肿瘤免疫行业研究报告.docx

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肿瘤免疫行业研究报告

2016年肿瘤免疫行业研究报告

2016年1月

全球市场：

2025年达598亿美元。

预计到2025年，PD-1、PD-L1和CTLA-4三个免疫治疗品种的全球市场规模分别为358亿、107亿和133亿美元，整体规模598亿美元。

默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康、罗氏和辉瑞公司有望分食绝大部分海外市场。

恒瑞医药、君实生物在主导国内市场的同时，有望通过海外合作，在际市场占据一席之地。

中国市场：

峰值超过600亿元人民币。

我们预计进口和国产药物使用人群比例为2:

8，本土企业市场规模有望达352亿人民币。

基于领先的研发进展，君实生物和恒瑞医药将占领市场先机。

恒瑞医药因具备肿瘤领域更全面的药物管线和强大的分销网络，有望取得更大的市场份额。

一、免疫治疗引领肿瘤治疗新模式

1、抗癌领域新突破

肿瘤免疫治疗原理是应用免疫学的方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤生长。

肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。

免疫治疗时代开启。

肿瘤免疫治疗的热门靶点包括PD-1，PD-L1，CTLA-4。

2011年CTLA-4单抗Yervoy被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗时代到来。

2014年底和2015年，PD-1单抗陆续获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌治疗，将免疫治疗推向肿瘤治疗的高峰。

未来，伴随新适应症获批和PD-L1单抗的研发推进，肿瘤免疫治疗将占据肿瘤治疗的半壁江山。

2、600亿美元市场空间

免疫治疗单抗蕴藏巨大的市场潜力。

PD-1药物在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌领域已经获批，其他适应症的临床试验正在进行中。

预计2025年，PD-1单抗市场规模将达到358亿美元。

PD-L1目前未有产品上市，预计上市后市场规模约为PD-1单抗市场规模的30%。

到2025年，PD-L1的市场规模将达107亿美元。

CTLA-4单药和联合PD-1治疗肿瘤也取得了不错的临床效果，预计CTLA-4的销量为PD-1销量的37%。

到2025年，CTLA-4单抗药物的销售额将达133亿美元。

至2025年，三种靶向药物全部市场规模有望达598亿美元。

二、免疫检查点的突破：

PD-1

1、PD-1单抗：

肿瘤免疫治疗的明星

PD-1为程序性细胞死亡受体1（Programmedcelldeath1，PD-1），当淋巴细胞上的PD-1与其相应的受体PD-L1、PD-L2结合后，会抑制淋巴细胞活化，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T细胞激活会引起自身免疫病。

当肿瘤细胞的PD-L1与淋巴细胞上的PD-1大量结合后，会抑制T细胞功能，使得肿瘤逃逸体内的免疫清除。

PD-1单克隆抗体的作用机制即为阻断体内PD-1与配体PD-L1之间的结合，使T细胞发挥正常功能，进而利用自身免疫将肿瘤细胞消灭。

2、PD-1重磅产品频出

PD-1免疫竞赛异常激烈。

已上市的2个PD-1单抗分别是默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo。

2014年9月，默沙东的抗癌新药——Keytruda获得美国FDA批准，紧随其后的是百时美施贵宝的Opdivo。

从销售上看，由于Opdivo在药效和扩展适应症上均处于领先的优势，其将会成为肿瘤免疫治疗领域当之无愧的领头羊。

预计2020年之前，Opdivo药物的销售额将会达到62亿美元。

3、在研PD-1单抗全面开花

众多公司纷纷加入PD-1临床试验研究。

默沙东和百时美施贵宝公司正在进行PD-1单抗在其他肿瘤领域应用的临床研究，有望进一步扩大PD-1单抗的适应症范围。

国外其他公司也在进行PD-1药物的研发竞赛。

同时，国内恒瑞医药、君实生物、百济神州、信达生物等企业正在进行PD-1单抗的研究，其中君实生物的重组人源化抗PD-1单抗注射液（JS001）于2015年12月21日获批临床，百济神州在澳大利亚的Ⅰ期临床已经入组第一位患者，恒瑞医药的PD-1单抗注射用SHR-1210申报临床进入审批绿色通道，有望在2016年一季度获批临床。

