第五章 发 热.docx

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第五章发热

怀化医专《病理学与病理生理学》教案编号

2005学年下学期

授课教师

易斌

教研室主任审核签名

吴和平

教学课题

发热

课时

授课时间

9月19日

9月20日

9月21日

9月22日

9月23日

月日

1

星期一

星期三

星期三

星期四

星期五

星期

授课对象

04级临床医学专业

班级

9－12

5－8

1-4

17-20

13-16

目的要求

1.掌握体温升高、发热和过热的概念以及三者的区别。

2.掌握发热激活物与内生致热原的概念、种类。

3.熟悉发热时体温升高的机制及发热发病学基本环节。

4.熟悉发热时的物质代谢变化和生理功能的改变。

5.熟悉发热的时相及各期热代谢特点。

6.了解发热的病因、热型及发热的生物学意义。

教学重点及难点

1.体温升高、发热和过热的概念以及三者的区别。

2.发热激活物与内生致热原的概念、种类。

3.发热发病学基本环节。

4.发热时体温升高的机制。

教法与

学法

提问式、启发式教学，理论联系实际，基础联系临床。

课型

理论课

教学手段

多媒体课件教学

教学

内容

与

时间

分配

1.发热的原因与机制。

　　　　　　　　　　　　　　10min

2.发热的时相。

10min

3.发热时机体的代谢与功能变化。

20min

4.发热的生物学意义及防治的病理生理基础。

10min

复习

思考题

1.何为发热？

体温升高是否等于发热？

为什么？

2.主要的外致热原有哪些？

它们共同的作用环节是什么？

3.发热过程可分为哪三个时相？

每个时相热代谢有何特点？

4.简述EP的致热信号如何传入中枢？

5.EP引起体温调节中枢调定点上移的机制是什么？

6.根据发热的病因发病学环节，对发热病人可采取哪些治疗原则？

参考资料

1、吴和平、李晓阳主编.《病理学及病理生理学》第一版.湖南科学技术出版社，2004

2、陈主初主编.病理生理学（七年制）.人民卫生出版社.2001

3、金惠铭主编病理生理学第六版人民卫生出版社2004

4、李玉林主编.病理学.第六版.北京．人民卫生出版社2004

5、叶任高、陆再英主编.内科学.第六版.北京.人民卫生出版社2004

6、高英茂主编.七年制组织学与胚胎学.北京．人民卫生出版社2001

自评

本次课充分利用多媒体等多种教学手段，结合实际帮助学生理解所学知识，提高了学生学习

　第五章发热（Fever）

   人和高等动物机体都具有相对稳定的体温。

正常成人体温维持在37.0℃左右。

在一昼夜间人体体温呈现周期性波动，但波动幅度一般不超过1℃。

人体温度存在性别、年龄差异。

女性的平均体温略高于男性0.2℃。

正常人体是如何维持有相对稳定的体温呢？

主要是因为机体存在有体温调节中枢（图5-1），在炎热的夏天，机体受到热的刺激，使血温升高，升高的血温刺激体温调节中枢的散热中心，使散热增多，产热减少，使体温维持在正常水平；相反，在寒冷的冬天，机体受到冷的刺激，使血温下降，降低的血温刺激体温调节中枢的产热中心，使产热增多，散热减少，使体温维持在正常水平。

尽管如此，多种生理和病理性因素可以引起机体体温升高。

   发热是临床上最常见的症状。

     发热＝体温升高?

