他汀.docx

他汀.docx

《他汀.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《他汀.docx（19页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

他汀

他汀类药物的临床药理与应用

1 他汀类药物的降脂和非降脂效应

   他汀类药物抑制肝脏胆固醇合成限速酶--HMG-CoA还原酶，减少总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）合成，上调肝脏LDL受体基因表达，从而降低循环血中LDL-C[2]。

多项临床降脂研究发现,这类药物不仅有效降低总胆固醇和LDL胆固醇，还显著降低急性冠脉综合征的发病率、病死率、血管重建手术率。

　　他汀类药物预防急性冠脉事件的作用与降脂效应有关，但又不能完全用降脂效应解释。

其非降脂效应（non-hypolipemiceffectsnrpleiotropiceffect）在多个方面影响动脉粥样硬化形成、进展、恶化过程，已经成为冠心病防治领域研究的一个热点[3,4]。

目前认为他汀类药物非降脂效应包括如下几个方面。

1.1　抗氧化 他汀类药物通过清除氧自由基或类金属螯合物，降低血浆和斑块内LDL的氧化易感性，该作用不受血浆LDL浓度的影响[5]；另外，这类药物还可直接抑制脂质颗粒氧化[6]。

1.2　抗炎 他汀类药物抑制巨噬细胞趋化因子（MCP-1）表达和分泌，阻止单核细胞及其它炎性细胞浸润，显著减少动脉硬化内膜、中层的巨噬细胞和新生血管数量[7]。

1.3　制细胞增殖 他汀类药物抑制。

ox-LDL（氧化低密度脂蛋白）诱发的巨噬细胞生长[8]及诱导下血小板衍生生长因子（PDGF）表达。

PDGF参与平滑肌细胞表型改变、迁移和增殖过程。

1.4　免疫抑制 他汀类药物调节免疫反应，抑制抗体依赖细胞和自然杀伤细胞的细胞毒作用[9]，减轻免疫损伤。

药物可有效地减少器官移植后的排异反应。

1.5　调节内皮及血管舒缩功能 他汀类药物抑制脂多糖诱导下的巨噬细胞一氧化氮和内源性一氧化氮合酶，并抑制TNF-α，IL-1β，IL-6表达。

药物的抑制效应不受甲羟戊酸代谢最终产物胆固醇和辅酶Q的影响。

他汀类药物还能改善活性物质介导下的冠脉血管舒张功能，血管内皮功能的恢复与其降脂作用无关[10,11]。

1.6　抑制血小板聚集和血栓形成 他汀类药物抑制巨噬细胞表达组织因子（tissuefactor，TF[12]，降低血浆纤维蛋白原、血栓烷A和血栓烷B，抑制血小板聚集。

此外，它还可直接抑制血栓形成。

　　他汀类药物非降脂作用的原理还不完全清楚。

目前多数观点认为这类药物在竞争性抑制胆固醇合成限速酶（HMG-CoA还原酶）时，减少了甲羟戊酸代谢途径中间产物的合成。

这些中间产物包括异戊烯焦磷酸、多萜醇、异戊烯腺嘌呤等，上述物质是细胞信号转导及细胞间复杂联系的重要介质。

中间产物的减少通过影响细胞增殖、分化和功能[13]，在一定程度上延缓或稳定了动脉粥样硬化的进展和恶化病理生理过程。

他汀类药物的研究进展

3药理作用

    3.1降血脂作用

    3.2抗动脉粥样硬化作用

    3.3抗骨质疏松作用该作用是他汀类药物与降脂作用无关的新的药理作用。

1 他汀类药物的降血脂作用

　　他汀类药物临床获益主要来源于LDL-C水平的降低。

2001年NCEPATPIII公布时，流行病学证据提示曲线准确描述了LDL-C水平与冠心病的关系。

与前一版相比，ATPM坚持认为，LDL-C水平增高是冠心病的主要危险因素，在降脂干预中，首要目标是降低LDL-C水平［6］。

他汀类药物能够通过以下机制来降低血浆当中胆固醇和LDL-C水平。

　　1.1 减少胆固醇的生物合成：

羟甲基戊二酸的生成是体内胆固醇合成的限速环节。

在此环节当中HMG-COA还原酶能使HMG-COA转变成羟甲基戊二酸。

他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸活性结构，进入体内水解成相应的活性酸结构与HMG-COA还原酶产生特异竞争，抑制羟甲基戊二酸生成而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平［7］。

