1、补体与糖尿病血管病变补体与糖尿病血管病变(作者: 单位: 邮编: )【关键词】 糖尿病;补体糖尿病(DM)血管病变是DM患者致残致死的主要原因,严重影响患 者的生存质量,迄今其发病机制尚未完全阐明。补体系统是体内重要 的免疫系统,在机体抗感染、免疫调节和免疫监视中发挥重要作用。 研究表明13,补体系统参与了 DM血管病变的发生和发展。本 文就补体与DM血管病变的关系作一综述。1补体系统补体系统由30余种血清和膜蛋白组成,包括补体固有成分、 补体受体和补体调节蛋白。补体活化有三条途径:经典途径(由抗原 抗体复合物结合C1q启动)、旁路途径(由病原微生物等提供接触表 面,从C3开始激活)和甘露聚糖
2、结合凝集素(MBL)途径(由MBL 结合至细菌启动)。三条途径活化后最终形成膜攻击复合物(MAC) 即C5b_9。C5b9插入细胞膜,改变胞内渗透压,导致细胞肿胀和溶 解。在此过程中释放出的裂解片断,如 C3a、C5a具有很强趋化性, 与受体结合后引起白细胞的活化;C3b和iC3b具有调理作用,与细菌、免疫复合物或其他异物结合后促进吞噬细胞的识别、 转运和吞噬。补体活化后是一把双刃剑,在保护机体免受病原攻击的同时,对自身组织也有潜在的损伤作用。 机体通过表达补体调节蛋白来 防止补体的自身损害。补体调节蛋白分为可溶性和膜结合两种形式。可溶性补体调节蛋白有 C1抑制因子(C1INH )、C4b结合
3、蛋白(C4bp)、H因子、I因子、蛋白S和Sp40。膜结合补体调节蛋白包 括补体受体1 (CR1;CD35 )、膜辅蛋白(MCP;CD46)、衰变加速因子 (DAF;CD55)和保护素(CD59、等。2补体参与DM大血管病变的证据DM患者患心血管疾病的危险性比普通人群高出 24倍,心血管死亡的危险性也高出3倍4 DM大血管病变主要发生在心、 脑和外周大血管,主要表现是动脉粥样硬化( AS )。目前认为,AS 是一种慢性炎症5,自身免疫可能发挥重要作用。在人AS病变处沉积有补体成分(C1q、C3、C4、C9 )、 补体活化成分(C3a、C3c、C3d、C5b 9 )、补体受体(C3aR、C5aR
4、 ) 和补体调节蛋白(蛋白 S、CD55、CR1、CR3、C4bp )。在人 AS 病变的不同部位、不同时期均有C5b9沉积,沉积的程度与病变的严 重程度相关6。有关补体与AS关系的临床研究多集中在补体成分 及补体活化成分。在重度 AS病变患者体内C3、C4水平明显升高, 且C3、C4水平与AS的发生相关7。统计分析表明,血清 C3水 平对心肌梗死及女性心血管病患者的心血管事件有独立预测作用8,而血清C4水平则是男性心血管病患者未来发生中风的独立预 测因素9。与正常对照组和DM无并发症组相比,DM合并缺血性 心脏病患者血浆C3d水平明显升高10,提示补体系统活化参与了 DM大血管病变的发病过程
5、。在动物实验中,给予补体抑制剂或补体 成分基因敲除后,动物 AS病变减轻11,提示补体系统在AS的 进展中发挥了重要的作用。但也有相反的报道12。3补体参与DM微血管病变的证据DM微血管病变主要发生在肾脏、视网膜和神经。目前, 有关补体参与DM微血管病变的研究相对较多。组织学研究方面,在 DM增殖性视网膜病变组织中,大量免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、 IgE)、补体成分(C1q)和补体活化成分(C3c、C3d、MAC)沉积, 而补体调节蛋白(CD55、CD59 )表达下调2。与对照组相比, DM外周神经病变组织中免疫球蛋白(IgA、IgM)和补体成分(C3、 C4)免疫荧光增强,补体活化
6、成分(C3d、C5b9)大量表达13。 补体活化成分MAC和糖化的补体调节蛋白CD59共存于糖尿病肾病 (DN)和神经病变组织中1。临床研究方面,DM合并微血管病患者循环中补体成分C3、C4水平增高14,并且其外周血白细胞补体调节蛋白 CD55、 CD59表达下调15。与未干预组相比,给予补体抑制剂干预 30 w 后,OLETF大鼠肾脏组织中补体 C3和免疫球蛋白的荧光强度明显 减轻16。进一步证明补体参与了 DM微血管病变的发病过程。4可能机制血管内皮除了具有物理屏障功能之外,它在调节血管舒缩、 凝血功能和细胞间的相互作用上具有重要作用。 内皮细胞功能紊乱是 DM血管病变的初始事件之一。除了
7、血细胞,血管内皮细胞是与血浆 补体接触最多的细胞。大量补体激活物的存在和补体调节蛋白的表达 下调或功能下降均可引起不适当的补体活化, 从而造成血管内皮细胞 损伤。补体活化的经典途径主要由抗原抗体复合物激活。C反应 蛋白(CRP)是由肝脏产生的急性期蛋白,它是另一活化补体经典途径 的激活剂,能直接与 C1q结合激活补体经典途径。研究发现,CRP 常与C5b9共存于人AS病变部位17,病变处巨噬细胞和平滑肌 细胞也表达CRP mRNA 18。提示局部产生的 CRP能直接参与 AS形成和心血管并发症的发生。在 DM患者体内,CRP水平升高 19。但也有研究显示,DM合并视网膜病变患者血清中超敏 C反
8、 应蛋白(hsCRP)水平下降20,组织中也未发现C1q和C4沉积2, 提示DM视网膜病变中的补体活化可能是通过替代途径激活的。C5b9与酶修饰的低密度脂蛋白 LDL)共存于AS病变早期,E LDL能通过替代途径活化补体,CRP与ELDL结合能增强补体活化21。病变处胆固醇结晶和细胞碎屑均能活化补体替代途径。在缺氧 /再给氧的内皮细胞表面,补体可通过 MBL途径活化22。补体调节蛋白表达下调或功能下降也可造成补体不适当的 活化。研究表明,在人 AS病变处有补体调节蛋白CD55、CD59沉 积,但与正常动脉相比,AS病变处补体调节蛋白表达并未上调23。 国内学者研究表明15,在DM合并微血管病变
