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补体与糖尿病血管病变

补体与糖尿病血管病变

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【关键词】糖尿病；补体

糖尿病（DM）血管病变是DM患者致残致死的主要原因，严重影响患者的生存质量，迄今其发病机制尚未完全阐明。

补体系统是体内重要的免疫系统，在机体抗感染、免疫调节和免疫监视中发挥重要作用。

研究表明〔1〜3〕，补体系统参与了DM血管病变的发生和发展。

本文就补体与DM血管病变的关系作一综述。

1补体系统

补体系统由30余种血清和膜蛋白组成，包括补体固有成分、补体受体和补体调节蛋白。

补体活化有三条途径：

经典途径（由抗原]抗体复合物结合C1q启动）、旁路途径（由病原微生物等提供接触表面，从C3开始激活）和甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径（由MBL结合至细菌启动）。

三条途径活化后最终形成膜攻击复合物（MAC）即C5b_9。

C5b[9插入细胞膜，改变胞内渗透压，导致细胞肿胀和溶解。

在此过程中释放出的裂解片断，如C3a、C5a具有很强趋化性，与受体结合后引起白细胞的活化；C3b和iC3b具有调理作用，与细

菌、免疫复合物或其他异物结合后促进吞噬细胞的识别、转运和吞噬。

补体活化后是一把双刃剑，在保护机体免受病原攻击的同

时，对自身组织也有潜在的损伤作用。

机体通过表达补体调节蛋白来防止补体的自身损害。

补体调节蛋白分为可溶性和膜结合两种形式。

可溶性补体调节蛋白有C1抑制因子（C1[INH）、C4b结合蛋白

（C4bp）、H因子、I因子、蛋白S和Sp40。

膜结合补体调节蛋白包括补体受体1（CR1;CD35）、膜辅蛋白（MCP;CD46）、衰变加速因子（DAF;CD55）和保护素（CD59、等。

2补体参与DM大血管病变的证据

DM患者患心血管疾病的危险性比普通人群高出2〜4倍，

心血管死亡的危险性也高出3倍〔4DM大血管病变主要发生在心、脑和外周大血管，主要表现是动脉粥样硬化（AS）。

目前认为，AS是一种慢性炎症〔5〕，自身免疫可能发挥重要作用。

在人AS病变处沉积有补体成分（C1q、C3、C4、C9）、补体活化成分（C3a、C3c、C3d、C5b9）、补体受体（C3aR、C5aR）和补体调节蛋白（蛋白S、CD55、CR1、CR3、C4bp）。

在人AS病变的不同部位、不同时期均有C5b]9沉积，沉积的程度与病变的严重程度相关〔6〕。

有关补体与AS关系的临床研究多集中在补体成分及补体活化成分。

在重度AS病变患者体内C3、C4水平明显升高，且C3、C4水平与AS的发生相关〔7〕。

统计分析表明，血清C3水平对心肌梗死及女性心血管病患者的心血管事件有独立预测作用

〔8〕，而血清C4水平则是男性心血管病患者未来发生中风的独立预测因素〔9〕。

与正常对照组和DM无并发症组相比，DM合并缺血性心脏病患者血浆C3d水平明显升高〔10〕，提示补体系统活化参与了DM大血管病变的发病过程。

在动物实验中，给予补体抑制剂或补体成分基因敲除后，动物AS病变减轻〔11〕，提示补体系统在AS的进展中发挥了重要的作用。

但也有相反的报道〔12〕。

3补体参与DM微血管病变的证据

DM微血管病变主要发生在肾脏、视网膜和神经。

目前，有关补体参与DM微血管病变的研究相对较多。

组织学研究方面，在DM增殖性视网膜病变组织中，大量免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgE）、补体成分（C1q）和补体活化成分（C3c、C3d、MAC）沉积，而补体调节蛋白（CD55、CD59）表达下调〔2〕。

与对照组相比，DM外周神经病变组织中免疫球蛋白（IgA、IgM）和补体成分（C3、C4）免疫荧光增强，补体活化成分（C3d、C5b]9）大量表达〔13〕。

补体活化成分MAC和糖化的补体调节蛋白CD59共存于糖尿病肾病（DN）和神经病变组织中〔1〕。

临床研究方面，DM合并微血管病患者循环中补体成分

C3、C4水平增高〔14〕，并且其外周血白细胞补体调节蛋白CD55、CD59表达下调〔15〕。

与未干预组相比，给予补体抑制剂干预30w后，OLETF大鼠肾脏组织中补体C3和免疫球蛋白的荧光强度明显减轻〔16〕。

进一步证明补体参与了DM微血管病变的发病过程。

4可能机制

血管内皮除了具有物理屏障功能之外，它在调节血管舒缩、凝血功能和细胞间的相互作用上具有重要作用。

内皮细胞功能紊乱是DM血管病变的初始事件之一。

除了血细胞，血管内皮细胞是与血浆补体接触最多的细胞。

大量补体激活物的存在和补体调节蛋白的表达下调或功能下降均可引起不适当的补体活化，从而造成血管内皮细胞损伤。

补体活化的经典途径主要由抗原[抗体复合物激活。

C反应蛋白（CRP）是由肝脏产生的急性期蛋白，它是另一活化补体经典途径的激活剂，能直接与C1q结合激活补体经典途径。

研究发现，CRP常与C5b]9共存于人AS病变部位〔17〕，病变处巨噬细胞和平滑肌细胞也表达CRPmRNA〔18〕。

提示局部产生的CRP能直接参与AS形成和心血管并发症的发生。

在DM患者体内，CRP水平升高〔19〕。

但也有研究显示，DM合并视网膜病变患者血清中超敏C]反应蛋白（hsCRP）水平下降〔20〕，组织中也未发现C1q和C4沉积〔2〕，提示DM视网膜病变中的补体活化可能是通过替代途径激活的。

