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1、药物与杂环化学 本文由zhangxiang169贡献 pdf文档可能在WAP端浏览体验不佳。建议您优先选择TXT，或下载源文件到本机查看。 药物与杂环化合物 有机化学课程专题 汪 波 讲授提纲 一,药物与药物研究简介 二,药物中的杂环化合物举例 三,杂环化合物的合成 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 药物是指对失调的机体呈现有益作用的 化学物质 预防,治疗和诊断 从功能上,药物可以分为: 预防药 治疗药 诊断药 保健药 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 从来源上,药物可以分为: 无机药物(矿物药) 天然药物 植物药,动物药(中药) 维生物代谢产物(抗生素) 生化药物(如

2、血液,干扰素) 基因药物 合成药物 化学药物(西药) 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为: 中枢神经系统药物 外周神经系统药物 循环系统药物 消化系统药物 其他 镇静催眠, 抗癫痫, 抗精神失常, 中枢兴奋, 镇痛 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为: 中枢神经系统药物 外周神经系统药物 循环系统药物 消化系统药物 其他 拟胆碱药, 抗胆碱药, 拟肾上腺素药, 组胺H1受体 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为: 中枢神经系统药物 外周神经系统药物

3、 抗心率失常药 抗慢性心功能不全药 循环系统药物 抗心绞痛 消化系统药物 抗动脉粥状硬化药 抗高血压药(降压药) 其他 调血脂药等 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为: 中枢神经系统药物 外周神经系统药物 循环系统药物 消化系统药物 其他 抗溃疡药, 止吐药, 促动力药 一,药物与药物研究简介 1,药物的定义与分类 针对人体各主要系统疾病,有人将药物分为: 解热镇痛药, 中枢神经系统药物 非甾体抗炎药, 外周神经系统药物 抗肿瘤药, 抗生素, 循环系统药物 抗真菌药, 消化系统药物 抗病毒药, 其他 激素药物, 维生素等 一,药物与药物研究简介

4、 2,药物与生物信息系统 生命体三大要素(对应人体解剖各系统) 物质代谢:消化系统,泌尿系统,循环系统 能量代谢:呼吸系统,运动系统与皮肤 信息系统:神经系统,内分泌系统,免疫系统 信息系统起协调物质和能量代谢有序进行的作用; 同时,信息系统的运转又以物质和能量代谢为基础. 整个生命体组成一个协调的整体. 一,药物与药物研究简介 2,药物与生物信息系统 疾病是生命体功能出现紊乱的表现 疫病状态下生物信息系统功能表现异常 药物治疗的目的旨在调节失去平衡的机体,使之恢 复正常,因此药物也是对生物信息系统的一种干预 纠正信息系统的障碍环节是治疗的靶标 一,药物与药物研究简介 2,药物与生物信息系统

5、信息指将体内固有的遗传因素和环境变化因素 传递到功能调整系统的消息或指令. 信息系统由信号和信号转导两个部分组成 信号传递信息的载体,小分子或大分子 化学物质或物理因素 信号的接受与转导经过不同信号分子转 换,将信号传递到下游或效应部位 生物信息的特征灵活,灵敏,准确,又复杂 一,药物与药物研究简介 2,药物与生物信息系统 信息系统的两种典型的作用方式: 信号受体效应 信号传导效应 依据药物与生物信息系统作用,药物又可分为: (1)影响信号分子的药物 (2)影响信号接受系统(受体)的药物 (3)影响细胞内信号转导系统的药物 一,药物与药物研究简介 2,药物与生物信息系统 药物对体内信息系统作用

6、的两面性 既有纠正异常信息的一面 也有诱发新的异常信息的一面 需要我们对药物不良反应,作更深入细 致的观察,并采取相应手段提高治疗作 用,降低不良反应. 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 化学 构建和表征药物分子的主要手段 分子生物学发现与疾病相 生物学 关的基因及其表达产物 药物化学 结构生物学研究生物活性 药理学 大分子结构与功能 毒理学和药代动力学 生物化学和微生物学 计算机科学与信息科学 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 化学 对于已知药物讨论它们的制 生物学 备方法,分析确证,质量控制, 药物化学 结构变换以及构效关系 药理学 从化学角度设计和创建

7、新药 毒理学和药代动力学 在研究揭示药物的作用机理和作 用方式基础上 生物化学和微生物学 计算机科学与信息科学 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 分子药理学揭示药物产生 化学 效应的微观过程 细胞药理学细胞水平上揭 生物学 示药物的作用 药物化学 系统药理学研究药物对整 药理学 体系统的作用 毒理学和药代动力学 临床药理学研究新药对于 生物化学和微生物学 正常人和患者的疗效和不良反 应 计算机科学与信息科学 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 化学 评价药物的安全性 生物学 了解药物在体内的吸收, 分布,代谢和排泄过程 药物化学 药理学 毒理学和药代动力学 生