   临床上，有些医生常把体温升高超过正常值0.5℃称为发热，这是不对的。

因为体温升高既有病理性的,也有生理性的。

比如剧烈运动后，妇女月经前期等都有体温升高现象。

这是生理性的体温升高，而不是疾病表现，虽然体温上升>正常值0.5℃，但机体体温中枢调定点并不上移，所以不能称为发热。

同样，病理性的体温升高也不能都称为发热。

比如散热障碍，皮肤有广泛鱼鳞癣、先天汗腺缺乏或中暑的病人，因散热功能障碍，夏天体温升高可超过正常值0.5℃,但病人体温中枢调定点也不上移，是一种被动的体温升高，可以超过调定点水平。

再如产热增多、甲亢、高代谢等，也不能把这种体温升高称为发热，而称为过热。

过热（Hyperthermia）：

指体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引起的非调节性的体温升高。

多见于①过度产热；②散热障碍；③体温调节中枢功能障碍。

发热（Fever）：

指在致热原的作用下，使体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高，当体温升高超过正常值0.5℃（37.50C）时，称为发热。

从这个概念来看，发热有三个关键要素：

一是发热要有致热原的作用；二是作用部位在体温调节中枢；第三是调定点上移，体温升高>0.5℃。

它与过热的区别见下表：

发热不是独立的疾病，而是多种疾病所共有的病理过程和临床表现。

发热反应是机体对疾病的一组复杂的病理生理反应，包括体温的升高，内分泌、免疫和诸多生理功能的广泛激活、急性期反应物的生成等。

由于发热常出现于许多疾病的早期且容易被病人察觉，因此可以把发热看作是许多疾病的重要信号。

大多数发热性疾病体温升高与体内病变存在一定的依赖关系。

临床上观察患者体温升降的速度、幅度、高温持续时间，绘制成体温曲线。

在一定时间内的体温曲线的形态称为热型。

它常是医生分析病情，作出诊断的重要指标。

不同的热型可能与致病微生物的特异性和机体反应性有关。

临床上常见有以下几种典型的热型：

   1.稽留热：

体温持续在39℃-40℃，一天内波动<1℃。

常见的疾病是伤寒、大叶性肺炎。

　2.驰张热：

体温高达39℃以上，但一天以内波动很大，达到2℃。

常见于风湿热、败血症、脓毒血症、肝脓肿等。

   3.间歇热：

发热与无热交替出现，有隔日发热，隔2日发热。

主要见于疟疾（间日疟、三日疟），也可见于肾盂肾炎。

   4.波状热（undulantfever）：

体温逐渐升高达39℃以上，数天后又逐渐下降，如此反复多久。

主要见于布鲁菌病。

   5.回归热（recurrentfever）：

体温骤然升高至39℃以上，持续数天后又骤然下降至正常水平；高热期与无热期各持续若干天，即规律性相互交替；主要见于何杰金氏病。

   6.不规则热：

主要见于结核、风湿热、瘤性发热

第一节发热的原因与机制

   发热的原因很多，机制比较复杂，许多细节尚未查明，但其基本的环节已比较清楚。

即：

发热激活物作用于产致热原细胞，使其产生和释放内生致热原（endogenouspyrogen，EP），EP作用于下丘脑体温调节中枢，在中枢发热介质的介导下，使体温调定点上移，引起机体产热增加和散热减少，从而引起体温升高。

一、发热激活物

   发热激活物（pyrogenicactivator）：

凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原，进而引起体温升高的物质。

包括外致热原（exogenouspyrogen）和某些体内产物。

（一）外致热原

   来自体外的发热激活物称为外致热原。

主要包括：

革兰阴性菌；革兰阳性菌；病毒；其它微生物等。

   1．革兰阴性菌   主要包括大肠杆菌（E.Coli）、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌等。

