抗EGFR单抗治疗复发转移性头颈部鳞状细胞癌全文.docx

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抗EGFR单抗治疗复发转移性头颈部鳞状细胞癌全文

2022抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（全文）

头颈部肿瘤通常发生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部，其中90%以上的病理学类型为头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。

除鼻咽癌以外，SCCHN疾病成因主要与烟草致癌物及乙醇相关，部分口腔癌与嚼食槟榔及烟叶有关，部分口咽癌与人乳头状瘤病毒（HPV）感染有关。

头颈部鳞癌对患者外貌和基本生理功能、语言功能会产生较大破坏，严重影响患者的生活质量，因此尽早采取合理的干预措施，使肿瘤迅速退缩并降低肿瘤负荷对提高生活质量、延长患者的生存期具有重要意义。

近年来SCCHN的系统治疗已取得了快速的进展，靶向治疗和免疫治疗均已获批用于头颈部鳞癌的治疗，为头颈部鳞癌患者的药物治疗提供了新的选择。

以程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在头颈部鳞癌治疗中的应用取得了突破性的进展。

ICI单药或联合使用均能够延长SCCHN患者的生存时间。

抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物西妥昔单抗于2006年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗SCCHN，并于2020年2月正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线治疗R/MSCCHN，这将为中国晚期头颈肿瘤患者提供更有效的一线治疗方案，提升并优化晚期SCCHN整体的治疗模式。

免疫治疗、西妥昔单抗治疗或两者联合使用均在临床上取得重大突破，可有效延长患者的生存时间，但目前仍有一些问题尚需解决。

免疫治疗尚存在程序性死亡［蛋白］配体-1（PD-L1）检测率低、单药缓解率低、存在超进展可能以及出现免疫相关不良反应等问题。

而在靶向治疗方面，针对北京、上海、广州和成都等多家医院的临床调研显示，临床应用抗EGFR单抗治疗R/MSCCHN在EGFR检测、抗EGFR单抗的应用时机、抗EGFR单抗的联合方案和应用剂量以及抗EGFR单抗的治疗周期等方面尚未达成共识。

因此根据近年的国内外临床研究及实际诊疗经验，经专家组反复修改讨论，撰写了《抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识》，旨在为临床医师提供用药参考以指导并优化SCCHN的诊疗实践，从而使SCCHN患者能够接受抗EGFR单抗的规范化治疗并最大化临床获益。

1、EGFR靶点及在R/MSCCHN中的表达

EGFR属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，其他家族成员包括人表皮生长因子受体2（HER2）、HER3和HER4。

EGFR具有细胞外结构域，为配体提供了多个结合位点。

在配体固定后，发生EGFR同源二聚化或与另一种HER受体发生异源二聚化，导致细胞内酪氨酸激酶的激活，从而进一步激活与肿瘤增殖、凋亡、血管生成和细胞迁移/侵袭相关的分子通路。

EGFR表达异常与SCCHN患者的预后有关，其中高达90%以上的SCCHN均高表达EGFR。

研究发现，SCCHN患者中EGFR高表达，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较差。

但目前并无证据支持EGFR检测结果用以指导SCCHN治疗策略，因此EGFR在非鼻咽癌的SCCHN中无需常规检测。

抑制EGFR信号转导的一种重要方法是通过单克隆抗体与EGFR特异性结合，阻断配体与受体结合而引起的活化过程。

而西妥昔单抗即是针对这一机制研发的抗EGFR单克隆抗体。

专家意见1：

R/MSCCHN患者无需常规检测EGFR以指导临床实践，抗EGFR单克隆抗体通过抑制EGFR信号转导起到抗肿瘤作用。

2、国内获批抗EGFR单抗介绍

目前在多种基于EGFR受体及其通路相关的靶向药物的临床试验中，西妥昔单抗是唯一疗效明确且在中国获批用于R/MSCCHN治疗的靶向药物。

常见EGFR单抗见表1。

2.1西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG-1抗体，可竞争性抑制细胞外配体与EGFR的结合，阻断EGFR细胞内部分活化，同时引起EGFR内吞并导致其在细胞表面的表达量下调，从而阻止肿瘤细胞内由于EGFR激活引起的下游细胞增殖、黏附、血管生成等有关通路的活化，抑制肿瘤细胞生长（图1）。