8、物化学和微生物学 计算机科学与信息科学 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 化学 生物学 药物化学 药理学 毒理学和药代动力学 生物化学和微生物学 计算机科学与信息科学 蛋白质化学,核酸化学,酶 动力学和物质代谢是研究药 物与蛋白质,核酸等受体作 用的基础 微生物产生的次级代谢产物 是药物的重要来源之一 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 计算机辅助药物研究 化学 数据处理,药物和化学信 生物学 息计算软件,数据库的构建和 检索,虚拟筛选等对于药物的 药物化学 分子设计产生了巨大的推动力 药理学 网络使全球形成了软件工 毒理学和药代动力学 具和信息资源共享 生物

9、化学和微生物学 计算机科学与信息科学 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 现代药物研究特点 (1)以受体作为药物的作用靶点 (2)以酶作为药物的作用靶点 (3)以离子通道作为药物作用的靶点 (4)以核酸作为药物的作用靶点 一,药物与药物研究简介 3,药物研究的相关学科简介 推荐书目: 1,郑虎主编,药物化学(供药学类专业 用),第4版,人民卫生出版社,2000年 2,郭宗儒编著,药物化学总论(研究生教学 用书),第2版,中国医药科技出版社,2003年 3,魏尔清主编,药理学前沿信号,蛋白因 子,基因与现代药理,科学出版社,2001年 二,药物中的杂环化合物举例 二,药物中的杂环

10、化合物举例 CH2CHO CH2CHO + NH2CH3 CH2COOH C O CH2COOH N COOH HOOC O O CH3 N CH3 二,药物中的杂环化合物举例 二,药物中的杂环化合物举例 耐酶的半合成青霉素 奈夫西林 Cl 对酸稳定 N O Cl 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 F 血药浓度较高 血药浓度较高 胃肠道吸收好 Cl N O Cl N O 二,药物中的杂环化合物举例 常用喹诺酮类抗菌药 O N HN N N N O OH O F HN N N O OH 吡哌酸 环丙沙星 二,药物中的杂环化合物举例 唑类抗真菌药 N C6H5 C6H5 N N Cl Cl Cl O

11、N Cl Cl N 克霉唑 昔康唑 二,药物中的杂环化合物举例 核苷抗病毒药 NH2 F3C N HO O OH N3 N O HO O N NH2 N O HO O OH N N OH N NH2 N 三氟胸苷 NH2 N N HO O OH O HO 齐多夫定 NH2 N N O S O HO 阿糖腺苷 NH2 N N O O 阿糖胞苷 OH 拉米夫定 司他夫定 二,药物中的杂环化合物举例 含杂环维生素举例 OH NH2 N N Cl N+ OH S N O - OH OH OH R HO N R = -CH2OH, -CHO, -CH2NH2 OH N N O NH 维生素B1 维生素B

12、2 H N O S 维生素B6 O N H O OH 维生素B12 维生素H 三,杂环化合物的合成 杂环化合物的重要不仅仅在于药物中的应用 据统计,在现今已知的有机化合物中, 杂环化合物的数量,占总数的65%以上 并且杂环化合物具有广泛应用价值 三,杂环化合物的合成 生物模拟材料 例:通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多 功能基团协同作用的研究,人们合成了相应 的模拟酶,其活性比天然糜蛋白酶的活性高 10倍. 2 2 N NH CHOH CH2 CH2COOH 三,杂环化合物的合成 有机导体和超导材料 已经发现的有机导体中,绝大多数都是 杂环化合物 第一个有机导体是四硫代富瓦烯 第一个有机超导材

13、料是四硒化合物 S S S S Se Se Se PF6 Se 2 三,杂环化合物的合成 储能材料 通过某些杂环分子的扩环和缩环反应,将太 阳能储存起来,是近代发现的杂环化合物一 个重要新用途. 例:吡唑衍生物在光照下发生缩环反应,生 成环丙烷取代的重氮化合物,后者可储能 832J/g h N N N N 三,杂环化合物的合成 工程高分子材料 最早的杂环高聚物:聚酰亚胺 多种杂环高分子材料具有优良的耐高 温,耐酸碱,耐氟化物和电绝缘性能 例: Ph O N Ph N O O O N O O n N S N H N N N N S N H 三,杂环化合物的合成 杂环染料 O O NH O HN

14、O N H O O Br COONa NaO Br H N O 阴丹士林RSN Br NaO Br O 靛蓝 HgOH O O Br COONa 曙红 红汞 三,杂环化合物的合成 重点介绍 五元和六元含氮杂环的合成及相关机理 推荐参考书目: 1,邢其毅等,基础有机化学(下册)(第二版) ,高等 教育出版社,1994年 2,花文廷编著,杂环化学,北京大学出版社,1991年 3,荣国斌译,有机人名反应及机理,华东理工大学出版 社,2003年 4,Thomas L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry,3rd, Addison Weeley Longman,1997

