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补体与糖尿病血管病变.docx

1、补体与糖尿病血管病变补体与糖尿病血管病变(作者: 单位: 邮编: )【关键词】 糖尿病;补体糖尿病(DM)血管病变是DM患者致残致死的主要原因,严重影响患 者的生存质量,迄今其发病机制尚未完全阐明。补体系统是体内重要 的免疫系统,在机体抗感染、免疫调节和免疫监视中发挥重要作用。 研究表明13,补体系统参与了 DM血管病变的发生和发展。本 文就补体与DM血管病变的关系作一综述。1补体系统补体系统由30余种血清和膜蛋白组成,包括补体固有成分、 补体受体和补体调节蛋白。补体活化有三条途径:经典途径(由抗原 抗体复合物结合C1q启动)、旁路途径(由病原微生物等提供接触表 面,从C3开始激活)和甘露聚糖

2、结合凝集素(MBL)途径(由MBL 结合至细菌启动)。三条途径活化后最终形成膜攻击复合物(MAC) 即C5b_9。C5b9插入细胞膜,改变胞内渗透压,导致细胞肿胀和溶 解。在此过程中释放出的裂解片断,如 C3a、C5a具有很强趋化性, 与受体结合后引起白细胞的活化;C3b和iC3b具有调理作用,与细菌、免疫复合物或其他异物结合后促进吞噬细胞的识别、 转运和吞噬。补体活化后是一把双刃剑,在保护机体免受病原攻击的同时,对自身组织也有潜在的损伤作用。 机体通过表达补体调节蛋白来 防止补体的自身损害。补体调节蛋白分为可溶性和膜结合两种形式。可溶性补体调节蛋白有 C1抑制因子(C1INH )、C4b结合

3、蛋白(C4bp)、H因子、I因子、蛋白S和Sp40。膜结合补体调节蛋白包 括补体受体1 (CR1;CD35 )、膜辅蛋白(MCP;CD46)、衰变加速因子 (DAF;CD55)和保护素(CD59、等。2补体参与DM大血管病变的证据DM患者患心血管疾病的危险性比普通人群高出 24倍,心血管死亡的危险性也高出3倍4 DM大血管病变主要发生在心、 脑和外周大血管,主要表现是动脉粥样硬化( AS )。目前认为,AS 是一种慢性炎症5,自身免疫可能发挥重要作用。在人AS病变处沉积有补体成分(C1q、C3、C4、C9 )、 补体活化成分(C3a、C3c、C3d、C5b 9 )、补体受体(C3aR、C5aR

4、 ) 和补体调节蛋白(蛋白 S、CD55、CR1、CR3、C4bp )。在人 AS 病变的不同部位、不同时期均有C5b9沉积,沉积的程度与病变的严 重程度相关6。有关补体与AS关系的临床研究多集中在补体成分 及补体活化成分。在重度 AS病变患者体内C3、C4水平明显升高, 且C3、C4水平与AS的发生相关7。统计分析表明,血清 C3水 平对心肌梗死及女性心血管病患者的心血管事件有独立预测作用8,而血清C4水平则是男性心血管病患者未来发生中风的独立预 测因素9。与正常对照组和DM无并发症组相比,DM合并缺血性 心脏病患者血浆C3d水平明显升高10,提示补体系统活化参与了 DM大血管病变的发病过程

5、。在动物实验中,给予补体抑制剂或补体 成分基因敲除后,动物 AS病变减轻11,提示补体系统在AS的 进展中发挥了重要的作用。但也有相反的报道12。3补体参与DM微血管病变的证据DM微血管病变主要发生在肾脏、视网膜和神经。目前, 有关补体参与DM微血管病变的研究相对较多。组织学研究方面,在 DM增殖性视网膜病变组织中,大量免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、 IgE)、补体成分(C1q)和补体活化成分(C3c、C3d、MAC)沉积, 而补体调节蛋白(CD55、CD59 )表达下调2。与对照组相比, DM外周神经病变组织中免疫球蛋白(IgA、IgM)和补体成分(C3、 C4)免疫荧光增强,补体活化

6、成分(C3d、C5b9)大量表达13。 补体活化成分MAC和糖化的补体调节蛋白CD59共存于糖尿病肾病 (DN)和神经病变组织中1。临床研究方面,DM合并微血管病患者循环中补体成分C3、C4水平增高14,并且其外周血白细胞补体调节蛋白 CD55、 CD59表达下调15。与未干预组相比,给予补体抑制剂干预 30 w 后,OLETF大鼠肾脏组织中补体 C3和免疫球蛋白的荧光强度明显 减轻16。进一步证明补体参与了 DM微血管病变的发病过程。4可能机制血管内皮除了具有物理屏障功能之外,它在调节血管舒缩、 凝血功能和细胞间的相互作用上具有重要作用。 内皮细胞功能紊乱是 DM血管病变的初始事件之一。除了

7、血细胞,血管内皮细胞是与血浆 补体接触最多的细胞。大量补体激活物的存在和补体调节蛋白的表达 下调或功能下降均可引起不适当的补体活化, 从而造成血管内皮细胞 损伤。补体活化的经典途径主要由抗原抗体复合物激活。C反应 蛋白(CRP)是由肝脏产生的急性期蛋白,它是另一活化补体经典途径 的激活剂,能直接与 C1q结合激活补体经典途径。研究发现,CRP 常与C5b9共存于人AS病变部位17,病变处巨噬细胞和平滑肌 细胞也表达CRP mRNA 18。提示局部产生的 CRP能直接参与 AS形成和心血管并发症的发生。在 DM患者体内,CRP水平升高 19。但也有研究显示,DM合并视网膜病变患者血清中超敏 C反

