常见信号通路PPT课件优质PPT.ppt

1、MEKK1-4ASK1,Tpl2亚家族MST，SPRK，MUK，TAK1，MOS等,整理课件,10,MAPK信号通路作用模式,整理课件,11,整理课件,12,ERK：Extracellular signal regulated protein kinaseERK的MAPK有5种（15），它们分属于不同的亚族；ERK1和ERK2（ERK1/2）研究得最为透彻，为细胞内主要的MAPK；,（一）ERK通路,整理课件,13,Raf:是该通路中的重要的MKKK亚型:有3种 A-Raf、B-Raf、Raf1组成:C-末端的激酶域 富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域,1、ERK1/2通路中MKKK

2、,表达:Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达,整理课件,14,ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3,整理课件,15,MEK1和MEK2是该通路主要的MKK为双特异性蛋白激酶；通过两个残基的磷酸化而被激活（Ser或Thr）；突变可引起其活性增加（不同于MAPK）；特异性较高，仅磷酸化少数底物。,2、ERK1/2通路中MKK（MEK）,整理课件,16,MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 ERK1/2结合位点（D域）富含Pro结构域 核输出序列（NES）,整理课件,17,ME

3、K1和MEK2的上游调节因子 Raf、RTK、非RTK、GPCR在具有致瘤性的Ras转化细胞：Ras Raf1 MEK1 ERK1/2在心肌细胞：A-Raf MEK1 ERK1/2在PC12细胞：B-Raf MEK1 ERK1/2,整理课件,18,底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白 超过150种 转录因子:Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等 胞质蛋白:p90S6K、cPLA2、EGF 受体 细胞骨架:MAP1、2、4、Tau,3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物,整理课件,19,刺激细胞增殖抑制细胞生长、分化细胞周期调控调控微管组织中心（M

4、TOC）纺锤体的组装促进细胞存活,4、ERK1/2通路的生物学功能,整理课件,20,整理课件,21,整理课件,22,1991年鉴定出的新的MAPKJNK:c-Jun N-terminal kinase鼠的同源物则被命名为Stress activated protein kinase（SAPK）。多种应激刺激，包括:细胞因子与生长因子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、UV辐射、热休克、反应活性氧（ROS）、高渗透压等都可以促进其活性增加。,（二）JNK信号转导通路,整理课件,23,是已知的应答最多样刺激的细胞信号转导途径之一JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激活,（二）JNK信号转导

5、通路,整理课件,24,人的JNK由3个基因（jnk1,jnk 2和 jnk3）编码；JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达 JNK家族成员间的同源性超过80%；3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK亚型（46kDa,55kDa）；同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的功能差异。,JNK:,整理课件,25,MKK（MAP2Ks）MKK4（SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1）主要激活JNK，但对p38也有活化作用可能是个抑癌基因胚胎发育所必需使细胞免于凋亡,JNK信号通路MKK和MKKK,整理课件,26,MKK7（MEK7/JNKK

6、2/SKK4）主要激活JNK，但对p38也有活化作用与MKK4相关，属于哺乳动物细胞MAPKK超家族MKK7基因编码6个蛋白亚型不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶,整理课件,27,MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达，但在不同的组织中表达的丰度不同MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激的信号转导，但它们被不同MAP3Ks所激活。与MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置换磷酸化位点的氨基酸，可增加其激酶活性。,整理课件,28,包括：MEKK14、ASK1/MAPKKK5 MAPKKK6、TAK1 Tpl-2、MLK2/MSK MLK3/SPRK/PTK1 MUK/DLK/ZPK LZK,M

7、EKK（MAP3Ks）,整理课件,29,JNK底物包括：转录因子c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATF,Elk-1Sap-1a,GABP,GABP肿瘤抑制蛋白p53线粒体蛋白:Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax细胞骨架蛋白:Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促进蛋白质的降解:c-Jun,JunB,cFLIPL,整理课件,30,参与细胞凋亡的调控 细胞存活 肿瘤的形成 机体的发育与分化,JNK生理功能,整理课件,31,整理课件,32,（三）p38信号转导通路,38：白细胞、肝、脾、骨髓中等高表达p38：脑和心脏中高表达p38：主要在骨骼肌中表达p38：肺、肾、肠及内分

