卡络磺钠工艺规程.docx

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卡络磺钠工艺规程

起草人

审核人

批准人

起草部门

起草日期

审核日期

批准日期

执行日期

颁发部门：

[质量部]

Copy№：

[]

行政部[]物供部[]质量部QA[]质量部QC[]研发部[]生技部[]

XXX车间[]分包装车间[]工程部[]保安部[]营销部[]财务部[]

变更记载：

修订号批准日期执行日期

变更原因及目的：

新程序。

卡络磺钠原料药生产工艺规程

目录

1、适用范围2

2、引用标准2

3、职责2

4、产品名称及剂型2

5、产品概述3

6、生产工艺流程图3

7、工艺过程4

8、原辅料、中间体、成品与包材质量标准5

9、技术安全、劳动保护与环境卫生7

10、综合利用与“三废”治理8

11、操作工时与生产周期8

12、劳动组织与岗位定员8

13、设备一览表及主要设备生产能力8

14、原材料与动力消耗定额9

15、技术经济指标10

1、适用范围

本规程规定了流感XXXXXXXXX生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。

本工艺规程具有技术法规作用。

本工艺规程适用于流感XXXXXXXXX的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。

2、引用标准

《中华人民共和国药典》2005年版（第三部）

《中国生物制品主要原辅材料质控标准》（2000年版）

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

《XXXXXXXXXX制造和检定规程》批准件

3、职责

起草：

生技部组织相关专业技术人员负责起草。

审批：

技术总监和质量总监审核，总经理批准。

执行：

各级生产质量管理人员及操作人员。

4、产品名称及剂型

4.1产品通用名称：

卡络磺钠

汉语拼音：

Kaluohuangna

商品名：

XXXXXXX

英文名称：

CarbazochromeSodiumSulfonate

4.2剂型：

注射用无菌粉

5、产品概述

5.1定义、组成与用途

卡络磺钠是新一代止血剂。

它系卡络柳钠（安络血）在分子结构上引入磺酸钠基团而形成的衍生物，该衍生物克服了卡络柳钠的溶液度小、必须有水杨酸助溶的缺点，使这一化合物产生了明显的止血效果。

其主止血机制一是通过增加毛细血管的弹性，降低通透性，增加其收缩性；二是促进凝血酶的活性和纤维蛋白原的溶解，进而使出血的部位形成血栓而达到止血效果。

止血类药。

用于泌尿系统、上消化道、呼吸道、妇产科疾病及外伤和手术出血。

通过临床手术中的观察，卡络磺钠用于治疗毛细血管的渗血效果好，其中尤其是肌肉部位广泛渗血的治疗。

5.2性状：

本品为橙黄色结晶性粉末；无臭。

5.3规格：

本品规格为每瓶0.5ml。

每0.5ml含：

X1型≥15μg组分

X3型≥15μg组分

X型≥15μg组分

5.4包装规格：

双层聚乙烯膜袋，2公斤/桶。

5.5保存与效期：

严封，在阴凉干燥处保存，24个月。

6、生产工艺流程图

7、工艺过程

7.1卡络磺钠的精制

投料：

亚硫酸氢钠4.16kg

纯化水100.8kg

肾上腺色腙4.72kg

活性炭0.21kg

在100L反应罐中，先加入由4.16kg亚硫酸氢钠和20kg纯化水配成的亚硫酸氢钠溶液，再加入4.72kg肾上腺色腙（卡巴克络），开动搅拌机，于15~25℃时搅拌（56rpm）与反应，反应过程中不断有橙黄色晶体析出。

继续搅拌，当反应进行3小时时，开出料阀，将反应罐中晶体混合液于压力容器中用滤纸滤过，开真空阀抽干，得湿半成品约8.26kg。

QA员取样送化验室检测水分和卡络磺钠含量。

在100L反应罐中加入80.8kg纯化水和8.26kg卡络磺钠湿半成品，搅拌（56rpm），开蒸汽阀加热升温至反应罐中混和物呈澄清溶液，然后加入0.21kg药用活性炭回流搅拌吸附0.5小时，趁热滤过（依次用滤纸和0.45um微孔滤芯滤过），滤液转入十万级洁净区结晶罐中，缓慢搅拌（36rpm）、析晶，同时开冷水阀降温。