9、患者,其外周血白 细胞CD55、CD59表达下调。Zhang等2丨在DM患者和DM大 鼠视网膜病变组织血管中也观察到了类似现象。 但此现象不能简单的 用补体活化来解释,通常补体活化会引起补体调节蛋白表达上调。CD55和CD59是糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白,糖基 化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 D(GPI JPLD)能在特定条件下选择性地水 解GPI锚定蛋白中的肌醇磷酸酯键,释放锚定蛋白。体外研究发现24,高浓度葡萄糖能以时间和浓度依赖的方式降低培养的内皮细 胞上CD55和CD59表达,而培养液中可溶性 CD59浓度增高。给 予L型钙通道阻滞剂维拉帕米后该现象能被逆转。提示,高血糖可通 过钙依
10、赖的PIjPLC活化导致内皮细胞上 CD55、CD59脱落。在对 大鼠胰岛细胞培养时发现,葡萄糖(16.7 mmol/L)和胰岛素(10-7mol/L )可使细胞GPlPLD活性及其mRNA水平增高27倍25。动物实验也证实,在1型糖尿病(T1DM)小鼠体内,当血糖升 高25倍时,GPI PLD的血清活性和肝脏 mRNA水平升高24倍26同时人体内,随着胰岛素抵抗,血清GPIPLD水平也明显增 高27以上研究提示,DM患者体内CD55、CD59表达下调可能 是由于GPIPLD活性增高所致,但其关系仍需进一步阐明。长期慢性高血糖可引起蛋白质的非酶糖化,导致蛋白质功能丧失。Acosta等3认为,只
11、有人CD59存在糖化基序K4lH44。 他们在DM患者尿中检测到了糖化的CD59 ;糖化的人CD59失去了 抑制MAC的功能;并且失活的CD59能够增强内皮细胞对 MAC的 敏感性,促使内皮细胞释放生长因子。 Qin等1在另一研究中证实,在DN和神经病变组织中,糖化的人 CD59和MAC共存,但其 表达并未减少。体外研究进一步发现,DM患者红细胞膜上CD59活 性明显下降1甚至功能丢失28上述研究从分子水平解释了 人类易患增殖性DM血管病变的原因,但DM血管病变中的补体活化 究竟是表达下调还是糖化后功能受抑应进一步研究。补体系统活化后导致具有细胞毒和促炎作用的 MAC,即C5b9沉积,在此过程
12、中释放出过敏毒素(C3a、C5a)和调理素(C3b、 iC3b)。少量的MAC能引起亚溶解效应,活化细胞释放活性氧物质, 抑制凋亡、促进细胞增殖;大量的 MAC则诱导溶解作用,导致细胞 溶解、凋亡和死亡29亚溶解剂量的 MAC可活化内皮细胞,诱 导生长因子:碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因 子(PDGF )、IL1、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和vW因子(vWF)释放入细胞外基质。这些分子可促进: 内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖;将单核细胞和巨噬细胞吸引至补体活化位点, 并诱导促炎黏附分子表达,女口: E选择素、血管细胞黏附分子1(VCAM1)、 细胞间黏附分子J1
13、(ICAM1)和P选择素; 通过诱导组织因子和凝 血因子Va暴露结合位点,促进血栓形成1。在人AS病变处表达 有C3a和C5a的受体30,补体活化时产生的C3a和C5a与相应 受体结合后,能增加血管通透性,刺激血管收缩,诱导黏附分子表达, 趋化炎症细胞,促使炎症细胞释放细胞因子和促炎介质,从而参与 AS的发生。5结语尽管英国前瞻性糖尿病研究(Uni ted Kin gdom Prospective Diabetes Study,UKPDS )显示,DM微血管病变与高血糖明显相关31;但 DM 控制与并发症试验(Diabetic Control and Complications Trial,D
14、CCT)表明,严格控制血糖只能预防 60 %微血管并发症32。因此,探讨补体参与DM患者大小血管病变的机 制,可为预防和治疗提供新的策略。【参考文献】1 Qin X, Goldfi ne A, Krumrei N, et al. Glycatio n in activationof the complement regulatory protein CD59 : a possible role in the pathogenesis of the vascular complications of human diabetes J.Diabetes, 2004 ; 53(10) : 26536
15、1.human and experimentaldiabetic ret in opathy J . Diabetes,2002;51(12) : 3499504.3Acosta J, Hettinga J, Fl uckiger R, et al. Molecular basisfor a link betwee n compleme nt and the vascular complicati ons of diabetes J. Proc Natl Acad Sci USA, 2000 ; 97(10) : 5450 5.4Haffner SM, Lehto S, Rnn emaa T,
