除菌过滤系统验证方案.docx

1、除菌过滤系统验证方案xxxxx制药有限公司GMP文件验证方案题目除菌过滤系统验证方案验证方案编号 方案起草人起 草 日 期 验证目的： 在灌装前加入标定浓度的微生物悬浮液装入0.22聚醚砜筒式滤器内，进行除菌过滤系统验证，确认选用0.22除菌过滤，使微生物能够截留而达到除菌过滤目的，并使滤过后的药液质量稳定。 验证小组成员： 验 证 方 案 审 核审 核 部 门签 名日 期验证总负责人批准 签字： 年 月 日验证方案审批表除菌过滤系统验证方案 验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证部门职责5.采用的文件5.1中国药典xxxx版x部xx页5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订）

2、5.3药品生产验证指南（xxxx）5.4无菌制剂质量风险控制验证5.5标准操作程序5.6质量标准5.7检验标准操作程序5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述7. 验证程序7.1除菌过滤系统验证7.2灭菌后产品检验 除菌过滤系统验证方案1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近10年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL106），并采用105、30分钟灭菌方式，使最终产

3、品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下：原料药浓配液稀配液除菌过滤灌装轧盖灭菌成品 附图（一）为此，验证小组对所用的0.22m聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 验证负责部门职 责验证委员会1.验证方

4、案、验证报告审批。2.签发验证证书。验证办公室1.对验证工作实施监督。生产部1.负责验证工作协调。2.负责生产操作过程指导。质量部1.负责组织验证及工作协调.2.负责验证操作过程指导。3.负责验证数据收集。验证小组1.负责起草验证方案。2.负责按验证计划实施。3.负责验证取样、检验。5.采用的文件5.1中国药典xxxx年版x部xx页5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订）5.3药品生产验证指南（xxxx）5.4无菌制剂质量风险控制验证5.5标准操作程序5.6取样标准工作程序5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件 6.1硬件 6.1.1过滤系统设备及组件 过滤系统组件及设备的构成：

5、 序 号名 称功 能数 量15钛棒过滤作为预过滤 脱炭、截留大的颗粒 24支20.22聚醚砜筒式滤芯 除菌过滤 1支3圆筒式滤器 （带压力表） 滤芯支持物 1台4格兰富泵 输送药液 1台5不锈钢连接管路辅助快接件管路连接 若干件6.1.2计量仪器一览表 计量仪器型 号数量校正时间流量计1个 压力表 2块 温度计 1支 液相色谱仪 1台 6.2 除菌过滤系统验证方案 6.2.1 工艺验证内容及可接受标准 序号验证内容可接受标准1微生物挑战性实验菌量 107个/2过滤面积 2除菌过滤后液体带菌量 无菌3活性成份含量变化情况 过滤后有效成份99.99%过滤前有效成份 4澄明度 无异物 5完整性、滤芯

6、起泡点压力（临界压力） 0.31Mpa （25）7.验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的过滤验证。 c.滤膜完整性验证起泡点试验。 7.1对微生物的截留验证 7.1.1验证目的 用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。 7.1.2指示菌 7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海鸿雍生物科技有限公司提供），该菌平均直径0.3m。它不能穿透孔径为0.22聚醚砜滤膜。指示菌量 = 过滤器膜面积（2）107个/2 我们所用0.22m聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.22

7、 故所需指示菌量为：1200（2）107=121010个 7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为12片菌片。 7.1.3试验压力及流量 7.1.3.1 压力 0.2 MPa 7.1.3.2 流量 25 L/min 7.1.4试验装置示意图： 万级区 万级区局部百级附图（二）4.1.5试验用培养基 胰蛋白大豆肉汤培养基-由上海鸿雍生物科技有限公司提供 7.1.6 试验10000级HAVC空调系统下环境 7.1.7 试验步骤 7.1.7.1 将过滤系统灭菌； 7.1.7.2 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验； 7

8、.1.7.3 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌； 7.1.7.4 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器，进行挑战试验。试验步骤按：7.1.7.1，7.1.7.2，7.1.7.3进行； 7.1.7.5 进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜的完整性； 7.1.7.6 培养观察结果； 7.1.7.7 结果评价。 如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效； 如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。 7.1.8试验记录及表格 除菌过滤系统验证方案 试验次数日 期所用微生物菌种微生物挑战性菌量通过滤芯过滤后液体带菌量（个/ml）阴性对照生长情况规格类型1x

9、xxx年x月xx日缺陷假单孢菌1010个/菌片0个/ml2xxxx年x月xx日缺陷假单孢菌1010个/菌片0个/ml7.2滤膜完整性验证 7.2.1验证目的 在过滤前、过滤后的所用的0.22聚醚砜筒式滤芯，完整性达到要求。7.2.2试验方法 7.2.1.1滤芯的“预湿润” 为增加流通量，提高滤芯的表成张力，用注射用水将0.22聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。 7.2.2.2试验装置示意图： FILGUARD完整性测试仪器测试示意图 附图（三）7.2.2.3起泡点试验步骤：7.2.2.3.1试验操作： a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5 。 接通电源，打开氮气源，调节压力使氮气稳定在0.6 MP

10、a，按动仪器上的功能键，显示器显示 5时，按开始键，仪器开始进行系统气密性测试，按住增加键，缓慢升压到0.4 MPa时，松开增加键，观察2min，显示器显示压力值保持在0.4 MPa ，证明气密性良好（如压力逐渐下降，则有泄漏，应进行排除）。 b.关闭V1、V2、V4、V5 ，开启V3 ,按功能键 ，显示器显示 3时，按开始键，显示器显示 1时，再次按开始键，完整性测试仪自动开始进行气泡点测试，同时显示器进行计时，测试指示灯亮，测试结束时，测试仪发出三声蜂鸣声时，测试指示灯熄灭，完成指示灯亮，显示器显示测得的气泡点值为0.34 MPa，大于或等于初测值时，为测试合格。过滤器滤芯产地、孔径与起泡

11、点对应值范围 名 称产 地孔径（um）起泡点压力（MPa）聚醚砜筒式滤芯xxxxx过滤有限公司0.220.31-0.407.2.4试验记录实验次数滤芯起泡点压力值（Mpa）压力保持时间压力下降值规格类型10.342min020.342min0除菌过滤系统验证方案 7.3对有效成份的截留验证 7.3.1实验对象 以药物中的xx、xxx为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。 7.3.2可接受标准 内控标准：含xxx应为标示量的91.0109.0，含xxxxx应为标示量的94.0106.0 7.3.3检验方法 xxxx注射液检验标准操作程序成品检验方法。 7.3.4实验表格及记录 试验次数试验日期试验批量过滤前有效成份含量过滤后有效成份含量128.结果分析及评价 8.1结果分析 8.2评价 从试验结果来看，本过滤系统符合预定要求。 9.最终批准 验证领导小组已审阅上述所有结果及评价分析意见，准予合格并交付生产部投入使用。