　　1.2 增加低密度脂蛋白胆固醇的清除：

阿托伐他汀通过对HMG-COA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除增加。

肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白（VLDL）结合，使VLDL降解增加,从而使甘油三脂的浓度下降。

　　1.3 抑制极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）合成：

胆固醇是合成VLDL-C必需的。

他汀类药物通过降低血浆胆固醇浓度，使VLDL-C合成和分泌减少。

VLDL-C是携带和转运三酞甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故可使甘油三脂、VLDL-C、LDL-C均降低。

　　2 他汀类药物的非降血脂作用

　　除了血浆胆固醇水平降低作用以外他汀类药物还能通过内皮保护，抑制血小板聚集，抑制炎症反应以及增加斑块稳定性等作用来起到心脏保护作用。

　　2.1 他汀类药物对内皮细胞功能的影响：

血管内皮细胞通过释放一氧化氮及其活性物质，起到维持血管舒张，抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生等作用。

而且对于动脉粥样硬化的进展和并发症的发生起着重要的影响作用。

高胆固醇血症患者在动脉粥样硬化斑块形成之前即可出现血管内皮功能失调，主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。

高胆固醇血症和动脉粥样硬化通过减少了内皮源性舒张因（endothelium-deriverelaxingfactor，EDRF）的释放而引起内皮依赖性舒张功能的抑制，同时也影响血管对收缩药物的反应。

他汀类药物降脂治疗能够改善冠状动脉内皮细胞的功能，减少泡沫细胞形成，减轻病变表面脆性，稳定病变，避免斑块破裂，同时减缓血栓形成和血管痉挛以及细胞炎性及增生性反应等［8］。

他汀类药物降低胆固醇后，血管内皮细胞增生的反应性可以恢复，也可使已损害的血管舒缩功能改善［9］。

大量研究显示降胆固醇治疗可减少急性冠状动脉事件的发生，并可促进动脉粥样硬化斑块的消退。

然而积极降胆固醇治疗后急性冠状动脉事件的减少远远早于冠状动脉病理形态的改变，与轻微的粥样硬化斑块的消退不成比例［10］，提示降胆同醇的治疗可能有益于改善血管内皮功能。

有报道他汀类药物治疗一个月后，即可见到内皮功能的改善［11］。

动脉壁血管内皮细胞表面的“细胞粘附分子”增多是动脉粥样硬化的另一个重要原因，也是动脉硬化的标志。

他汀类药物治疗后可使“细胞粘附分子”减少，也有利于内皮功能的恢复。

　2.2 他汀类药物对血小板功能的影响：

斑块破裂处血小板和血管壁的相互作用决定冠心病是否继续发展及其严重程度。

在离体实验中，高脂血症能促进血小板聚集，并使由其引起的血栓烷B2的产物增多［12］。

关于高胆固醇血症促进血小板聚积的机制已被确定。

梁旭等［13］报道血小板活化与动脉粥样硬化程度相关，而动脉粥样硬化主要由血脂异常引起。

长期使用他汀类药物能减轻血小板对大多数聚集剂的敏感性，减少血小板的聚集。

这些机制能使血栓形成的危险性降低，减少心血管事件发生率。

为了在实验室中模仿这种情况，Badimon和Lacoste等［14］建立了一种测定血小板聚积率的方法，并把这种方法应用于稳定型心绞痛疾病患者，证实了合并高胆固醇血症患者的血小板聚积率是其他患者的二倍以上。

