评价
8.1结果分析
8.2评价
从试验结果来看,本过滤系统符合预定要求。
9.最终批准
验证领导小组已审阅上述所有结果及评价分析意见,准予合格并交付生产部投入使用。