（1）PD-1单抗适应症逐步扩大

在研PD-1的一大热点为扩大PD-1的适应症。

PD-1单抗对多种肿瘤都有良好的活性，可带来持久的缓解。

从目前临床试验结果了解到，PD-1在肺癌、肾癌、乳腺癌、头颈部癌、血液肿瘤、结直肠癌、卵巢癌、膀胱上皮癌、胃癌、肝癌方面均有一定的疗效。

（2）国外在研PD-1单抗竞争激烈

其他国外公司也都在进行PD-1单抗的研发竞争。

CureTech和Teva公司正在合作研发新药pidilizumab（人源化抗PD-1单抗）。

Amplimmune公司正在研发MEDI0680（AMP-514）为抗PD-1单抗，适应症为一些实体瘤。

CoStimPharma公司也在研发抗PD-1单抗，正处于临床前阶段。

（3）国内在研PD-1单抗强势追击

国内方面，君实生物、恒瑞医药、信达生物、百济神州等多家企业在进行PD-1单抗的研发。

其中，君实生物的PD-1单抗注射液已经获批临床试验。

恒瑞医药的PD-1抑制剂单抗已列入优先审评品种，有望在2016年第一季度获批临床。

同时恒瑞与美国Incyte公司在美国达成协议，将具有自主知识产权的PD-1单克隆抗体项目有偿许可给美国Incyte公司。

Incyte支付给恒瑞医药2,500美元的首付款和总计7.7亿美元的里程碑款。

2015年10月12日，信达生物与礼来就三个PD-1双特异性抗体达成全球开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元。

百济神州的全人源抗PD-1的单克隆抗体在澳大利亚进入海外I期临床阶段，于2015年6月5日入组了第一位患者。

4、PD-1临床试验数据：

适应人群广泛，效果显著

PD-1在黑色素瘤上的临床数据：

PD-1获批用于治疗晚期黑色素瘤，与传统化疗相比，PD-1的客观缓解率（30%-40%），高于传统化疗（10%-30%）。

与BRAF靶向类药物仅针对BRAF突变这一特定人群比较，PD-1的适应人群更广泛。

PD-1在非小细胞肺癌上的临床数据：

PD-1获批二、三线治疗非小细胞肺癌，客观缓解率16%~20%，其中Keytruda在PD-L1阳性患者中可高达40%。

对于一线治疗失败的患者可以接受PD-1的二线治疗。

5、PD-1以优秀的临床表现快速斩获非小细胞肺癌适应症

仅用4天，Opdivo获批肺癌创审批速度新纪录。

2015年3月，因为Opdivo临床数据效果显著，FDA只用4个工作日便批准其鳞状非小细胞肺癌适应症，创审批速度新纪录。

紧接着10月，扩大适应症至晚期非鳞状的非小细胞肺癌的二线治疗。

10月2日，美国FDA加速批准Keytruda用于治疗晚期（转移性）非小细胞肺癌，适用于其它药物治疗后疾病进展及PD-L1阳性的患者。

6、PD-1联用：

免疫鸡尾酒疗法引爆行业增长点

PD-1抑制剂是抗癌药的颠覆性产品，其单药有效性已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等方面得到试验证实，特别在PD-L1阳性患者上获得较高的应答率。

最好的出路是与其他免疫靶点药物结合使用，多管齐下增强免疫疗法的效果。

PD-1与CTLA-4联用。

百时美施贵宝的药品组合Opdivo+Yervoy，二、三线治疗具有特定突变的黑色素瘤已获批上市，一线治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌有望分别于2016年、2019年获批上市。

