抗变态反应药.docx

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抗变态反应药

药理小组资料

组胺与抗组胺药：

组胺简介：

组胺,一种结构简单的化学信号分子,是-种天然的分子基团,由组氨酸在L型组氨酸脱羧酶作用下合成。

组胺通过与组胺受体结合发挥生理作用。

组胺属于一种化学讯息，亦是胺能神经传递素,参与中枢与周边的多重生理功能：

在中枢系统，组胺是由特定的神经所合成例如位在下丘脑后部的结节-乳头核,神经细胞多向延伸至大脑其他区域与脊椎，因此暗示组织胺可能参与睡眠，荷尔蒙的分泌，体温调节，食欲与记忆形成等功能，另外还位于网状结构与端脑；

在周边部分，组胺主要储存在肥大细胞,嗜碱粒细胞和肠嗜铬细胞,可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组胺结合到血管平滑肌上的接受器（H1R）导致血管扩张因而产生局部水肿，组胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳等多项生理反应。

活性（游离）组胺是速发型变态反应、局部炎症反应与中枢 神经系统调节的重要介质，在炎症和变态反应等病 理过程和生理功能调节中发挥重要作用。

组胺本身无治疗价值，但其拮抗药却有着广泛的临床应用。

组胺受体简介

人体内的组胺受体可以分为4型:

H1、H2、H3、H4,受体。

込些受体的编码位点、表达、信号转导及功能各不相同。

其中H1、H2受体在体内分布广泛。

4型组胺受体均是G蛋白偶联受体（CPCRs），通辻G蛋白转换细胞外信号至细胞内第二信号系統。

H1受体主要分布于皮肤和黏膜的血管内皮细胞、平滑肌细胞．神经元及免疫细胞表面；H2受体主要分布干胃壁细胞表面；H3受体主要表达于组胺能神经元表面；H4受体是新发现的组胺受体，虽然与H3受体具有较高的同源性,但是具有独特的表达形式,高度表达于与炎症反应有关的组织和造血细胞中。

组胺的药理作用主要有：

1．促进腺体分泌组胺激动胃壁细胞残受体，激活AC，使细胞内cAMP水平增加，激活壁细胞顶端囊泡膜上H+--K+--ATP酶．泵出H+，具有强大的刺激胃酸分泌作用。

组胺尚可引起人的胃蛋白酶分泌增加。

另外，也能促进唾液腺、胰腺和支气管腺体的分泌，但作用较弱。

2．兴奋平滑肌组胺激动支气管平滑肌细胞H1受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘患者对此尤为敏感。

组胺对多种动物胃肠道平滑肌都有兴奋作用，对子宫平滑肌的作用有种属差异，收缩豚鼠子宫，松弛大鼠子宫．人子宫不敏感。

3．扩张血管组胺激动血管平滑肌细胞H1、H2受体，使小动脉、小静脉扩张．外周阻力降低．回心血最减少，引起血压下降。

激动H1受体可使毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩。

注射大剂量组胺，可发生强而持久的血压下降，甚至休克。

4．激动中枢神经系统的H3受体，调节多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫，自发运动、饮食行为、觉醒与睡眠等。

5．小剂量组胺皮内注射，可出现“三重反应”毛细血管扩张出现红斑；毛细血管通透性增加，在红斑上形成丘疹；最后．通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成红晕，麻风患者由于皮肤神经受损，“三重反应常不完全，可作为麻风病的辅助诊断。

抗组胺药简介

抗组胺药,又称组胺阻断剂或组胺拮抗剂,是指能在组胺受体水平竞争性阻断组胺作用的药物。

分类：

根据对组胺受体选择性作用不同,可将抗组胺药分为H1受体阻断剂、H受体阻断剂及H3受体阻断剂H4受体阻断剂4类，但目前只有H1、H2两种受体阻断剂应用于临床。

H1受体阻断药：

1、作用机制：

H1受体阻断剂的作用是在当组胺发生作用之前,先与效应细胞膜上的H1受体或某些酶原物质结合,一旦结合,即可使组胺不能再发挥作用,从而可消除由组胺引起的毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩、呼吸道分泌物增多、血压下降及不同程度的抗胆碱和抗5-羟色胺等作用。