当温度降至约15℃时再缓搅0.5小时，将结晶液倾入离心机中离心，甩干，得7.54kg湿成品。

QA员取样送化验室检测水分（计算出表面水重量）和卡络磺钠含量。

打开已清洁、干燥过的真空干燥器加料盖，将卡络磺钠湿成品投入干燥器中，锁封加料盖，开启真空干燥机、真空泵电源开关，于60℃、真空度-0.05～-0.09MPa条件下干燥10～12小时，得约6.60kg卡络磺钠成品。

检查粉碎过筛机是否完好，待清洁之后装上40目的不锈钢筛网，空转2分钟，若无异常，再将干燥合格的卡络磺钠成品加入粉碎过筛机中进行粉碎，粉碎过筛过程中要检查药粉颗粒度是否合格，最终得橙黄色结晶性粉末约6.5kg。

QA员取样送化验室检测全项。

将粉碎分筛的卡络磺钠按包装要求2公斤/袋/桶进行称重与包装。

包装时先将药粉放入双层内包装药用聚乙烯膜袋，将袋口旋转折下，用尼龙扎带扎紧内包装口，再放入外包装，封口，贴上标签。

附：

卡络磺钠的精制时纯化水量的计算方法：

由

（1）式求得W表面水，再将它代入

（2）式便可求出W实际加水量，即卡络磺钠精制时纯化水的加入量（3H2O/C10H11N4NaO5S.3H2O=54.0/376.3=0.1435）。

7.2各工序质量控制要点

工序

质量控制点

质量控制项目

频次

领料

外观与检验报告单

目测原辅料包装外观、清洁度,核查检验报告单。

每批

合成

原辅料

双人复核配比数量

每批

投料

按工艺规定要求

每批

反应时间

3小时

每批

反应温度

20±5℃

每批

过滤

湿半成品水分：

24~30%

每批

精制

溶解加水量

约11.3kg纯化水/1kg卡络磺钠半成品

每批

结晶

最终温度：

15±1℃；最终搅拌时间：

0.5小时；搅拌转速：

36rpm

随时/班

离心

湿成品水分：

24~30%

每批

干燥

温度

60℃

随时/班

真空度

-0.05～-0.09MPa

随时/班

时间

10～12h

每批

粉碎

分筛

筛网目数

40目

每批

外观

粉碎细度、外观

随时/班

包装

待包装品

每袋重量、异物检查、密封性

每袋

装桶重量

2公斤/桶

每桶

贴签

批号、生产日期、有效期至

每批

8、原辅料、中间体、成品与包材质量标准

8.1原辅料质量标准

原辅料质量标准

原辅料名称

标准依据

企业标准编号

肾上腺色腙

中国药典2005年版

TS-QS-325-00

活性炭

中国药典2005年版

TS-QS-304-01

具体检验内容、标准规定、检验结果详见质管部批检验报告单

8.2中间体质量标准

中间体质量标准

中间体名称

水分含量

卡络磺钠含量

企业标准编号

湿半成品

24~30%

70~76%

TS-QS-412-00

湿成品

24~30%

70~76%

8.3工艺指标控制项目及质量指标控制项目

工艺指标控制项目及质量指标控制项目

工艺指标控制项目

质量指标控制项目

合成

工艺

控制点

控制

项目

指标

监测

频率

工艺

控制点

控制项目

指标

监测频率

原辅料

品名、数量、厂家、及批号、外观

检验

报告单

投料前

审核

筒式滤芯

起泡点

合格

过滤前后

炭粉吸附

搅拌时间

30分钟

一次/批

筒式滤芯

起泡点试验

0.45μm≥0.25μm

0.22μm≥0.35μm

二次/批

脱炭粗滤

钛棒规格

1.0μm

一次/批

8.4成品质量标准

成品质量标准

成品名称

标准依据

企业标准编号

卡络磺钠