在使用普伐他汀治疗2～4月后，患者的高胆固醇水平及增加的血小板血栓聚积率都恢复到了正常水平。

　　2.3 他汀类药物对炎症反应的影响：

过去人们认为动脉粥样硬化的过程就是动脉壁中有大量脂质的沉积。

然而越来越多的研究发现，动脉粥样斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎细胞浸润［15］。

以血管壁积聚了大量的单核细胞和淋巴细胞为特征，其中的触发机制可能包括氧化修饰的低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）的堆积、感染、血流动力学异常及激素水平等因素刺激内皮细胞产生促炎因子，主要包括粘附分子和生长因子［16］。

动脉粥样硬化斑块的形成可能是机体对各种损伤的一种保护反应。

如损伤因素持续存在，损伤将进一步发展，最终促使粥样硬化斑块的形成。

通过去除损伤因素或调整细胞因子作用，可使之停止发展甚至发生逆转。

减少病变局部的炎症细胞，将有利于动脉粥样硬化的控制。

有学者发现辛伐他汀、氟伐他汀能够抑制氧化型LDL诱导的鼠腹腔内巨噬细胞的生长。

同时其他作者也相继证实了他汀类药物能抑制巨噬细胞产生超氧阴离子、减少氧化型LDL的生成、抑制巨噬细胞表达清道夫受体及细胞因子以及减少氧化型LDL的摄取。

还有其它研究结果显示，他汀类药物可能通过抑制多种炎症细胞的生长、聚集与活化等发挥直接抗动脉粥样硬化作用。

C反应蛋白（C-reactiveprotein）是一种与冠脉疾病发病风险密切相关的非特异性急性期炎症反应物。

首次有关他汀类药物对C反应蛋白作用的报道是胆固醇与冠心病复发事件研究（CholesterolandRecurrentEvents，CARE）［17］。

相对于对照治疗组的C反应蛋白在五年内平均增加了19.4%（P=0.04），普伐他汀治疗组反而降低了18.4%（P=0.002）。

在一项对785例原发性高胆固醇血症患者的研究中，在分别使用西力伐他汀（cerivastatin）0.4mg和0.8mg治疗8周后，LDL-C的水平各自降低了37%和42%，而C反应蛋白的水平相应减少了11%和13%［18］。

在对22位兼有高胆固醇血症的双盲实验中，对等剂量的辛伐他汀，普伐他汀和阿伐他汀（atorvatatin）对C反应蛋白的水平的影响作了比较［19］，所有3种他汀类药物均能有效减少C反应蛋白及LDL-C的水平。

　　2.4 他汀类药物增加斑块稳定性的作用：

不稳定斑块是急性冠脉综合症发生的主要危险，此斑块特点是纤维帽较薄，含平滑肌细胞及胶原少，斑块核心脂质含量高及炎细胞浸润增多、活性强等。

通过药物控制上述危险因素将有利于斑块的稳定。

最近研究显示，他汀类药物可能具有增加斑块稳定性的作用，其基础研究也支持这一论断。

病理检查证实，普伐他汀可减少动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞活性。

辛伐他汀可使兔主动脉弓内胆固醇沉积减少73%。

Bernini等发现，氟伐他汀可使鼠腹腔巨噬细胞内脂化胆固醇减少70%，但并不增加游离胆固醇的含量，结果使细胞内胆固醇含量下降。

更有意义的是，氟伐他汀对超载胆固醇的巨噬细胞的作用明显大于正常巨噬细胞，提示其对粥样硬化的动脉壁具有更特异的直接作用。

他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展

【关键词】 他汀类药物;心肌梗死;心室重构

急性心肌梗死（AMI）后心室重构是梗死区的心肌发生扩张和变薄，非梗死区心肌代偿性变化，心肌节段变长，使左室整体扩大。

急性心肌梗死后左室重构是反映心肌梗死后预后的敏感指标，也是远期发生心脏性死亡最重要的危险因素之一，决定心肌梗死患者疾病与生命转归，因此心室重构的临床治疗已成为焦点与热点问题。