16、 et al. Mortality fromcoronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial in farctio n J. N Engl J Med, 1998 ; 339(4) : 22934.5Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease J. N Engl J Med, 1999 ; 340(2):115 26.6Oksjoki R, Kova nen
17、 PT, Myrnp MI, et al. Compleme ntregulati on in huma n atherosclerotic coronary lesi ons. Immun ohistochemical evide nee that C4b bi nding protein n egatively regulates the classical complement pathway, and that C5b9 is formed via the alter native compleme nt pathwayJ.Atherosclerosis,2007 ; 192(1):4
18、08.7Ajjan R, Grant PJ, Futers TS, et al. Complement C3 and C reactive protein levels in patie nts with stable coronary artery diseaseJ. Thromb Haemost, 2005 ; 94(5):104853.8Sz eplaki G, Proh aszka Z, Duba J, et al. Association of high serum concentration of the third component of complement (C3) wit
19、h prejexisting severe coronary artery disease and new vascular events in women J. Atherosclerosis,2004 ; 177(2):3831|9.9Cavusoglu E, Eng C, Chopra V, et al. Usefuln ess of the serum complement component C4 as a predictor of stroke in patie nts with known or suspected coronary artery disease referred
20、for coronary angiography J. Am J Cardiol, 2007 ; 100(2):1648.10Figueredo A, Ibarra JL, Bagazgoitia J, et al. PlasmaC3d levels and ischemic heart disease in type n diabetes J.Diabetes Care, 1993 ; 16(2):445 _9.11Buono C, Come CE, Witztum JL, et al. Influenee ofC3 deficiency on atherosclerosis J . Cir
21、culation, 2002 ; 105(25):3025 31.12Bhatia VK, Yun S, Leu ng V, et al. Compleme nt C1qreduces early atherosclerosis in low_de nsity lipoproteinreceptor Jdeficient mice J. Am J Pathol,2007 ; 170(1):416 26.13Rosoklija GB, Dwork AJ, Younger DS, et al. Local activation of the complement system in endoneu
22、rial microvessels of diabetic neuropathy J. Acta Neuropathol, 2000 ; 99(1):55_62.14马西文,刘永铭,薛芙珍,等.2型糖尿病患者甘露聚糖结合凝集素和补体C3、C4、备解素的表达及其意义J.中国老年学杂志,2007;27(1):535.15马西文,刘永铭,赵丽,等.2型糖尿病患者补体调节蛋白CD55、CD59表达的变化及其意义J.中国糖尿病杂志2007;15(12):74016Fujita T, Ohi H, Komatsu K, et al. Complement activation accelerates gl
23、omerular injury in diabetic rats J. Nephron, 1999;81(2):208 14.17Torzewski J, Torzewski M, Bowyer DE, et al. Creactive protein freque ntly colocalizes with the termi nal compleme nt complex in the in tima of early atherosclerotic lesi onsof human coronary arteries J . Arterioscler Thromb Vasc Biol,