8、 应蛋白(hsCRP)水平下降20,组织中也未发现C1q和C4沉积2, 提示DM视网膜病变中的补体活化可能是通过替代途径激活的。C5b9与酶修饰的低密度脂蛋白 LDL)共存于AS病变早期,E LDL能通过替代途径活化补体,CRP与ELDL结合能增强补体活化21。病变处胆固醇结晶和细胞碎屑均能活化补体替代途径。在缺氧 /再给氧的内皮细胞表面,补体可通过 MBL途径活化22。补体调节蛋白表达下调或功能下降也可造成补体不适当的 活化。研究表明,在人 AS病变处有补体调节蛋白CD55、CD59沉 积,但与正常动脉相比,AS病变处补体调节蛋白表达并未上调23。 国内学者研究表明15,在DM合并微血管病变

9、患者,其外周血白 细胞CD55、CD59表达下调。Zhang等2丨在DM患者和DM大 鼠视网膜病变组织血管中也观察到了类似现象。 但此现象不能简单的 用补体活化来解释,通常补体活化会引起补体调节蛋白表达上调。CD55和CD59是糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白,糖基 化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 D(GPI JPLD)能在特定条件下选择性地水 解GPI锚定蛋白中的肌醇磷酸酯键,释放锚定蛋白。体外研究发现24,高浓度葡萄糖能以时间和浓度依赖的方式降低培养的内皮细 胞上CD55和CD59表达,而培养液中可溶性 CD59浓度增高。给 予L型钙通道阻滞剂维拉帕米后该现象能被逆转。提示,高血糖可通 过钙依

10、赖的PIjPLC活化导致内皮细胞上 CD55、CD59脱落。在对 大鼠胰岛细胞培养时发现,葡萄糖(16.7 mmol/L)和胰岛素(10-7mol/L )可使细胞GPlPLD活性及其mRNA水平增高27倍25。动物实验也证实,在1型糖尿病(T1DM)小鼠体内,当血糖升 高25倍时,GPI PLD的血清活性和肝脏 mRNA水平升高24倍26同时人体内,随着胰岛素抵抗,血清GPIPLD水平也明显增 高27以上研究提示,DM患者体内CD55、CD59表达下调可能 是由于GPIPLD活性增高所致,但其关系仍需进一步阐明。长期慢性高血糖可引起蛋白质的非酶糖化,导致蛋白质功能丧失。Acosta等3认为,只

11、有人CD59存在糖化基序K4lH44。 他们在DM患者尿中检测到了糖化的CD59 ;糖化的人CD59失去了 抑制MAC的功能;并且失活的CD59能够增强内皮细胞对 MAC的 敏感性,促使内皮细胞释放生长因子。 Qin等1在另一研究中证实,在DN和神经病变组织中,糖化的人 CD59和MAC共存,但其 表达并未减少。体外研究进一步发现,DM患者红细胞膜上CD59活 性明显下降1甚至功能丢失28上述研究从分子水平解释了 人类易患增殖性DM血管病变的原因,但DM血管病变中的补体活化 究竟是表达下调还是糖化后功能受抑应进一步研究。补体系统活化后导致具有细胞毒和促炎作用的 MAC,即C5b9沉积,在此过程

12、中释放出过敏毒素(C3a、C5a)和调理素(C3b、 iC3b)。少量的MAC能引起亚溶解效应,活化细胞释放活性氧物质, 抑制凋亡、促进细胞增殖;大量的 MAC则诱导溶解作用,导致细胞 溶解、凋亡和死亡29亚溶解剂量的 MAC可活化内皮细胞,诱 导生长因子:碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因 子(PDGF )、IL1、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和vW因子(vWF)释放入细胞外基质。这些分子可促进: 内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖;将单核细胞和巨噬细胞吸引至补体活化位点, 并诱导促炎黏附分子表达,女口: E选择素、血管细胞黏附分子1(VCAM1)、 细胞间黏附分子J1

13、(ICAM1)和P选择素; 通过诱导组织因子和凝 血因子Va暴露结合位点,促进血栓形成1。在人AS病变处表达 有C3a和C5a的受体30,补体活化时产生的C3a和C5a与相应 受体结合后,能增加血管通透性,刺激血管收缩,诱导黏附分子表达, 趋化炎症细胞,促使炎症细胞释放细胞因子和促炎介质,从而参与 AS的发生。5结语尽管英国前瞻性糖尿病研究(Uni ted Kin gdom Prospective Diabetes Study,UKPDS )显示,DM微血管病变与高血糖明显相关31;但 DM 控制与并发症试验(Diabetic Control and Complications Trial,D

14、CCT)表明,严格控制血糖只能预防 60 %微血管并发症32。因此,探讨补体参与DM患者大小血管病变的机 制,可为预防和治疗提供新的策略。【参考文献】1 Qin X, Goldfi ne A, Krumrei N, et al. Glycatio n in activationof the complement regulatory protein CD59 : a possible role in the pathogenesis of the vascular complications of human diabetes J.Diabetes, 2004 ; 53(10) : 26536

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