近年来研究证明，他汀类药物具有调脂外的心血管保护作用〔1，2〕，包括改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化、抗血小板聚集、稳定板块、减少内皮素生成、减少组织因子表达等作用，因此他汀类药物在心血管系统作用的多效性研究备受关注，目前基础及临床实验提示他汀类药物可改善和逆转心肌梗死后心室重构。

本文就他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展作一综述。

　　1他汀类药物治疗AMI后心室重构的机制

　　1.1抑制神经内分泌活动〔3，4〕心肌梗死后血流动力学的改变和神经内分泌的激活使心脏发生一系列的变化，其中血浆和心脏局部肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）与左室重构的关系倍受关注。

他汀类药物可作用于RAAS，降低血管紧张素转化酶的活性，减少AngⅡ的生成，降低血管紧张素Ⅰ型受体（AT1受体）密度及AT1受体mRNA表达，从而阻止AngⅡ所引起的活性氧（ROS）的生成，抑制心肌细胞肥大、抑制心室重构。

他汀类药物还抑制β肾上腺素能受体激活，抑制RAAS，使AT1、EF1受体下调，NO产生增加，具有抗交感神经活性，恢复心脏自主神经张力的作用，使心脏收缩和舒张功能的改善，明显降低AMI后患者病死率。

　　1.2阻断甲羟戊酸途径〔5〕羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCoA还原酶）是甲羟戊酸（MVA）合成途径的限速酶，由MVA代谢产生一系列类异戊二烯中间体，他汀类药物抑制胆固醇合成途径中的类异戊二烯等中间产物的合成。

类异戊二烯的主要底物有Ras和Rho家族，Rho家族包括GTPaseRHoA、Racl、Cdc42，通称小GTP结合蛋白，是调节骨骼肌和心肌中丝裂原活化蛋白激酶活性的下游物质，活化的小GTP结合蛋白刺激心肌肥大，过度表达Ras、RhoA、Racl的新生心肌细胞促肥大基因的表达，而他汀类可抑制Ras家族和Rho家族小G蛋白的类异戊二烯化，导致胞浆内非活性的小G蛋白堆积，阻断信号转导通路，从而抑制心肌肥大，改善心室重构。

　　1.3直接抑制胶原合成〔6〕急性心肌梗死后胶原代谢活跃是心肌梗死后心肌肥厚、心功能下降的主要因素之一，心肌的胶原网架在维持心室舒张功能方面发挥着重要作用。

心肌胶原纤维主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白组成，Ⅰ型胶原主要聚合成粗纤维，其僵硬度大、伸展和回缩弹力较小;Ⅲ型纤维主要构成细纤维，其回弹和伸展性较大。

心肌梗死后左室非梗死区（含梗死周边区）胶原含量增加，心肌Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的比值上升，可增加心肌的僵硬度，减少左室顺应性，最终降低舒张功能，从而导致心力衰竭的发生。

他汀类药物直接抑制心脏Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成及其mRNA的表达，减轻胶原的增生和沉积，从而改善及逆转急性心肌梗死后心室重构。

　　1.4增加一氧化氮合酶的稳定性和活性〔7〕及提高NO生物利用度他汀类药物可激活蛋白激酶B途径，促使一氧化氮合酶磷酸化，使NO增加。

NO能通过cGMP依赖的Ⅰ型蛋白激酶信号途径和活性T细胞灰质化因子信号途径抑制心肌肥厚。

他汀类药物可延长一氧化氮合酶mRNA半衰期，从而增加NO。

　　1.5维持心肌细胞间质基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子（TMPs）的平衡〔8〕MMPs是一组存在于心肌间质的Zn2+依赖性蛋白酶系，正常情况下主要以无活性状态存在，激活后可分解胶原纤维，改变组织的形态结构，导致室壁变薄和室腔膨出，是降解细胞外基质成分的最主要酶系。