2、分类：

根据其对中枢神经系统的镇静作用不同,可分为第一代和第二代H1受体阻断剂。

第一代称为镇静性抗组胺药，有明显镇静和和抗胆碱作用，对H1受体选择性差；第二代为非镇静性抗组胺药，中枢神经作用弱，对H1受体选择性高。

第一代H1受体阻断药代表药物：

异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶及酮替芬等

第二代H1受体阻断药代表药物：

有阿司咪唑、特非那定、及西替利嗪等

3、体内过程：

口服注射均吸收完全、迅速，口服15~30分钟起效，大部分肝内代谢，经肾排出。

第二代H1受体阻断药可在体内形成活性代谢物，延长作用时间，t1/2可达十天以上。

4、药理作用：

受体相关作用：

由于具有较强地抑制或消除由组胺引起的毛细血管扩张,血管通透性增高,平滑肌收缩,胃肠、呼吸道分泌增多及血压下降等作用

中枢神经作用：

第一代药物可透过血脑屏障，有不同程度中枢神经抑制作用，表现为镇静、嗜睡。

第二代H1受体阻断剂不易透过血-脑脊液屏障,对中枢神经影响小,不产生或仅有轻微困倦作用。

其他作用：

多数抗组胺药有抗胆碱作用，产生较弱阿托品作用（减少唾液腺及支气管腺体分泌等）；大剂量苯拉海明、异丙嗪等产生较弱局麻作用及对心脏的奎尼丁样作用；赛庚啶有抗5-HT作用

5、临床应用

变态反应性疾病：

对Ⅰ型变应性疾病疗效显著。

如组胺引起的皮肤黏膜血管渗出、组织水肿,可采用H1受体阻断剂治疗,效果迅速（常用第二代药物）

晕动症及呕吐：

苯拉海明、异丙嗪效果最好

镇静催眠：

苯拉海明、异丙嗪等可应用于短期治疗失眠，尤其是因变态性反应疾病引起的失眠。

6、不良反应：

中枢神经系统反应：

①中枢神经抑制作用。

表现为嗜睡、疲倦、乏力、眩晕及记忆力减退等,重者可使病人进入朦胧状态或麻醉状态,但应用日久症状可逐渐减弱乃至消失,同时疗效也随之减弱;

②中枢神经兴奋作用。

见于少数病人,服抗组胺药后出现精神兴奋、失眠、肌颤,甚至癫痫小发作、共济失调等,但很少见

消化道反应:

最多见者为口干、口苦、食欲减退等。

少数病人有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。

其他反应：

偶见粒细胞减少及溶血性贫血，部分可致畸胎，孕妇不宜用。

特非那

定大剂量可引起心律失常。

阿司咪唑过量可出现心律不齐、晕厥,甚至心跳停止

7、与药物的相互作用：

①抗心律失常药、β受体阻滞剂、抗精神分裂药不应与苯拉海明合用

②苯拉海明可减弱美托洛尔的消除，延长药效

③阿斯咪唑与一些大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药物合用加重不良反应

H2受体阻断剂（代表药物——西咪替丁）

1、作用机制：

H2受体阻断剂与H2受体有较强的亲和力,可竞争性地阻

断组胺与H2受体结合产生的作用。

2、体内过程：

口服吸收快，生物利用度约75%，主要经肾排泄，15%经肝排泄，可通过胎盘屏障及血脑屏障

3、药理作用：

①抑制胃酸分泌：

阻断壁细胞上的H2受体，明显抑制胃酸分泌

②心血管系统：

拮抗组胺对离体心脏的正性肌力作用和正性频率作用，部分对抗组胺的扩张血管与降压作用

③免疫调节作用：

作用于免疫细胞H2受体，使之产生HSF,，逆转组胺的免疫抑制作用，具体表现有：

①使抑制性的淋巴因子产生增加,促进白细胞介素（IL）-2分泌等②促进B淋巴细胞增殖,③改善NK细胞的周围环境,提高NK细胞活性,改善机体的细胞免疫功能

4、临床应用

①胃与十二指肠溃疡、胃肠道出血

②免疫功能低下

③肿瘤的辅助治疗

5、不良反应

中枢神经系统：

头痛、眩晕、幻觉、惊厥等。

多见于老人儿童及肝肾功能不全者

消化系统：

胃肠道反应，恶心呕吐、腹泻等

造血系统：

粒细胞减少，血小板减少、再生障碍性贫血

泌尿系统：

急性间质性肾炎，肾衰竭

心血管系统：

偶致心动过缓，房室传导阻滞，血压骤降等

其他：

抗雄性激素作用，男性乳腺增生，女性溢乳症

6、与药物相互作用

与普萘洛尔连用，升高普萘洛尔的血药浓度，副作用加强

与咖啡因、阿司匹林合用易出现毒性反应

与抗凝剂联用，效应加强和延长

与降糖药联用可能诱发低血糖

第二节5-羟色胺和抗5-羟色胺药

已发现有7种5-羟色胺（5-hydroxytrypt-amine，5-HT）受体亚型。

Ø5-HT3受体与配体门控性离子通道偶联受体；其余6种为G蛋白偶联型受体。

Ø约90%的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞内，并与ATP等储存于颗粒中；

Ø释放弥散到血液中的5-HT主要被血小板摄取，并贮存于血小板中（8%）。

Ø5-HT作为神经递质，主要存在于松果体和下丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉和血压等多种生理功能的调节。

Ø脑内5-HT异常可能与精神病、偏头痛等多种脑功能和行为异常有关。

【药理作用与机制】

1．心血管系统的作用5-HT激动5-HT2受体，主要引起肾及肺血管平滑肌收缩；而使心脏血管和骨骼肌血管扩张。

2．兴奋平滑肌5-HT2受体引起胃肠道平滑肌收缩；激动5-HT4受体，兴奋肠壁内神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。

5-HT可兴奋支气管平滑肌，对正常人作用小。

3．促进血小板聚集5-HT激动血小板5-HT2受体，引起血小板聚集。

4．神经系统5-HT刺激感觉神经末梢，引起瘙痒。

虫咬和某些植物的刺可刺激5-HT释放，引起痒、痛。

5-HT是中枢递质，但不能通过血脑屏障；5-HT注入动物侧脑室后，可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应，并影响体温调节和运动供功能。

【临床应用】

5-HT本身无临床应用价值，但一些选择性5-HT受体亚型激动剂却有一定临床价值。

▲舒马普坦（sumatriptan）是5-HT1D受体激动剂，可引起颅内血管收缩，是治疗急性偏头痛最有效的药物。

▲西沙必利（cisapride）和伦扎必利（renzapride）选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5-HT4受体，促进神经末梢释放ACh，具有促胃肠动力作用，临床用于治疗胃食道反流症等胃肠动力失调疾病。

▲右芬氟拉明（dexfenfluramine）

5-HT1受体选择性激动剂，由于其强大的抑制食欲作用而被广泛用于控制体重和肥胖症的治疗。

二、5-羟色胺受体拮抗剂

Ø苯噻啶（pizotifen，新度美安）有拮抗5-HT的作用，选择性阻断5-HT2受体，并可阻断H1受体和较弱的抗胆碱作用。

可用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、皮肤瘙痒和过敏性鼻炎。

也可用于预防偏头痛发作。

Ø昂丹司琼酮色林（ketanserin）选择性阻断5-HT2受体，对5-HT2A受体作用强，对抗5-HT引起的血管收缩、支气管收缩和血小板聚集。

还有较弱的α受体和H1受体阻断作用。

Ø昂丹司琼（ondansetron）选择性阻断5-HT3受体，具有强大的镇吐作用。

主要用于癌症患者手术和化疗伴发的严重恶心、呕吐。