他们的菌壁含有一种物质叫脂多糖（lipopolysaccharide,LPS），又称内毒素（endotoxin,ET）。

LPS由O—特异侧链、核心多糖和脂质A三部分组成，其中的脂质A是其致热性和毒性的主要成分。

内毒素有极强的致热性。

给家兔或犬静脉内注射ET后，在引起发热的同时，血清中可检测出大量EP。

体外实验也证明，ET可刺激体外培养的白细胞产生和释放EP。

这表明内毒素致热的主要方式是刺激EP的产生和释放。

内毒素在自然界中分布极广，是最常见的外致热原，分子量大，可达1～2百万道尔吨，有较强的耐热性（160℃干热2h方能破坏），一般灭菌方法不能消除。

临床上常见的有输液反应，大多是由于未灭活的ET引起，因此，临床上一定要灭活ET。

   2．革兰阳性菌主要包括有肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等，也是常见的发热原因。

革兰阳性菌的致热方式主要有三种：

①全菌体被细胞吞噬：

给家兔静脉注射活的或加热杀死的葡萄球菌均能引起发热，同时血中EP含量增加，表明细菌颗粒被吞噬后可诱生EP。

②外毒素：

许多革兰阳性菌能分泌外毒素，包括葡萄球菌产生的中毒性休克综合征毒素-1，葡萄球菌释放的肠毒素，链球菌产生的致热外毒素A、B、C（SPE-A、B、C，曾被称为猩红热毒素）和白喉杆菌释放的白喉毒素等，上述毒素都有显著的致热性。

③肽聚糖：

肽聚糖是革兰阳性菌细胞壁的骨架，在激活炎症反应上有与革兰阴性菌细胞壁的LPS相似的性质，亦具致热性，肽聚糖在体外能激活白细胞产生释放EP。

   3．病毒主要包括有流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒、SARS病毒等。

有研究发现，给动物静脉注射上述病毒，可引起发热，同时血中出现EP。

将白细胞与病毒在体外一起培养也可产生EP。

人类的致病病毒多数为包膜病毒（envelopedvirus），包膜中的脂蛋白可能是病毒的主要致热性物质。

另外，实验证明包膜中的血凝素也具有致热性。

   4．其它微生物主要包括有立克次体、衣原体、钩端螺旋体等。

这些微生物的胞壁中亦含有脂多糖，其致热性可能与此有关。

另外，微生物在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，也是它们引起发热的可能机制之一。

发热激活物除了外致热原（exogenouspyrogen）之外，还包括某些体内产物。

下面我们讨论有哪些体内产物可引起发热。

（二）体内产物

   引起发热的体内产物常见的有三种：

   1.抗原-抗体复合物实验证明，抗原-抗体复合物对产EP细胞有激活作用。

有人用牛血清蛋白使家兔致敏，然后将致敏兔血清注入到正常家兔的体内，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者发热，而牛血清对正常家兔无致热作用。

这说明抗原抗体复合物是产内生致热原的激活物。

许多自身免疫性疾病都有顽固的发热，如系统性红斑狼疮、类风湿等，循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。

   2.致炎物和渗出物（非感染性致炎刺激物）有些致炎物如硅酸盐、尿酸结晶等，在体内不但可引起炎症反应，还可激活产内生致热原的细胞，引起无菌性发热。

体内某些类固醇代谢产物对人体有致热性。

给人肌注睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）可引起发热。

将其与人白细胞共同孵育，可诱生EP。

上面我们所介绍的抗原抗体复合物、致炎物、代谢产物等都是非病原微生物，由这些非病原微生物引起的发热，称非感染性发热（非传染性发热）

二、内生致热原（endogenouspyrogen,EP）

内生致热原（endogenouspyrogen,EP）：

在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。

可产生EP的细胞包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞等。

最早人们是在白细胞中发现内生致热原的，它是一类蛋白质，可引起发热。

因此认为内生致热原就是白细胞致热原（leucocyticpyrogen,LP）。

但近来研究发现LP主要是指IL-1。

此外，还有其它一些可引起发热的EP，比如，肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白－1等等，而最重要的就是IL-1。

（一）白细胞介素－1（interleukin-1,IL-1）

   1.细胞来源1948年Beeson将NS注入家兔腹腔，发现产生无菌性渗出液，将其中的白细胞进行培养，发现有致热原产生，称之为LP,在分类检查中发现，渗出的白细胞中，中性粒细胞占95％以上，故认为LP主要来自中性粒细胞。