TMPs家族通常以1∶1分子比例与激活的MMPs形成高亲和力复合物并通过封闭MMPs的催化区而抑制细胞外基质的降解。

正常情况下，MMPs与TMPs保持平衡，有利于维持心脏正常的结构和功能。

有研究显示〔9〕，MMPs的表达和活性的增加以及TMPs抑制作用的减弱在心肌梗死后细胞外基质重构过程中具有重要的作用，并促进心力衰竭的发生。

他汀类药物可通过调节MMPs和TMPs活性及其平衡使心脏胶原含量及比例维持在生理状态。

另外，他汀类药物还可在转录水平上阻断甲羟戊酸通路，酪氨酸激酶通路的信号转导，抑制相关基因转录，减少巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等合成和分泌MMPs，从而调节心脏胶原含量，改善心室重构。

　　1.6抑制心肌梗死后心肌间质TGFβ1的表达，间接改善心肌梗死后心室重构的发生和发展TGFβ1诱导胶原产生和分泌增加，使大鼠心脏FⅠ型、Ⅲ型胶原mRNA水平提高;TGFβ1在体内也刺激ECM蛋白表达，诱导心肌纤维化。

TGFβ1参与心肌肥大的胚胎化过程及MMPs/TMPs平衡的调节，进而加速心室重构的进程。

陈昭喆等〔10〕实验研究表明，在给与阿托伐他汀干预后，心肌间质内TGFβ1的表达在1、2w亚组较同时间段心肌梗死组降低，提示阿托伐他汀可抑制心肌梗死后TGFβ1的表达，从而抑制心肌间质纤维化，改善心室重构。

　　1.7他汀类药物抑制心肌细胞凋亡逆转心肌梗死后左室重构〔11〕其机制为：

（1）他汀可激活碱性磷酸酶，抑制糖原合成激酶3β（GSK3β）活性，稳定β连环蛋白而防止心肌细胞凋亡。

（2）通过激活磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸激酶信号途径，进而激活内皮型一氧化氮合酶，促进NO合成，NO通过S亚硝基化促凋亡蛋白caspase3的半胱氨酸残基，产生一个亚硝基硫醇键而下调其活性，减少凋亡。

caspase3为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，从3个方面参与了凋亡的实施：

①分解凋亡保护蛋白，如凋亡抑制性bcl2家族成员;②直接解聚细胞结构;③使细胞内一些参与DNA复制和修复的蛋白酶失活或下调。

caspase3在心肌细胞的凋亡过程中起关键作用，对它的调控能起到调节心肌细胞凋亡的作用，通过抗氧化抑制心肌凋亡。

他汀类药物通过抑制rac1、nox1、p22和激活过氧化氢酶而减少氧活性物质生成，减少氧化应激，抑制JNK活性，维持心肌细胞线粒体膜电位，防止心肌凋亡。

叶强等〔12〕证实，辛伐他汀可使心肌梗死患者梗死区、梗死周边区、远离梗死区凋亡心肌细胞显著减少，左心室功能改善。

　　1.8抑制炎症因子〔13〕炎性细胞因子在心肌梗死的急性期一方面加重了局部心肌的氧化应激及重构，另一方面也启动了心肌损伤修复机制，慢性期持续的细胞因子刺激将导致心肌细胞表型转变和激活基质金属蛋白酶，这将进一步促进了重构的进程。

他汀类药物抑制炎症因子介导的心室重构机制：

他汀类药物可抑制调节编码细胞因子、化学因子、细胞黏附因子基因表达的慢反应转录因子——炎性核转录因子rkB的活化，致肿瘤坏死因子α、白介素6等炎性细胞因子分泌减少〔14，15〕，达到抗炎症的目的。