PD-1与利妥昔单抗联用。

CureTech和Teva公司合作研发的新药pidilizumab（PD-1单抗）联合利妥昔对B细胞淋巴瘤和滤泡细胞淋巴瘤有效。

在一项Ⅱ期临床试验中，pidilizumab联合利妥昔单抗治疗复发性滤泡状淋巴瘤也取得疗效。

PD-1与IDO抑制剂联用。

Incyte公司的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。

PD-1与T-vec联用。

安进与默沙东于2014年12月签署免疫肿瘤学战略合作，推动

癌症疫苗T-vec与PD-1免疫疗法Keytruda联合用于晚期黑色素瘤的治疗。

2015年6月，双方扩大合作，将该免疫鸡尾酒用于复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗，同时启动该免疫鸡尾酒治疗晚期黑色素瘤的III期临床研究。

PD-1与CCR4单抗联用。

2014年12月，百时美施贵宝与日本小野制药、协和发酵麒麟达成临床试验合作协议，计划开展一项I期临床试验，推进Opdivo和抗CCR4单抗mogamulizumab组合疗法，用于治疗晚期或转移性实体瘤的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

7、PD-1市场前景广阔

（1）全球PD-1单抗市场规模

PD-1市场规模将超350亿美元。

PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，已经在黑色素瘤、肾癌等多个适应症显示疗效，这也意味着未来PD-1的适应症将进一步扩展，预示着巨大的市场潜力。

根据PD-1单抗的适应症和预计药物的上市时间对其市场规模进行分析，预计到2025年PD-1单抗市场规模将达到358亿美元。

PD-1全球市场规模预计基本假设：

1）预测时考虑到PD-1的已经获批适应症黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌，和PD-1的在研适应症三阴性乳腺癌、头颈部癌、复发霍奇金淋巴瘤、结直肠癌等共11种癌症的市场规模；

2）2015~2025年中，美国和其他地区的PD-1销售额占比为3:

2；

3）考虑到美国医保覆盖率为86.6%，预测疾病治疗渗透率为85%；

4）转移性黑色素瘤患者选择PD-1单抗治疗的比例为：

2015年16%，2016年40%，随后每年5%增长率，直至峰值70%；

5）非小细胞肺癌患者选择PD-1单抗进行一线治疗的比例为：

2019年10%，随后每年5%递增，直至峰值30%；

6）非小细胞肺癌患者选择PD-1单抗进行二线治疗的比例为：

2015年10%，随后每年5%递增，直至峰值45%；

7）肾癌患者选择PD-1单抗进行二线治疗的比例为：

2015年为3%，2016年为15%，随后每年5%递增，直至峰值30%；

8）根据Opdivo的临床试验数据，使用Opdivo的肾癌患者中位生存时间为25个月，客观应答率为25%，预测肾癌患者中第二年继续选择PD-1治疗的比例为25%；

9）其他适应症PD-1的治疗比例根据一期临床的数据进行估计，治疗周期平均为1年；

10）所有数据来自于临床试验数据。

（2）中国PD-1单抗市场规模

峰值时中国PD-1市场规模625亿人民币，国产PD-1规模352亿人民币。

目前还没有PD-1单抗的药物进入中国市场，Opdivo药物已经拿到国内三期临床批文，君实生物获得国内临床批文。

预计PD-1在中国的销售峰值为625亿人民币，其中进口药物273亿人民币，国产药物352亿人民币。

PD-1销售峰值中国市场规模预计基本假设：

1）选择PD-1国产药物与进口药物的患者人数比例为8：

2；

2）中国患者选择用PD-1治疗黑色素瘤、肾癌、三阴性乳腺癌、头颈部癌、复发霍奇金淋巴瘤、MMR基因缺陷型结直肠癌、晚期卵巢癌、膀胱上皮癌、晚期胃癌、晚期肝癌适应症的比例与美国相同；

3）所有适应症的积极治疗渗透率为70%；

4）一线治疗非小细胞肺癌患者中，选择PD-1比例为20%，低于美国的一线PD-1比例30%（亚洲EGFR敏感者占50%，欧美仅为10%，中国