   1980年，Hanson将发热家兔腹腔渗出液所占的白细胞分为中性粒细胞群和单核细胞群，再分别以表皮葡萄球菌作为激活物进行培养。

结果发现：

LP主要由单核巨噬细胞产生，而中性粒细胞只占其中1％。

最近十年来的研究发现，凡是具有吞噬功能的细胞都能产生EP。

比如：

巨噬细胞类、肝星状细胞、肿瘤细胞类等，还有一些其它细胞也能释放EP。

LP只是EP的一种，主要是IL-1，它除了可引起发热外，还可引起许多疾病急性期反应。

2.理化性质IL-1是一种糖蛋白。

它是在激活物的作用下，由单核/巨噬细胞合成核释放的。

IL-1分子量变化范围大，具有致热性。

3.生物学活性：

①致热性：

Et引起发热的动物，其循环血内有大量IL-1。

其发热呈双峰热相，第一热峰出现在注射后的2小时，是IL-1直接作用于体温调节中枢，使调定点上移；第二热峰出现在注射IL-1后的2－4小时。

②致炎性:

能引起很多疾病急性期多种反应,使淋巴细胞活化,吞噬细胞杀菌功能增强等。

（二）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

是巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白质，ET可以经诱导产生。

它有两种亚型即TNFα、TNFβ，它们都能人工重组，能抑制肿瘤生长。

近年发现肿瘤坏死因子也有致热性，小剂量引起单峰热，是直接作用于体温调节中枢所致；大剂量引起双峰热，可能是通过IL-1的作用。

TNF在体内、体外都能诱导IL-1的产生。

此外，TNF还有增强吞噬细胞的杀菌能力、破骨、厌食等其它生物活性。

   （三）干扰素（interferon,IFN）

干扰素是细胞对病毒感染的反应产物，能抑制病毒合成。

现在临床上常用重组人工IFN来抗病毒，治肝炎。

另外，发现注入IFN的病人也可引起发热，其热型是单峰热，可能是它直接作用于体温中枢所致。

它有多种亚型，与发热有关的是IFNα、IFNγ。

   （四）白细胞介素－6

   这是近几年才发现的一种EP。

它是由单核、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的一种细胞因子。

是由184个氨基酸组成的蛋白质。

ET、IL-1、TNF等均可诱导其产生。

其基因定位于7号染色体。

动物实验发现，在发热期间，脑脊液（CSF）中IL-6的活性明显增高。

有人给IL-6基因敲除的动物注射LPS，不引起发热；而再给IL-6后，就出现发热，因此认为，其它内生致热原可能是通过IL-6才引起发热的。

   此外，还有巨噬细胞炎症蛋白－1（MIP-1）/IL-8、内皮素等细胞因子都是EP,具有致热性。

总之，发热激活物包括外致热原和某些体内产物。

它们能激活体内某些细胞产生内生致热原。

内生致热原主要有四种即IL-1、TNF、IFN、IL-6。

三、体温升高的机制

（一）体温调节中枢

   脊髓、脑干、下丘脑、大脑边缘皮层等多个中枢神经系统部位参与体温的调节。

目前认为，体温调节中枢主要有两类，一类为正调节中枢；另一类为负调节中枢。

正调节中枢被认为是基本的体温调节中枢，位于视前区下丘脑前部（preopticanteriorhypothalamus，POAH），该区含有温度敏感神经元，损伤该区可导致体温调节障碍。

POAH主要参与体温的正向调节。

中杏仁核（medialamydaloidnucleus,MAN）,腹中隔区（ventralseptalarea,VSA）和弓状核主要参与发热时的体温负向调节。

因此称为负调节中枢。

研究表明，POAH与VSA之间有密切的功能联系。

当致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面使体温上升，另一方面通过负性调节限制体温过度升高。