他汀类药物还可通过调节过氧化物酶体增殖激活受体的活性，抑制炎性细胞的分泌，抑制炎症反应，并可使脂肪酸氧化减少，葡萄糖的利用增加，改善心肌代谢。

　　1.9抗氧化作用他汀类药物可通过抗氧化作用产生改善左室重构的作用，在此病理过程中活性氧（SOD）起着重要的作用，SOD活力反映了机体清除氧自由基的能力，可通过直接和间接方式介导细胞凋亡，刺激心肌细胞生长，使成纤维细胞出现明显的增殖现象。

有研究显示，阿托伐他汀可降低血清及心肌组织SOD活力，从而改善心肌梗死后的左室重构。

　　2他汀类药物治疗AMI后心室重构的基础研究

　　随着他汀类药物调脂外作用的发现，许多的学者针对他汀类发挥抗左室重构作用的各种可能机制，从血流动力学测定、超声检测左心室功能参数、心室重量/体重（LVW/BW）、心肌病理学、生化、动物死亡率、TUNEL法检测心肌组织中的凋亡细胞、胶原容积分数（CVF）等方面进行研究。

马静等〔16〕进行氟伐他汀对心衰大鼠左室重构研究显示，氟伐他汀通过减少非梗死区心肌MMP2和TGFβ1的含量，而减轻心肌梗死后非梗死区心肌胶原网络的破坏及反应性胶原的过度沉积，从而预防和逆转心室重构，改善心脏功能。

叶强等〔12〕研究发现，辛伐他汀可抑制心肌梗死后心肌细胞凋亡，改善心脏功能。

闫继锋等〔17〕研究表明，辛伐他汀可降低家兔左室重量、左室舒张期末径、左室舒张期末压，从而改善家兔心肌梗死后心室重构和心功能。

郭艳等〔18〕研究发现，高脂血症能损害心功能，增加AMI后急性期死亡率，高脂AMI动物较正常血脂AMI动物心室重构和心功能损伤均有加重趋势，辛伐他汀不仅能降低血脂水平，还可以减轻心室扩张，改善心功能。

体外实验研究表明，他汀类药物（辛伐他汀、西伐他汀等）能抑制巨噬细胞、平滑肌细胞合成和分泌MMP1、2、3、9,而发挥抗心肌间质纤维化作用。

　　3他汀类药物治疗AMI后心室重构的临床研究

　　殷晓伟等〔19〕观察发现，长期应用他汀类药物能降低AMI患者的血脂水平，且对AMI患者心室重构及射血功能均有效。

康海等〔20〕研究发现，阿托伐他汀能够抑制AMI后的左室重构，改善心脏收缩和舒张功能，且增加剂量能够进一步增强其效应。

陈春红等〔21〕研究发现，阿托伐他汀可以延缓动脉粥样硬化的进程，防止心室重构，改善患者心功能和远期预后。

目前有瑞舒伐他汀心力衰竭治疗对照试验（CORONA〔22〕）和意大利急性心肌梗死心力衰竭研究（GISSIHF〔23〕）正在进行中，以评价其治疗AMI后心室重构的有效性和安全性。

　　4他汀类药物与其他药物联合应用治疗AMI后心室重构

林泽鹏等〔24〕研究辛伐他汀和卡维地洛对AMI后慢性心衰左室重构的影响时发现，辛伐他汀能缓解慢性心力衰竭病人的心室重构、改善心功能，辛伐他汀合用β受体阻断药对改善收缩功能较单用更显著。

魏盟等〔25〕探讨普伐他汀、福辛普利及合用对大鼠心肌梗死后心室重构、心功能、TNFα表达及MMPs活性等的影响时发现，普伐他汀能缓解大鼠AMI后心室重构、改善心功能，且以普伐他汀联合应用ACEI类药物时对改善收缩功能效果更优。