24、1998 ; 18(9):1386 |92.18Yasojima K, Schwab C, Mc Geer EG, et al. Generation of C reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques J. Am J Pathol, 2001 ; 158(3):1039 51.19Lu L, Pu LJ, Xu XW, et al. Association of serum levelsof glycated albumin, Creactive protein and tumor necros
25、is factor alpha with the severity of coronary artery disease and renal impairment in patients with type 2 diabetes mellitus J . Clin Biochem, 2007 ; 40(11):810 620Tsu noda K, Arita M, Y ukawa M, et al. Ret in opathy and hypertension affect serum high_sensitivity Creactive proteinlevels in Type 2 dia
26、betic patients J . J Diabetes Complications, 2005 ; 19(3):123 7.21Bhakdi S, Torzewski M, Klouche M, et al. Complement and atherogenesis : binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation J. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19(10):2348 54.22Collard CD, Vakeva A, Morrissey
27、MA, et al. Complement activation after oxidative stress : role of the lectin complement pathway J. Am J Pathol, 2000 ; 156(5):1549 56.23Yasojima K, Schwab C, McGeer EG, et al. Complement components, but not complement inhibitors, are upregulated in atherosclerotic plaques J . Arterioscler Thromb Vas
28、c Biol, 2001 ; 21:1214 9.24Accardo Palumbo A, Triolo G, Colonna Romano G, et al. Glucose induced loss of glycosyl phosphatidylinositol anchored membra ne regulators of compleme nt activati on (CD59, CD55) by in vitro cultured human umbilical vein endothelial cells J Diabetologia, 2000;43(8):1039 47.
29、2525 Bowe n RF, Raikwar NS, Ols on LK, et al. Glucose and in suli n regulate glycosylphosphatidyli no sitol specific phospholipaseD expression in islet beta cells J. Metabolism, 2001 ; 50(12): 148992.26 Deeg MA, Bowen RF, Williams MD, et al. IncreasedE14754.glycosylphosphatidylinositol specific phos
30、pholipase DMetabolism, 2004 ; 53(2) : 1389.28 Davies CS, Harris CL, Morga n BP. Glycati on of CD59nephropathy : glycoxidation Jmediated local complement activationJ. Am J Kidney Dis, 2004 ; 44(2) : 224 38.30Oksjoki R, Laine P, Helske S, et al. Receptors for thean aphylatox ins C3a and C5a are expres
31、sed in huma n atherosclerotic coronary plaques J. Atherosclerosis,2007 ; 195(1):90 9.31Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complicati ons of type 2 diabetes (UKPDS 35) : prospective observational study J. BMJ, 2000 ; 321(7258):405 12.32American Diabetes Association. Implication of the diabetes control and complications trial J . Diabetes Care, 2002 ;25: S257.
copyright@ 2008-2022 冰豆网网站版权所有
经营许可证编号:鄂ICP备2022015515号-1