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药物与杂环化学

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药物与杂环化合物

——《有机化学》课程专题

汪波

讲授提纲

一,药物与药物研究简介二,药物中的杂环化合物举例三,杂环化合物的合成

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类药物——是指对失调的机体呈现有益作用的化学物质预防,治疗和诊断从功能上,药物可以分为:

——预防药治疗药诊断药

保健药

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类

从来源上,药物可以分为:

无机药物——（矿物药）天然药物——植物药,动物药（中药）维生物代谢产物（抗生素）生化药物（如血液,干扰素）基因药物合成药物——化学药物（西药）

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为:

中枢神经系统药物外周神经系统药物循环系统药物消化系统药物其他镇静催眠,抗癫痫,抗精神失常,中枢兴奋,镇痛

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为:

中枢神经系统药物外周神经系统药物循环系统药物消化系统药物其他拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺素药,组胺H1受体

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为:

中枢神经系统药物外周神经系统药物抗心率失常药抗慢性心功能不全药循环系统药物抗心绞痛消化系统药物抗动脉粥状硬化药抗高血压药（降压药）其他调血脂药等

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为:

中枢神经系统药物外周神经系统药物循环系统药物消化系统药物其他抗溃疡药,止吐药,促动力药

一,药物与药物研究简介

1,药物的定义与分类针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为:

解热镇痛药,中枢神经系统药物非甾体抗炎药,外周神经系统药物抗肿瘤药,抗生素,循环系统药物抗真菌药,消化系统药物抗病毒药,其他激素药物,维生素等

一,药物与药物研究简介

2,药物与生物信息系统

生命体三大要素（对应人体解剖各系统）物质代谢:

消化系统,泌尿系统,循环系统能量代谢:

呼吸系统,运动系统与皮肤信息系统:

神经系统,内分泌系统,免疫系统——信息系统起协调物质和能量代谢有序进行的作用;——同时,信息系统的运转又以物质和能量代谢为基础.整个生命体组成一个协调的整体.

一,药物与药物研究简介

2,药物与生物信息系统疾病是生命体功能出现紊乱的表现——疫病状态下生物信息系统功能表现异常药物治疗的目的旨在调节失去平衡的机体,使之恢复正常,因此药物也是对生物信息系统的一种干预——纠正信息系统的障碍环节是治疗的靶标

一,药物与药物研究简介

2,药物与生物信息系统信息——指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令.信息系统由信号和信号转导两个部分组成信号——传递信息的载体,小分子或大分子化学物质或物理因素信号的接受与转导——经过不同信号分子转换,将信号传递到下游或效应部位生物信息的特征——"灵活,灵敏,准确,又复杂"

一,药物与药物研究简介

2,药物与生物信息系统信息系统的两种典型的作用方式:

信号——受体——效应信号——传导——效应依据药物与生物信息系统作用,药物又可分为:

（1）影响信号分子的药物

（2）影响信号接受系统（受体）的药物（3）影响细胞内信号转导系统的药物

一,药物与药物研究简介

2,药物与生物信息系统

药物对体内信息系统作用的两面性既有纠正异常信息的一面也有诱发新的异常信息的一面需要我们对药物不良反应,作更深入细致的观察,并采取相应手段提高治疗作用,降低不良反应.

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介化学——构建和表征药物分子的主要手段分子生物学——发现与疾病相生物学关的基因及其表达产物药物化学结构生物学——研究生物活性药理学大分子结构与功能毒理学和药代动力学生物化学和微生物学计算机科学与信息科学

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介化学对于已知药物——讨论它们的制生物学备方法,分析确证,质量控制,药物化学结构变换以及构效关系药理学从化学角度设计和创建新药——毒理学和药代动力学在研究揭示药物的作用机理和作用方式基础上生物化学和微生物学计算机科学与信息科学

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介分子药理学——揭示药物产生化学效应的微观过程细胞药理学——细胞水平上揭生物学示药物的作用药物化学系统药理学——研究药物对整药理学体系统的作用毒理学和药代动力学临床药理学——研究新药对于生物化学和微生物学正常人和患者的疗效和不良反应计算机科学与信息科学

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介化学评价药物的安全性生物学了解药物在体内的吸收,分布,代谢和排泄过程药物化学药理学毒理学和药代动力学生物化学和微生物学计算机科学与信息科学

