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MEKK1-4ASK1,Tpl2亚家族MST,SPRK,MUK,TAK1,MOS等,整理课件,10,MAPK信号通路作用模式,整理课件,11,整理课件,12,ERK:
ExtracellularsignalregulatedproteinkinaseERK的MAPK有5种(15),它们分属于不同的亚族;
ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻,为细胞内主要的MAPK;
(一)ERK通路,整理课件,13,Raf:
是该通路中的重要的MKKK亚型:
有3种A-Raf、B-Raf、Raf1组成:
C-末端的激酶域富含Cys的调节域含Ras结合位点的调节域,1、ERK1/2通路中MKKK,表达:
Raf1在体内广泛表达而A-Raf和B-Raf表达方式严格如B-Raf主要在神经组织中表达,整理课件,14,ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3,整理课件,15,MEK1和MEK2是该通路主要的MKK为双特异性蛋白激酶;
通过两个残基的磷酸化而被激活(Ser或Thr);
突变可引起其活性增加(不同于MAPK);
特异性较高,仅磷酸化少数底物。
2、ERK1/2通路中MKK(MEK),整理课件,16,MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域ERK1/2结合位点(D域)富含Pro结构域核输出序列(NES),整理课件,17,MEK1和MEK2的上游调节因子Raf、RTK、非RTK、GPCR在具有致瘤性的Ras转化细胞:
RasRaf1MEK1ERK1/2在心肌细胞:
A-RafMEK1ERK1/2在PC12细胞:
B-RafMEK1ERK1/2,整理课件,18,底物的保守性磷酸化位点模体为Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白超过150种转录因子:
Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等胞质蛋白:
p90S6K、cPLA2、EGF受体细胞骨架:
MAP1、2、4、Tau,3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物,整理课件,19,刺激细胞增殖抑制细胞生长、分化细胞周期调控调控微管组织中心(MTOC)纺锤体的组装促进细胞存活,4、ERK1/2通路的生物学功能,整理课件,20,整理课件,21,整理课件,22,1991年鉴定出的新的MAPKJNK:
c-JunN-terminalkinase鼠的同源物则被命名为Stressactivatedproteinkinase(SAPK)。
多种应激刺激,包括:
细胞因子与生长因子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、UV辐射、热休克、反应活性氧(ROS)、高渗透压等都可以促进其活性增加。
(二)JNK信号转导通路,整理课件,23,是已知的应答最多样刺激的细胞信号转导途径之一JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激活,
(二)JNK信号转导通路,整理课件,24,人的JNK由3个基因(jnk1,jnk2和jnk3)编码;
JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达,而JNK3主要在脑、心脏与睾丸组织中表达JNK家族成员间的同源性超过80%;
3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK亚型(46kDa,55kDa);
同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的功能差异。
JNK:
整理课件,25,MKK(MAP2Ks)MKK4(SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1)主要激活JNK,但对p38也有活化作用可能是个抑癌基因胚胎发育所必需使细胞免于凋亡,JNK信号通路MKK和MKKK,整理课件,26,MKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)主要激活JNK,但对p38也有活化作用与MKK4相关,属于哺乳动物细胞MAPKK超家族MKK7基因编码6个蛋白亚型不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶,整理课件,27,MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达,但在不同的组织中表达的丰度不同MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激的信号转导,但它们被不同MAP3Ks所激活。
与MEK1/2相似,采用酸性氨基酸置换磷酸化位点的氨基酸,可增加其激酶活性。
整理课件,28,包括:
MEKK14、ASK1/MAPKKK5MAPKKK6、TAK1Tpl-2、MLK2/MSKMLK3/SPRK/PTK1MUK/DLK/ZPKLZK,MEKK(MAP3Ks),整理课件,29,JNK底物包括:
转录因子c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATF,Elk-1Sap-1a,GABP,GABP肿瘤抑制蛋白p53线粒体蛋白:
Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax细胞骨架蛋白:
Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促进蛋白质的降解:
c-Jun,JunB,cFLIPL,整理课件,30,参与细胞凋亡的调控细胞存活肿瘤的形成机体的发育与分化,JNK生理功能,整理课件,31,整理课件,32,(三)p38信号转导通路,38:
白细胞、肝、脾、骨髓中等高表达p38:
脑和心脏中高表达p38:
主要在骨骼肌中表达p38:
肺、肾、肠及内分泌器官中高表达注:
p38和p38具有不同的剪接体,整理课件,33,MEKs:
MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶。
不同的MEK选择性地激活不同的亚型MEK6共同的激活剂MEK3激活p38,38信号转导通路的MKK和MKKK,整理课件,34,MEKKs:
MEKK13参与p38激活MEKK1MEK4p38(3T3细胞)MEKK3MEK3p38(转化细胞)其他激酶:
Tp12、ASK、TAK,整理课件,35,氧化应激(巨噬细胞)低渗压(HEK293细胞)紫外线辐射(PC12细胞)低氧(牛肺动脉成纤维细胞)循环扩张(肾小球膜细胞),激活p38途径的物理、化学应激:
整理课件,36,作用底物:
细胞骨架细胞应激微管相关蛋白(tau)stathmin(癌蛋白18)细胞质蛋白刺激血小板cPLA2血管紧张素Na+/H+交换体,2、p38蛋白激酶的作用底物,整理课件,37,转录因子ATF1/2(activationtranscriptionfactor1/2)CHOP10(C/EBP-homologusprotein10)MEF2C(myocyteenhancerfactor2C)Max(mycassociatedfactorX)下游的蛋白激酶(MAPKAPK)MAPKAPK2/3MNK1/2(MAPK-interactingkinase1/2)PRAK(p38-regulated/activatedkinase),整理课件,38,主要参与应激反应血细胞细胞因子的生成(单核细胞:
IL-1,TNF-)细胞凋亡免疫反应调控,3、p38信号转导通路的功能,整理课件,39,整理课件,40,ERK5(BMK,bigmitogen-activatedkinase):
MAPK家族中分子量最大的成员故有BMK之称与ERK2有52%的同源性MEK:
MEK5(,两种亚型),(四)MKK5/ERK5通路,整理课件,41,生长因子应激(如氧化应激、高渗透压)血清MKKKMEKK3、Tpl-2Src和Ras是ERK5信号转导途径的调节因子GPCR(Gq和G12/13)也调节ERK5活性,活化和上游调节因子,整理课件,42,MEF2家族(A,C,D)Ets样转录因子Sap1a(serumresponsefactoracessoryprotein1a),ERK5的作用底物:
整理课件,43,MAPK信号级联反应,Stimulus,Growthfactors,Mitogen,GPCR,p38MAPK,Stress,GPCR,Inflammatorycytokines,Growthfactors,Stress,Growthfactors,Mitogen,GPCR,MEKK1,4,MLK3,ASK1,MEKK2,3,Tpl2,MLK3,TAK,DLK,Raf,Mos,Tpl2,MKK3/6,MEK1/2,MKK4/7,MEK5,ERK1/2,MAPKKK,Growth,Differentiation,Development,Inflammation,Apoptosis,Growth,Differentiation,Growth,Differentiation,Development,ERK5/BMK1,JNK1,2,3,MAPKK,MAPK,Biologicalresponses,整理课件,44,MAPK激酶的灭活,Ser/Thr磷酸酶:
PP2A,PP2CTyr磷酸酶:
PTP-SL双特异性的磷酸酶DUSP(dualspefificityphosphatase)或称为MKP(MAPKphosphatase)ERK1/2特异性的磷酸酶:
DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4JNK的磷酸酶:
MKP1,MKP5p38与p38:
MKP1,MKP4,MKP5p38与p38:
抵抗所有的MKP磷酸酶,整理课件,45,JAK-STAT信号通路,整理课件,46,1.JAK-STAT信号通路中的组分,JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
此信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
整理课件,47,酪氨酸激酶相关受体(tyrosinekinaseassociatedreceptor),许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号,这包括白介素27(IL-27)、生长激素(GH)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干扰素(IFN)等等。
这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。
这些受体从属于细胞因子受体超家族,该家族可以分为两类:
型胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的W