15、1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 A,2+3型环合反应 可以有三种方式,但共同之处在于:采用含 有杂原子的取代基与活泼的羰基化合物反应 X X X 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 A,2+3型环合反应 Knorr反应,-氨基酮和含活泼亚甲基的羰 基化合物的缩合反应 R3 R2 C CH O + NHR1 O R4 CH2 R5 R3 R2 N R1 R4 R5 -氨基酮 试提出反应的机理 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 A,2+3型环合反应 Knorr反应实例:具有-氨基酸结构 H3C C CH O NH2 + COOC2H5 CH2

16、O C CH 3 H+ C2H5OOC N H CH3 H3C COOC2H5 C2H5OOC 具有-氨基酸结构 3-氨基-2-氧代丁酸乙酯 乙酰乙酸乙酯 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 A,2+3型环合反应 -卤代醛(或酮)与-羰基酯的缩合反应 R3 C CH O + X COOC2H5 CH2 O C R 5 H2N-R1 R3 R2 N R1 pyridine R2 O R5 R3 COOC2H5 R2 Feist-Benery Reaction COOC2H5 R5 Hantzesch Reaction 试提出反应的机理 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合

17、成方法 A,2+3型环合反应 -羟基酮(或-氨基酮)与炔二酸酯反应 COOC2H5 例: Ph O C CH NH2 HCl Ph 80% Ph COOC2H5 O C CH OH Ph Ph 95% Ph O COOC2H5 COOC2H5 Ph Ph N H COOC2H5 COOC2H5 试提出反应的机理 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 A,2+3型环合反应 ,-不饱和醛(酮)与-氨基酸酯缩合 H3 C H2 C CH3 P2O5 Benzene N Ts COOC2H5 NaOC2H5 N COOC2H5 N H COOC2H5 C CH O + COOC2H5 C

18、H2 HN Ts CH3 KOC(CH3)3 Et2O N Ts CH3 OH COOC2H5 CH3 试提出反应的机理 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 B,1+4型环合反应 X 1,4-二羰基化合物与氨,碳酸铵,烷基伯胺,芳 胺,杂环取代伯胺,肼,取代肼和氨基酸等发生加 成缩合关环得相应的吡咯或取代吡咯. 例: O O (NH4)2CO3 110115 C O 0 OH NH2 H H3 C HO H H H CH3 N H OH -2H2O H3 C N H CH3 思考题:如何合成1,4-二羰基化合物? 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 B,1+4型

19、环合反应 1,4-二羰基化合物与氨,碳酸铵,烷基伯 胺,芳胺,杂环取代伯胺,肼,取代肼和氨 基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯. 例: O COOC H 2 5 H2NCH2COOH EtOH, 冰醋酸 reflux 8h O N CH2COOH Paal-Knorr环化反应 1,五元杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 B,1+4型环合反应 1,4-二羰基化合物本身在浓硫酸等脱水剂的 作用下,生成相应的呋喃化合物. 多聚磷酸 例: O C6 H5 C H 6 5 OH C 6 H5 C 6 H5 O PPA 140150 C C6 H5 0 O H+ O C6 H 5 试提出反应的机

20、理 1,五元杂环化合物的合成 二唑及其衍生物的一般合成方法 A,4+1型环合反应 含氮1,4-二羰基化合物进行类似Paal-Knorr 型的环化反应,是合成咪唑及其衍生物的最 好方法. C H C H H H OH C H C H C H 例: NH N O NH OAc C H 6 5 6 5 6 5 4 6 5 6 5 2 HN O C6H5 AcOH, relux HN O C6H5 6 5 C6 H5 -2H2O N N H C6H5 93% HO N H OH C6H5 C6H5 O + NH2C6H5 CO-X C6 H5 1,五元杂环化合物的合成 二唑及其衍生物的一般合成方法 A

21、,4+1型环合反应 含氮1,4-二羰基化合物直接与脱水剂反应得 恶唑及其衍生物. 例: HN O O H2SO4 Ac2O H3 C N O CH3 试提出反应的机理 1,五元杂环化合物的合成 二唑及其衍生物的一般合成方法 B,3+2型环合反应 合成异唑类的通用方法 例: CH2CHO + NH2 CHO NH2 N H H2 O O N CH2CH(OC2H5)2 CH(OC2H5)2 NH2 HCl OH N + 1,五元杂环化合物的合成 吲哚(苯并吡咯)及其衍生物的合成方法 A,Fischer合成法 某些醛或酮与芳香肼作用,经过苯腙在酸催 化下加热缩合 O CH3 CH3 例: NH2