图1西妥昔单抗通过抑制EGFR信号转导发挥抗肿瘤作用

西妥昔单抗除了对EGFR的直接抑制作用外，还可以通过其抗体Fc段与其他抗原提呈细胞的Fcγ受体结合来激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。

此外，西妥昔单抗还可以通过促进树突状细胞成熟和肿瘤抗原提呈过程，促进T细胞的免疫活化，这也是其抗肿瘤作用的潜在机制之一。

也有学者认为，西妥昔单抗作为EGFR抗体，可能通过抑制DNA双链断裂的修复而发挥作用，可阻止DNA损伤的修复并降低肿瘤细胞对放疗的耐受性。

2.2尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单抗。

其于2008年在中国获批上市用于与放疗联合治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

由于尼妥珠单抗缺少临床试验数据的支持，目前NMPA尚未批准其在SCCHN中的使用。

3、抗EGFR单抗治疗R/MSCCHN的临床实践和推荐

3.1一线治疗

针对R/MSCCHN患者，既往以铂类药物为基础的单纯化疗是中国一线治疗常规应用方案，但患者总体的中位生存期不佳，仅为5.0~6.6个月。

2020年2月25日，西妥昔单抗获得NMPA批准，用于与铂类药物和5-FU化疗联合用于一线治疗R/MSCCHN，其是全球首个也是目前唯一获批治疗SCCHN的靶向药物，同时也是NMPA至今唯一批准用于一线治疗R/MSCCHN的靶向药物。

目前已有多项随机临床试验和真实世界研究证实，西妥昔单抗联合化疗用于一线治疗R/MSCCHN具有较好的疗效和安全性。

3.1.1随机临床试验

⑴EXTREME研究：

在未经治疗的R/MSCCHN患者中对比EXTREME方案与铂类药物为基础的化疗作为一线治疗的开放标签、多中心Ⅲ期随机对照临床试验。

研究共纳入442例R/MSCCHN患者，患者随机1∶1分组，研究组接受6个周期的顺铂或卡铂联合5-FU以及西妥昔单抗，之后接受西妥昔单抗维持治疗直至疾病进展或毒性不可耐受；对照组接受6个周期的顺铂或卡铂联合5-FU。

研究主要终点为OS，次要研究终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性等。

研究结果显示，相比单纯化疗，西妥昔单抗联合化疗将患者中位OS延长了2.7个月（10.1个月vs7.4个月，HR=0.80，95%CI：

0.64~0.99，P=0.04）。

此外西妥昔单抗联合化疗也显著提高了患者的PFS（5.6个月vs3.3个月，P＜0.001）、ORR（36%vs20%，P＜0.001）及DCR（81%vs60%，P＜0.001，表2）。

安全性方面，西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗皮肤反应及低镁血症发生率增加，但未导致治疗延迟和中断，不影响患者耐受性，两组其他不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。

此外，EXTREME方案对比化疗还可通过迅速缓解症状改善患者生活质量。

基于此结果，EXTREME方案在全球获批并被推荐为一线治疗R/MSCCHN的首选方案。

⑵CHANGE-2研究：

该研究基于中国人群对大剂量顺铂和5-FU耐受性不佳的现状，是一项评估改良剂量的EXTREME方案对比顺铂为基础化疗一线治疗中国R/MSCCHN患者的多中心、开放标签随机对照Ⅲ期临床研究。

共纳入243例中国R/MSCCHN患者，按2∶1的比例随机入组，治疗方案相较EXTREME方案，顺铂从100mg/m2下调至75mg/m2，5-FU从第1~4天每天1000mg/m2下调至第1~5天每天750mg/m2。

研究主要终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR及安全性等。

结果显示，与化疗相比，使用改良EXTREME方案患者的中位PFS（5.5个月vs4.2个月，HR=0.57，95%CI：

0.40~0.80，P=0.001）和中位OS（11.1个月vs8.9个月，HR=0.69，95%CI：

0.50~0.93）均显著提高。

此外西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗可将ORR提升近两倍（50.0%vs26.6%，表2）。