正负调节综合作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。

（二）EP信号进入体温调节中枢的途径

血液循环中的EP都是一些大分子蛋白质（分子量为15000－30000道尔顿），不易透过血脑屏障，那么它是怎样进入体温中枢的呢？

目前有三种看法：

   1.通过下丘脑终板血管器（OVLT）  下丘脑终板血管器位于第三脑室壁的视上隐窝处，紧邻POAH，这里的毛细血管是有孔毛细血管，EP可通过毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细胞，由巨噬细胞释放的中枢介质作用于OVLT区的神经元，继而使POAH中枢神经元兴奋；或者是巨噬细胞释放的介质弥散通过室壁管膜血脑屏障的紧密连接而作用于POAH的神经元，使调定点上移。

目前认为通过OVLT可能是EP作用于体温调节中枢的主要通路（图5-3）。

2.EP直接进入 EP是大分子，不易透过血脑屏障，但血脑屏障存在对蛋白质分子的饱和转运机制，使IL-1、IL-6、TNF等转运入脑。

在正常情况下，该机制转运的EP量极微，不足以引起发热；但在病理情况下，如慢性感染，颅脑炎症，损伤等，血脑屏障通透性增高，可使大量的EP进入中枢。

   3.通过迷走神经最新研究发现，迷走神经的传入纤维，可由外周的致热信号传入CNS（中枢神经系统）。

如给大鼠腹腔注入LPS后，可在脑内检测到IL-1生成增多，而在隔下切断迷走神经传入纤维，再腹腔注入LPS，则未见IL-1的增多，也不引起发热。

这就说明迷走神经的传入纤维可向体温调节中枢传递发热信号。

    （三）发热中枢的调节介质及作用

   大量的研究表明，EP无论以何种方式进入CNS，都不能直接引起调定点上移，而是要通过某种中间环节——中枢发热介质的释放，来改变调定点的位置，再通过机体调温反应引起发热。

现在认为中枢发热介质可分为两大类：

正调节介质和负调节介质。

正调节介质主要有：

前列腺素（PGE2）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、环磷酸腺苷（cAMP）、Na+/Ca2+比值、一氧化氮（NO）等；

   负调节介质主要有：

精氨酸加压素（AVP）、α－黑素细胞刺激素、脂皮质蛋白－1等。

   1.正调节介质

（1）PGE2:

   EP很可能通过激活OVLT区的巨噬细胞，表达环氧合酶（cyclooxygenase,COX），使其释放PGE2，PGE2作用于紧邻的温度敏感神经元，而升高调定点。

   PGE2可降低热敏神经元的点然率（firingrate），使其放电频率降低，抑制散热；而升高冷敏神经元的点然率，使其放电频率增加，增加产热，从而使调定点上移，体温升高。

有以下一些实验依据支持PGE2是主要的中枢发热介质：

①脑室（ICV）内注射PGE2，可引起发热；②EP静脉注射引起发热的同时，脑脊液中PGE2升高；③下丘脑组织分别与EP体外培养，有PGE2合成增多；④阻断PGE2合成的药物如阿司匹林，对EP引起的发热有解热作用；⑤最近发现用微注射方法，将PGE2注入POAH区，可引起发热，而偏离POAH区，则不引起发热。

（2）促肾上腺皮质素释放激素（corticotropinreleasinghormone,CRH）CRH由室旁核小细胞神经元分泌的。

它作为中枢发热介质的实验依据有：

①向中枢注入CRH，可引起脑温、结肠温升高；②IL-1、IL-6等可刺激离体或在体下丘脑释放CRH；③IL-1β、IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗剂或单抗阻断。

   （3）cAMP：

有以下实验依据可证实cAMP是中枢发热介质：

①将外源性cAMP注入动物脑室内，可迅速引起发热；②给家兔静脉注射ET或EP引起发热时，可见CSF中cAMP明显增高，而环境高温引起的体温升高，则不伴有CSF中cAMP的升高；③注射磷酸二酯酶（可分解cAMP为5ˊ－腺甘酸及磷酸）抑制物茶碱，在升高脑内cAMP浓度的同时，可增强Eps性发热。