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介化学生物学药物化学药理学毒理学和药代动力学生物化学和微生物学计算机科学与信息科学蛋白质化学,核酸化学,酶动力学和物质代谢是研究药物与蛋白质,核酸等受体作用的基础微生物产生的次级代谢产物是药物的重要来源之一

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介计算机辅助药物研究化学——数据处理,药物和化学信生物学息计算软件,数据库的构建和检索,虚拟筛选等对于药物的药物化学分子设计产生了巨大的推动力药理学——网络使全球形成了软件工毒理学和药代动力学具和信息资源共享生物化学和微生物学计算机科学与信息科学

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介现代药物研究特点

（1）以受体作为药物的作用靶点

（2）以酶作为药物的作用靶点（3）以离子通道作为药物作用的靶点（4）以核酸作为药物的作用靶点

一,药物与药物研究简介

3,药物研究的相关学科简介推荐书目:

1,郑虎主编,《药物化学》（供药学类专业用）,第4版,人民卫生出版社,2000年2,郭宗儒编著,《药物化学总论》（研究生教学用书）,第2版,中国医药科技出版社,2003年3,魏尔清主编,《药理学前沿——信号,蛋白因子,基因与现代药理》,科学出版社,2001年

二,药物中的杂环化合物举例

二,药物中的杂环化合物举例

CH2CHOCH2CHO+NH2CH3CH2COOHCOCH2COOHNCOOHHOOCOOCH3

N

CH3

二,药物中的杂环化合物举例

二,药物中的杂环化合物举例

耐酶的半合成青霉素

奈夫西林

Cl

对酸稳定

NOCl

氯唑西林双氯西林氟氯西林

F

血药浓度较高血药浓度较高胃肠道吸收好

Cl

NO

Cl

NO

二,药物中的杂环化合物举例

常用喹诺酮类抗菌药

ONHNNNNOOH

OFHNNN

OOH

吡哌酸

环丙沙星

二,药物中的杂环化合物举例

唑类抗真菌药

NC6H5C6H5NNClClClONClClN

克霉唑

昔康唑

二,药物中的杂环化合物举例

核苷抗病毒药

NH2F3CNHOOOHN3NOHOONNH2NOHOOOHNNOHNNH2N

三氟胸苷

NH2NNHOOOHOHO

齐多夫定

NH2NNOSOHO

阿糖腺苷

NH2NNOO

阿糖胞苷

OH

拉米夫定

司他夫定

二,药物中的杂环化合物举例

含杂环维生素举例

OHNH2NNClN+OHSNO

-

OH

OHOHRHONR=-CH2OH,-CHO,-CH2NH2OH

N

N

ONH

维生素B1

维生素B2

HNOS

维生素B6

ONHOOH

维生素B12

维生素H

三,杂环化合物的合成

杂环化合物的重要不仅仅在于药物中的应用——据统计,在现今已知的有机化合物中,杂环化合物的数量,占总数的65%以上——并且杂环化合物具有广泛应用价值

三,杂环化合物的合成

生物模拟材料例:

通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多功能基团协同作用的研究,人们合成了相应的模拟酶,其活性比天然糜蛋白酶的活性高10倍.

22

NNH

CHOHCH2CH2COOH

三,杂环化合物的合成

有机导体和超导材料——已经发现的有机导体中,绝大多数都是杂环化合物——第一个有机导体是四硫代富瓦烯——第一个有机超导材料是四硒化合物

SSSSSeSeSePF6Se

2

三,杂环化合物的合成

储能材料通过某些杂环分子的扩环和缩环反应,将太阳能储存起来,是近代发现的杂环化合物一个重要新用途.例:

吡唑衍生物在光照下发生缩环反应,生成环丙烷取代的重氮化合物,后者可储能832J/g

hνNNNN

三,杂环化合物的合成

工程高分子材料——最早的杂环高聚物:

聚酰亚胺——多种杂环高分子材料具有优良的耐高温,耐酸碱,耐氟化物和电绝缘性能例:

PhONPhNO

OONOOnNSNHNNNNSNH

三,杂环化合物的合成

杂环染料

OONHOHNONHO

OBrCOONaNaOBr

HN

O

阴丹士林RSN

BrNaOBrO

靛蓝

HgOHOOBrCOONa

曙红

红汞

三,杂环化合物的合成

重点介绍五元和六元含氮杂环的合成及相关机理

推荐参考书目:

1,邢其毅等,《基础有机化学》（下册）（第二版）,高等教育出版社,1994年2,花文廷编著,《杂环化学》,北京大学出版社,1991年3,荣国斌译,《有机人名反应及机理》,华东理工大学出版社,2003年4,ThomasL.Gilchrist,HeterocyclicChemistry,3rd,AddisonWeeleyLongman,1997

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应可以有三种方式,但共同之处在于:

采用含有杂原子的取代基与活泼的羰基化合物反应

X

X

X

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应Knorr反应,α-氨基酮和含活泼亚甲基的羰基化合物的缩合反应

R3R2CCHO+NHR1OR4CH2R5R3R2NR1R4R5

α-氨基酮

试提出反应的机理

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应Knorr反应实例:

具有α-氨基酸结构

H3CCCHONH2+COOC2H5CH2OCCH3H+C2H5OOCNHCH3H3CCOOC2H5

C2H5OOC

具有α-氨基酸结构3-氨基-2-氧代丁酸乙酯

乙酰乙酸乙酯

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应α-卤代醛（或酮）与β-羰基酯的缩合反应

R3CCHO+XCOOC2H5CH2OCR5H2N-R1R3R2NR1pyridineR2OR5R3COOC2H5

R2

Feist-BeneryReactionCOOC2H5R5HantzeschReaction

试提出反应的机理

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应α-羟基酮（或α-氨基酮）与炔二酸酯反应COOC2H5例:

PhOCCHNH2HClPh80%PhCOOC2H5OCCHOHPhPh95%PhOCOOC2H5COOC2H5

PhPhNH

COOC2H5COOC2H5

试提出反应的机理

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法A,[2+3]型环合反应α,β-不饱和醛（酮）与α-氨基酸酯缩合

H3CH2CCH3P2O5BenzeneNTsCOOC2H5NaOC2H5NCOOC2H5NHCOOC2H5CCHO+COOC2H5CH2HNTsCH3KOC（CH3）3Et2ONTsCH3OHCOOC2H5

CH3

试提出反应的机理

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法B,[1+4]型环合反应

X

1,4-二羰基化合物与氨,碳酸铵,烷基伯胺,芳胺,杂环取代伯胺,肼,取代肼和氨基酸等发生加成缩合关环得相应的吡咯或取代吡咯.

例:

OO（NH4）2CO3110~115CO

0

OHNH2

HH3CHO

H

HHCH3NHOH-2H2OH3CNHCH3

思考题:

如何合成1,4-二羰基化合物?

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法B,[1+4]型环合反应1,4-二羰基化合物与氨,碳酸铵,烷基伯胺,芳胺,杂环取代伯胺,肼,取代肼和氨基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯.例:

OCOOCH

25

H2NCH2COOHEtOH,冰醋酸reflux8h

O

NCH2COOH

Paal-Knorr环化反应

1,五元杂环化合物的合成

吡咯和呋喃的一般合成方法B,[1+4]型环合反应1,4-二羰基化合物本身在浓硫酸等脱水剂的作用下,生成相应的呋喃化合物.多聚磷酸例:

OC6H5CH

65

OH

C6H5C6H5O

PPA140~150CC6H5

0

O

H+

OC6H5

试提出反应的机理

1,五元杂环化合物的合成

二唑及其衍生物的一般合成方法A,[4+1]型环合反应含氮1,4-二羰基化合物进行类似Paal-Knorr型的环化反应,是合成咪唑及其衍生物的最好方法.CHCHHHOHCHCHCH例:

NHNONHOAcCH

656565465652

HN

OC6H5

AcOH,relux

HNO

C6H5

65

C6H5-2H2ONNHC6H593%

HO

NH

OH

C6H5C6H5

O+NH2C6H5

CO-X

C6H5

1,五元杂环化合物的合成

二唑及其衍生物的一般合成方法A,[4+1]型环合反应含氮1,4-二羰基化合物直接与脱水剂反应得恶唑及其衍生物.例:

HNOOH2SO4Ac2OH3CNOCH3

试提出反应的机理

1,五元杂环化合物的合成

二唑及其衍生物的一般合成方法B,[3+2]型环合反应合成异唑类的通用方法例:

CH2CHO+NH2

CHONH2NHH2OONCH2CH（OC2H5）2CH（OC2H5）2NH2HClOH

N

+

1,五元杂环化合物的合成

吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法A,Fischer合成法某些醛或酮与芳香肼作用,经过苯腙在酸催化下加热缩合OCH3CH3例:

NH2

+NCH3PPA1000CNNN

1,五元杂环化合物的合成

吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法A,Fischer合成法某些醛或酮与芳香肼作用,经过苯腙在酸催化下加热O例:

NNH

+H2NNHNNHHHNHNH

NH2NH

NH

经过了一个分子内重排

1,五元杂环化合物的合成

吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法B,Bischler-Mohlau合成法α-卤代酮和一个芳香胺一起加热,经过α氨基酮中间体后再环化H+RCCOR例:

RRR

31231

NH2

X

NCHCOR2HR1R3NHR2

1,五元杂环化合物的合成

吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法B,Bischler-Mohlau合成法α-卤代酮和一个芳香胺一起加热,经过α-氨基酮中间体后再环化例:

+COCH2BrH2N?

NH

NH2COCH3

O+Br

CCH

CH3?

CH3

CH3CH3NHCOCH3C6H5

NHCH3

O+HO

CCH

C6H5?

C6H5

NC6H5

CH3

1,五元杂环化合物的合成

苯并二唑及其衍生物的合成方法A,由邻位二取代的两个取代基之间发生反应并同时脱去一个小分子而关环CH例:

-HON

32

O2N

N=NOH

O2NOH

NH

COOHNHNH2HCl

H+NNH

ClCH2CH2CH2N（CH3）2NaOH

OCH2CH2CH2N（CH3）2NNH

消痛静

1,五元杂环化合物的合成

苯并二唑及其衍生物的合成方法B,由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代环合反应例:

NO2CH=NNO2

NO2CHONO2+H2NNHR

NO2NHRNaOHCH=NNO2N-R

NO2NNH

1,五元杂环化合物的合成

苯并二唑及其衍生物的合成方法C,由邻位二取代苯和另一个分子反应,从而插入一个环碳原子例:

NH2N

+NH2HOOCCH2C6H5NH

N+H3COCNH2NC-NH-COOCH3H3COCNHNHCOOCH3

CH2C6H5

NH2

查阅文献了解苯并咪唑类化合物的用途及其他合成方法.

驱虫药:

甲苯咪唑

2,六元杂环化合物的合成

吡啶及其衍生物的合成方法A,工业方法——乙炔和氨反应

HCCH+NH3H2CCHNH2N

——用丁烯酸,甲醛,水蒸汽,空气和氨一起在SiO2,Al2O3催化下,4000C气相反应得到

2,六元杂环化合物的合成

吡啶及其衍生物的合成方法B,Hantzsch反应及其类似合成法——两分子的β-酮酸酯与一分子醛和一分子氨进行缩合,得到二氢吡啶,还经氧化脱氢,得到对称的产物.

2CH3COCH2COOC2H5RC2H5OOCH3CNCOOC2H5CH3HNO3RC2H5OOCH3CN+RCHO+NH3R

NO2C2H5OOC

COOC2H5CH3

COOC2H5NCH3

H3C

2+2+1+1

H3CNCH3

心痛定

2,六元杂环化合物的合成

吡啶及其衍生物的合成方法B,Hantzsch反应及其类似合成法

OO+RCHOOCHRONH3C2H5OOCCOOC2H5C2H5OOCCOOC2H5ORNHREtOOCOHNCOOEtOOOOOO

反应机理

O

R

REtOOCH3CNHCOOEtCH3EtOOCH3C

RCOOEtNHOHCH3C2H5OOC

RCOOC2H5O

NH2

2,六元杂环化合物的合成

吡啶及其衍生物的合成方法C,类似Hantzsch反应的合成法——1,5-二羰基化合物和氨的反应

OHCHCCHCH2CHO+NH3

5+1

N

——β-二羰基化合物与α-氰基乙酰氨反应

CH2OCH3COCH2+COCH3CNCH2CONH2CH2OCH3CN+H3CN+HOH3COH2CN+HOCH3CN

3+3

小结

一,药物简介二,药物中杂环化合物举例三,杂环化合物的合成

——吡咯和呋喃的一般合成方法——二唑及其衍生物的一般合成方法五元杂环——吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法——苯并二唑及其衍生物的合成方法六元杂环——吡啶及其衍生物的合成方法

专题报告

要求:

800-1500字10-20篇参考文献（查阅方法讲解）希望参加上讲台讲述专题报告的同学建议组队进行有关工作,每组报告10-20分钟,共4节课时间,可以安排8-10个组.

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