研究结果显示，相比西方患者人群，使用改良剂量EXTREME方案的中国患者人群的有效率更高。

安全性方面，观察组的安全性与EXTREME研究相似，安全性良好，未观察到预期外不良反应，观察组患者发生3级以上不良反应的比例≤5%。

2021年的中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南推荐西妥昔单抗与铂类药物和5-FU化疗联合，用于一线治疗R/MSCCHN（Ⅰ级推荐）。

⑶TPEXTREME研究：

传统联合铂类药物和5-FU的治疗方案中5-FU大剂量长时间的输注方式，使部分患者（老年或体弱或心脏功能不全）无法耐受此方案，因此TPEXTREME研究探索了西妥昔单抗联合铂类药物和紫杉醇类药物化疗方案的替代性。

TPEXTREME研究是一项前瞻性全球多中心的Ⅲ期随机对照研究，共入组539例既往未接受过全身化疗的R/MSCCHN患者，按1∶1随机分别接受EXTREME方案和TPEx方案。

TPEx方案相较EXTREME方案下调了化疗剂量及周期（顺铂75mg/m2，q3w+多西他赛75mg/m2，q3w，共4个周期），同时西妥昔单抗维持治疗由单周方案改为每2周1次西妥昔单抗500mg/m2治疗。

研究结果显示，TPEx和EXTREME组的中位OS接近（14.5个月vs13.4个月，HR=0.89，95%CI：

0.74~1.08，P=0.23）。

安全性方面，TPEx组263例患者中有214例（81%）和EXTREME组265例患者中的246例（93%）发生了3级或3级以上不良事件（P＜0.0001，表3）。

此外多项小型随机临床研究也显示，西妥昔单抗联合铂类药物及紫杉醇类药物有较高的ORR（40%~63%），中位PFS为5.2~6.8个月，中位OS为10.2~18.8个月，与TPEXTREME研究结果一致。

有鉴于此，TPEx方案可成为一线治疗R/MSCCHN的有效选择，并被2021年CSCO指南作为专家Ⅰ级推荐的1A类证据方案。

3.1.2真实世界研究

西妥昔单抗联合化疗用于治疗一线R/MSCCHN患者的方案近年来也在多项真实世界研究中证实了其疗效及安全性（表4）。

一项印度的真实世界研究共纳入229例R/MSCCHN患者，其中140例接受西妥昔单抗联合化疗，89例接受单纯化疗。

回顾性分析显示，西妥昔单抗联合化疗相较单纯化疗显著增加了患者缓解率（RR）（77.1%vs44.9%，P=0.001）、PFS（8.1个月vs6.1个月）及OS（11.8个月vs8.0个月）。

安全性方面，除皮肤不良反应外两组安全性相似。

该研究在真实世界中进一步验证了EXTREME研究方案的有效性及安全性，为该方案用于一线R/MSCCHN患者提供了有力佐证。

另一项真实世界研究对R/MSCCHN患者接受基于西妥昔单抗化疗的临床结局进行分析，共纳入106例R/MSCCHN患者，所有患者均接受每周西妥昔单抗治疗，化疗方案包括：

顺铂和5-FU（PF）［顺铂75mg/m2或每3周卡铂（AUC=5），加5-FU1000mg（m2·d-1），连续4d，每3周1个周期］；PF［顺铂60mg/m2或每3周1次卡铂（AUC=5），加5-FU800mg/（m2·d-1）治疗4d，每3周1次］；基于紫杉醇的化疗方案（第1天多西他赛和顺铂75mg/m2，每3周1次，共4个疗程的紫杉醇每周80mg/m2）；甲氨蝶呤（MTX）每周40mg/m2。

研究结果显示，患者DCR为48.1%，ORR为28.3%。

中位PFS和OS分别为5.0和9.23个月。

与接受少于11个周期的西妥昔单抗治疗相比，接受西妥昔单抗治疗超过11个周期的患者的中位PFS和中位OS更长（PFS：

7.0个月vs3.0个月，P＜0.001；OS：

12.43个月vs4.46个月，P=0.