而注射磷酸二酯酶激活物尼克松时，cAMP降低的同时，Eps性发热减弱；④ET引起双峰热时，CSF及下丘脑组织中的cAMP含量也与体温呈同步的双峰变化。

   （4）Na+/Ca2+比值

   早在20年代，学者们就注意到将某些无机离子注入动物脑内，可引起机体的体温变化。

30年代初发现Mg2+、Ca2+可引起体温下降，K+、Na+、Ba2+可引起体温升高。

70年代发现，影响体温的主要是Na+/Ca2+比值，但它并不是直接引起调定点上移，而是通过另一中枢发热介质cAMP起作用，实验依据如下：

①将NaCl注入脑内可引起发热；②将CaCl2注入脑内，在引起体温下降的同时，发现CSF中cAMP下降；③将降钙剂（EGTA）注入脑内，在引起发热的同时，发现CSF中cAMP升高。

如果在注降钙剂前先注入CaCl2,则不引起发热，且cAMP下降。

因此，现在有许多学者认为Eps引起发热可能遵循以下途径：

EPs→下丘脑Na+/Ca2+比值↑→cAMP↑→调定点上移  

   （5）一氧化氮（nitricoxide，NO）：

   NO作为一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。

在大脑皮层、小脑、海马及下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）。

有研究提示，NO与发热有关，其机制可能涉及三个方面：

①通过作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；②通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；③抑制发热时负调节介质的合成与释放。

   2.负调节介质

   目前较肯定的负调节介质有以下三种：

（1）精氨酸加压素（argiminevasopressin,AVP）

   有以下实验依据说明它是中枢介质，抑制发热：

①脑内注射AVP，可解热；

   ②在不同的环境温度中，AVP的解热作用不同：

   ③AVP拮抗剂或受体阻断剂能阻断AVP的解热作用或加强致热原的发热效应:

如AVP可抑制IL-1性发热，但AVP拮抗剂DDAVP增强IL-1性发热。

（2）α－黑色细胞刺激素（α-melanocyte-stimulatinghormone,α-MSH）

它是由ACTH分解而来有极强的解热作用，比扑热息痛大2500倍。

有以下实验证明它具有中枢解热作用：

①脑室内注α-MSH，可起解热的作用；②Eps发热时，在脑室中隔区注入α-MSH，可解热；③α-MSH解热时，兔耳，皮肤温度升高，进而散热增多（兔主要靠耳和皮肤血流散热）；④内源性α-MSH能够限制发热的高度和持续时间。

   （3）脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）

脂皮质蛋白-1是一种钙依赖性磷酸脂结合蛋白，在体内分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官中。

研究发现糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放。

向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热反应。

说明脂皮质蛋白-1可能是一种发热时体温负性调节介质。

   前面我们介绍了正、负调节介质，正调节介质可通过使调定点上移从而引起体温升高，但由于机体存在有负调节介质的负反馈调节作用，从而使机体体温不会无限制地上升，到了41℃、42℃，就不会再上升了，这种现象就是热限。

   什么是热限呢？

发热（非过热）时，体温升高很少超过41℃，通常达不到42℃，这种发热时体温上升的高度被限制在一定范围内的现象称为热限（febrileceiling）。

热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有极其重要的意义。

有关热限成因的学说很多，但体温的负反馈调节可能是其基本机制。

发热一定时间后，激活物被控制或消失，EP及增多的正调节介质被清除或降解，使体温正调节作用受到限制。

同时，AVP、a-MSH等负调节介质产生和释放增多而使负调节作用加强。

正负调节相互作用，共同控制“调定点”和体温升高的水平。

   现在，我问大家，如果有一个同学（或工人）不想上课（上班），写一张病假条，×××体温50℃，休息一周，你们说可能吗？

这是不可能的，无论什么原因引起的发热，体温上升总有一个限度，最高不超过42℃，且很少超过41℃。

总之，发热是在发热激活物和EP作用下，体温正负调节作用的结果，如下图所示：

   到目前为止，