C5b]9与酶修饰的低密度脂蛋白©LDL）共存于AS病变早期，ELDL

能通过替代途径活化补体，CRP与ELDL结合能增强补体活化〔21〕。

病变处胆固醇结晶和细胞碎屑均能活化补体替代途径。

在缺氧/再给

氧的内皮细胞表面，补体可通过MBL途径活化〔22〕。

补体调节蛋白表达下调或功能下降也可造成补体不适当的活化。

研究表明，在人AS病变处有补体调节蛋白CD55、CD59沉积，但与正常动脉相比，AS病变处补体调节蛋白表达并未上调〔23〕。

国内学者研究表明〔15〕，在DM合并微血管病变患者，其外周血白细胞CD55、CD59表达下调。

Zhang等〔2丨在DM患者和DM大鼠视网膜病变组织血管中也观察到了类似现象。

但此现象不能简单的用补体活化来解释，通常补体活化会引起补体调节蛋白表达上调。

CD55和CD59是糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D（GPIJPLD）能在特定条件下选择性地水解GPI锚定蛋白中的肌醇磷酸酯键，释放锚定蛋白。

体外研究发现

〔24〕，高浓度葡萄糖能以时间和浓度依赖的方式降低培养的内皮细胞上CD55和CD59表达，而培养液中可溶性CD59浓度增高。

给予L型钙通道阻滞剂维拉帕米后该现象能被逆转。

提示，高血糖可通过钙依赖的PIjPLC活化导致内皮细胞上CD55、CD59脱落。

在对大鼠胰岛细胞培养时发现，葡萄糖（16.7mmol/L）和胰岛素

（10-7mol/L）可使细胞GPl[PLD活性及其mRNA水平增高2〜7倍

〔25〕。

动物实验也证实，在1型糖尿病（T1DM）小鼠体内，当血糖升高2〜5倍时，GPIPLD的血清活性和肝脏mRNA水平升高2〜4倍

〔26〕同时人体内，随着胰岛素抵抗，血清GPI]PLD水平也明显增高〔27〕以上研究提示，DM患者体内CD55、CD59表达下调可能是由于GPIPLD活性增高所致，但其关系仍需进一步阐明。

长期慢性高血糖可引起蛋白质的非酶糖化，导致蛋白质功

能丧失。

Acosta等〔3〕认为，只有人CD59存在糖化基序K4l[H44。

他们在DM患者尿中检测到了糖化的CD59;糖化的人CD59失去了抑制MAC的功能；并且失活的CD59能够增强内皮细胞对MAC的敏感性，促使内皮细胞释放生长因子。

Qin等〔1〕在另一研究中证

实，在DN和神经病变组织中，糖化的人CD59和MAC共存，但其表达并未减少。

体外研究进一步发现，DM患者红细胞膜上CD59活性明显下降〔1〕甚至功能丢失〔28〕上述研究从分子水平解释了人类易患增殖性DM血管病变的原因，但DM血管病变中的补体活化究竟是表达下调还是糖化后功能受抑应进一步研究。

补体系统活化后导致具有细胞毒和促炎作用的MAC，即

C5b]9沉积，在此过程中释放出过敏毒素（C3a、C5a）和调理素（C3b、iC3b）。

少量的MAC能引起亚溶解效应，活化细胞释放活性氧物质，抑制凋亡、促进细胞增殖；大量的MAC则诱导溶解作用，导致细胞溶解、凋亡和死亡〔29〕亚溶解剂量的MAC可活化内皮细胞，诱导生长因子：

碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、IL［1、单核细胞趋化蛋白［1（MCP］1）和vW因子（vWF）释

放入细胞外基质。

这些分子可促进：

①内皮细胞、平滑肌细胞和成

纤维细胞增殖；②将单核细胞和巨噬细胞吸引至补体活化位点，并诱

导促炎黏附分子表达，女口：

E］选择素、血管细胞黏附分子］1（VCAM〕1）、细胞间黏附分子J1（ICAM］1）和P］选择素；③通过诱导组织因子和凝血因子Va暴露结合位点，促进血栓形成〔1〕。

在人AS病变处表达有C3a和C5a的受体〔30〕，补体活化时产生的C3a和C5a与相应受体结合后，能增加血管通透性，刺激血管收缩，诱导黏附分子表达，趋化炎症细胞，促使炎症细胞释放细胞因子和促炎介质，从而参与AS的发生。

5结语

尽管英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS）显示，DM微血管病变与高血糖明显相关

〔31〕；但DM控制与并发症试验（DiabeticControlandComplicationsTrial，DCCT）表明，严格控制血糖只能预防60%微

血管并发症〔32〕。

因此，探讨补体参与DM患者大小血管病变的机制，可为预防和治疗提供新的策略。

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