中国药典2005年版

TS-QS-307-02

质量标准具体内容及标准规定

检验项目

法定标准

性状

本品为橙黄色结晶性粉末；无臭。

本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇和氯仿中几乎不溶。

吸收系数：

吸收系数（E

）应为836～888。

鉴别

呈正反应

溶液的澄清度

溶液应澄清

卡巴克络及有关物质

供试品液相色谱图中，卡巴克络的面积，不得大于对照溶液的主峰面积的2.0%；其它单个各杂质峰面积不得大于总峰面积的0.5%。

其它各杂质峰面积的总和不得大于总峰面积的1.0%。

水分

应为13.0%～16.0%。

重金属

不得过百万分之二十

含量

本品为1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠

盐三水合物。

按无水物计算，含C10H11N4NaO5S不得少于98.5%。

8.5包材质量标准

包材质量标准

包装材料名称

包材规格

标准依据

企业标准编号

药品包装用聚乙烯膜（袋）

350×450×0.05

企业药品包装用聚乙烯膜

（袋）质量标准

TS-QS-213-01

纸桶

ф250mm×250mm

纸桶质量标准

TS-QS-215-00

具体检验内容、标准规定、检验结果详见质管部批检验报告单

9、技术安全、劳动保护与环境卫生

9.1技术安全

9.1.1必须坚持“安全第一、预防为主”的方针。

原料药安全生产包括防火安全（因为原料药生产所用的大部分溶剂均为易燃品）、设备安全、用电安全、药品生产安全、用气安全等。

9.1.2凡装有电器、电源开关、闸刀、插座等地方，不得用水冲洗，以防漏电事故的发生。

原料药生产车间任何地方不得私自接电源。

9.1.3车间应建立安全生产制度，应配备专职安全员。

9.1.4车间一切酸碱溶液应有妥善存放区，溅于地面的酸碱及洗液等，应及时用水冲洗。

9.1.5非生产人员不得擅自开动设备，新工人应经过培训合格后方可上岗。

9.2劳动保护

9.2.1劳动保护是生产所必备的防护措施，操作人员不得留长发，进入工序前应穿戴好工鞋、工衣、工帽及手套。

9.2.2配制和使用清洁液时要穿戴好防护眼镜、耐酸手套，以免烧伤手、眼睛、皮肤及衣服。

9.2.3各工序操作人员均应认真仔细操作，接近运行中的机械设备应保持一定距离，以免伤手及身体其他部位。

9.2.4各工序应按GMP要求，操作工每年应体检一次。

9.3环境卫生

9.3.1除一般生产区外，生产过程中门窗应关闭，每周应用药物喷洒灭菌或药物熏蒸灭菌一次。

9.3.2原料药生产车间，每周应将所有药物管道及器具先用洗液浸泡，再用纯化水或注射用水清洗干净。

外包装材料应彻底清洁后才能进入原料药生产车间。

10、综合利用（包括辅助品回收的处理）与“三废”治理（包括“三废”排放标准）

本产品生产过程中没有使用有机溶剂，无废气产生，生产过程中的废水集中到污水处理场进行处理，处理方法：

静止沉渣分离沉淀的废渣瀑气处理两天厌氧发酵制沼气（5～7天）沉淀去污泥排放合格的水。

污水处理过程中产生的沼气可作绿色生态能源，污泥可作为有机肥料。

11、操作工时与生产周期

11.1合成工序：

4小时/批次

11.2精制工序：

3小时/批次

11.3干燥工序：

12小/批次

11.4粉碎分筛工序：

1小时/批次

11.5包装工序：

1小时/批次

以上合计总生产周期：

21小时/批次。

12、劳动组织与岗位定员

12.1合成工段5人

12.2精制、干燥工段2人

12.3