22、+ N CH3 PPA 1000C N N N 1,五元杂环化合物的合成 吲哚(苯并吡咯)及其衍生物的合成方法 A,Fischer合成法 某些醛或酮与芳香肼作用,经过苯腙在酸催 化下加热 O 例: NNH + H2N NH N N H H H NH NH NH2 NH N H 经过了一个分子内重排 1,五元杂环化合物的合成 吲哚(苯并吡咯)及其衍生物的合成方法 B,Bischler-Mohlau合成法 -卤代酮和一个芳香胺一起加热,经过氨基酮中间体后再环化 H + R C COR 例: R R R 3 1 2 3 1 NH2 X N CH COR2 H R1 R3 N H R2 1,五元杂环化

23、合物的合成 吲哚(苯并吡咯)及其衍生物的合成方法 B,Bischler-Mohlau合成法 -卤代酮和一个芳香胺一起加热,经过-氨 基酮中间体后再环化 例: + COCH2Br H2N ? N H NH2 COCH3 O + Br C CH CH3 ? CH3 CH3 CH3 N H COCH3 C6H5 NHCH3 O + HO C CH C6H5 ? C6H5 N C6 H5 CH3 1,五元杂环化合物的合成 苯并二唑及其衍生物的合成方法 A,由邻位二取代的两个取代基之间发生反应 并同时脱去一个小分子而关环 CH 例: -H O N 3 2 O2N N=N OH O2N OH N H CO

24、OH NHNH2 HCl H+ N N H ClCH2CH2CH2N(CH3)2 NaOH OCH2CH2CH2N(CH3)2 N N H 消痛静 1,五元杂环化合物的合成 苯并二唑及其衍生物的合成方法 B,由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代环 合反应 例: NO2 CH=N NO2 NO2 CHO NO2 + H2NNHR NO2 NHR NaOH CH=N NO2 N-R NO2 N N H 1,五元杂环化合物的合成 苯并二唑及其衍生物的合成方法 C,由邻位二取代苯和另一个分子反应,从而 插入一个环碳原子 例: NH2 N + NH2 HOOCCH2C6H5 N H N + H3COC N

25、H2 NC-NH-COOCH3 H3COC N H NHCOOCH3 CH2C6H5 NH2 查阅文献了解苯并咪唑类化合物 的用途及其他合成方法. 驱虫药:甲苯咪唑 2,六元杂环化合物的合成 吡啶及其衍生物的合成方法 A,工业方法 乙炔和氨反应 HC CH + NH3 H2C CH NH2 N 用丁烯酸,甲醛,水蒸汽,空气和氨一 起在SiO2,Al2O3催化下,4000C气相反应得到 2,六元杂环化合物的合成 吡啶及其衍生物的合成方法 B,Hantzsch反应及其类似合成法 两分子的-酮酸酯与一分子醛和一分子 氨进行缩合,得到二氢吡啶,还经氧化脱 氢,得到对称的产物. 2CH3COCH2COO

26、C2H5 R C2H5OOC H3 C N COOC2H5 CH3 HNO3 R C2H5OOC H3 C N + RCHO + NH3 R NO2 C2H5OOC COOC2H5 CH3 COOC2H5 N CH3 H3C 2+2+1+1 H3 C N CH3 心痛定 2,六元杂环化合物的合成 吡啶及其衍生物的合成方法 B,Hantzsch反应及其类似合成法 O O + RCHO O CHR O NH3 C2H5OOC COOC2H5 C2H5OOC COOC2H5 O R NH R EtOOC O HN COOEt O O O O O O 反 应 机 理 O R R EtOOC H3 C

27、N H COOEt CH3 EtOOC H3 C R COOEt N H OH CH3 C2H5OOC R COOC2H5 O NH2 2,六元杂环化合物的合成 吡啶及其衍生物的合成方法 C,类似Hantzsch反应的合成法 1,5-二羰基化合物和氨的反应 OHC HC CH CH2CHO + NH3 5+1 N -二羰基化合物与-氰基乙酰氨反应 CH2OCH3 C O CH2 + C O CH3 CN CH2 C O NH2 CH2OCH3 CN + H3C N+ H OH3COH2C N+ H OCH3 CN 3+3 小结 一,药物简介 二,药物中杂环化合物举例 三,杂环化合物的合成 吡咯和呋喃的一般合成方法 二唑及其衍生物的一般合成方法 五元杂环 吲哚(苯并吡咯)及其衍生物的合成方法 苯并二唑及其衍生物的合成方法 六元杂环 吡啶及其衍生物的合成方法 专题报告 要求:800-1500字 10-20篇参考文献(查阅方法讲解) 希望参加上讲台讲述专题报告的同学建议 组队进行有关工作,每组报告10-20分钟, 共4节课时间,可以安排8-10个组.1