8、泌器官中高表达注：p38 和 p38 具有不同的剪接体,整理课件,33,MEKs:MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶。不同的MEK选择性地激活不同的亚型 MEK6 共同的激活剂 MEK3 激活 p38,38 信号转导通路的MKK和MKKK,整理课件,34,MEKKs:MEKK13参与p38激活 MEKK1MEK4 p38（3T3细胞）MEKK3MEK3 p38（转化细胞）其他激酶：Tp12、ASK、TAK,整理课件,35,氧化应激（巨噬细胞）低渗压（HEK293细胞）紫外线辐射（PC12细胞）低氧（牛肺动脉成纤维细胞）循环扩张（肾小球膜细胞）,激活p38途径的物理、化学应激：,整理

9、课件,36,作用底物:细胞骨架 细胞应激 微管相关蛋白（tau）stathmin（癌蛋白18）细胞质蛋白 刺激血小板 cPLA2 血管紧张素 Na+/H+交换体,2、p38蛋白激酶的作用底物,整理课件,37,转录因子 ATF1/2（activation transcription factor 1/2）CHOP10（C/EBP-homologus protein 10）MEF2C（myocyte enhancer factor 2C）Max（myc associated factor X）下游的蛋白激酶（MAPKAPK）MAPKAPK 2/3 MNK1/2（MAPK-interacting k

10、inase 1/2）PRAK（p38-regulated/activated kinase）,整理课件,38,主要参与应激反应血细胞细胞因子的生成（单核细胞：IL-1，TNF-）细胞凋亡免疫反应调控,3、p38 信号转导通路的功能,整理课件,39,整理课件,40,ERK5（BMK,big mitogen-activated kinase）：MAPK家族中分子量最大的成员 故有BMK之称 与ERK2有52%的同源性MEK：MEK5（,两种亚型）,（四）MKK5/ERK5通路,整理课件,41,生长因子应激（如氧化应激、高渗透压）血清MKKK MEKK3、Tpl-2 Src和Ras是ERK5信号转导

11、途径的调节因子GPCR（Gq和G12/13）也调节ERK5活性,活化和上游调节因子,整理课件,42,MEF2家族（A,C,D）Ets样转录因子Sap1a（serum response factor acessory protein 1a）,ERK5的作用底物：,整理课件,43,MAPK信号级联反应,Stimulus,Growth factors,Mitogen,GPCR,p38 MAPK,Stress,GPCR,Inflammatory cytokines,Growth factors,Stress,Growth factors,Mitogen,GPCR,MEKK1,4,MLK3,ASK1,M

12、EKK2,3,Tpl2,MLK3,TAK,DLK,Raf,Mos,Tpl2,MKK3/6,MEK1/2,MKK4/7,MEK5,ERK1/2,MAPKKK,Growth,Differentiation,Development,Inflammation,Apoptosis,Growth,Differentiation,Growth,Differentiation,Development,ERK5/BMK1,JNK1,2,3,MAPKK,MAPK,Biological responses,整理课件,44,MAPK激酶的灭活,Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2CTyr磷酸酶:PTP-SL双特异性

13、的磷酸酶DUSP（dual spefificity phosphatase）或称为MKP（MAPK phosphatase）ERK1/2特异性的磷酸酶:DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5p38与p38:MKP1,MKP4,MKP5p38与p38:抵抗所有的MKP磷酸酶,整理课件,45,JAK-STAT信号通路,整理课件,46,1.JAK-STAT信号通路中的组分,JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。,整理课件,47,酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）,许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2 7（IL-2 7）、生长激素（GH）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生因子（PDGF）以及干扰素（IFN）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体从属于细胞因子受体超家族，该家族可以分为两类：型 胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C 端的W