彭晓玲等〔26〕等研究发现，辛伐他汀与卡维地洛合用可进一步改善老年高血压伴心力衰竭患者的左室重构和心功能，其机制可能与降低血清TNFα及MMPs有关。

5他汀类药物治疗AMI后心室重构过程中的问题

　　他汀类药物在治疗急性心肌梗死后心室重构发挥较多的积极作用，但在临床中仍需谨慎应用。

有研究表明，其存在潜在不利因素：

他汀类药物可抑制甲羟戊酸异戊二烯合成途径，从而使辅酶Q10合成减少〔27〕，可能会影响线粒体功能，损伤心肌和骨骼肌功能，导致或加重肌病和多发性神经病变的发生。

此外，由于胆固醇参与多种类固醇激素的合成，低胆固醇则成为他汀类药治疗AMI后心室重构过程中不利的一面〔28〕。

体内有一定量的LDLC可具有凝固和中和内毒素的作用，内毒素可激活多种炎性细胞因子参与心脏重构过程，加速急性心肌梗死后心力衰竭发生的进程。

他汀类药物可减少LDLC水平，不利于内毒素清除，因此在AMI后心室重构治疗过程中，LDLC及TC应当多少才能应用他汀类药物治疗，应降至什么程度为最佳等问题需亟待解决，否则将严重影响他汀类药物在改善AMI后心室重构领域的应用前景及患者预后的改善。

　　6结语

　　心肌梗死后左室重构是充血性心力衰竭发生的重要机制，AMI后左室扩大被作为临床上估计患者预后的重要指标，因此在治疗策略上应选择促进愈合的因素而避免发生心脏的扩大。

许多证据表明，他汀类药物可预防、改善及逆转AMI后心室重构，进而改善心功能，降低AMI后的病死率，但其在此领域的大规模的临床应用尚需大量的进一步临床实验研究资料佐证。

目前正在进行的UNIVERSE研究即是评价罗苏伐他汀对AMI后心衰患者心室重构的效果，相信未来通过大规模的临床前瞻性研究，他汀类药物在心血管领域的应用会越来越广泛

【关键词】  他汀类药物临床证据

　　他汀类药物（statins）的发现，开辟了调脂治疗的新纪元。

众多临床试验证实他汀类药物是目前唯一降低心脑血管疾病病死率的调脂药。

它作为心脑血管病一级或二级预防治疗，都可明显降低心脑血管疾病的发生率和病死率，改善冠心病患者介入治疗的预后。

他汀类药物干预的不仅是血脂水平，更多干预的是心血管病危险水平，有重要的独立调脂的多重作用,即他汀类药物的“多效性”。

　　1  对内皮功能的影响

　　内皮功能失调是动脉粥样硬化（AS）及其临床并发症（如冠状动脉疾病，心衰）发生、发展的主要原因之一。

细胞学水平研究发现〔1〕，LDL水平的升高可导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA水平和蛋白质水平的降低。

LDL干扰热休克蛋白90（HSP90）与eNOS结合，大大增加超氧阴离子（O2）的产生，后者可清除一氧化氮（NO），导致细胞毒素过氧硝酸盐的形成〔2〕。

天然LDL的升高，尤其是氧化型LDL（oxLDL），大大降低NO生物利用度。

血清LDL水平的升高引起eNOS解偶联，从而导致内皮功能失调，内皮功能失调的程度依赖于高脂血症的严重程度、持续时间或者是可利用的酶底物量〔3〕。

此外,AS的重要危险因子吸烟、血脂异常、糖尿病等均可引起NO介导的内皮舒张功能异常。

因此，他汀类药物在NO代谢方面的有利作用是其维护内皮功能的重要机制之一。

内皮NO产物介导血管舒张，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制白细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集。

他汀类药物上调eNOS的表达，减少超氧化物的形成，促进NO合成。

此机制与他汀类