中药缓释固体分散体的制备及评价.docx

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中药缓释固体分散体的制备及评价

中药缓释固体分散体的制备及评价

姓名：

xxx

专业：

药剂学

年级：

2011级

班级：

七班

学号：

目录

摘要………………………………………………………………………………………………1

英文摘要…………………………………………………………………………………………1

第一章固体分散体制备技术研究进展…………………………………………………………2

1.1固体分散体技术概述…………………………………………………………………2

1.2缓释型固体分散体研究进展…………………………………………………………2

第二章固体分散体的缓释原理………………………………………………………………3

第三章缓释固体分散体的制备方法…………………………………………………………4

3.1缓释固体分散体的载体材料…………………………………………………………4

3.1.1难溶性载体材料……………………………………………………………………4

3.1.2其他类………………………………………………………………………………4

3.1.3肠溶性载体材料……………………………………………………………………4

3.2缓释固体分散体的类型………………………………………………………………5

3.2.1简单低共熔混合物…………………………………………………………………5

3.2.2固态溶液……………………………………………………………………………5

3.2.3共沉淀物……………………………………………………………………………5

3.3中药缓释固体分散体的制备方法……………………………………………………6

3.3.1熔融法………………………………………………………………………………6

3.3.2溶剂法………………………………………………………………………………6

3.3.3溶剂熔融法…………………………………………………………………………7

3.3.4溶剂喷雾（冷冻）干燥法…………………………………………………………7

3.3.5研磨法………………………………………………………………………………7

3.3.6双螺旋挤压法…………………………………………………………………………7

第四章中药缓释固体分散体的评价…………………………………………………………8

4.1固体分散体中药物分散状态评价……………………………………………………8

4.1.1X-射线衍射法（X～raydiffraction）…………………………………………………8

4.1.2热分析法……………………………………………………………………………9

4.1.3红外光谱法（IR）………………………………………………………………………9

4.1.4核磁共振谱法（NMR）……………………………………………………………9

4.1.5释放速率测定法……………………………………………………………………9

4.1.6显微镜法……………………………………………………………………………10

4.1.7平衡相图法…………………………………………………………………………10

4.2固体分散体制剂的稳定性…………………………………………………………10

第五章存在问题和展望………………………………………………………………………11

5.1存在问题………………………………………………………………………………11

5.1.1载药量的问题………………………………………………………………………11

5.1.2生产工业化问题……………………………………………………………………11

5.1.3固体分散体的稳定性………………………………………………………………12

5.2展望………………………………………………………………………………………12

参考文献………………………………………………………………………………………13

中药缓释固体分散体的制备及评价

摘要

应用固体分散体技术制备缓释制剂以及定位释药型制剂是当前研究的较为新颖的课题。

采用脂溶性材料、脂质材料以及表面活性剂等为载体制备成缓释的固体分散体，大大扩大了其应用范围。

缓释固体分散体具有制备方法多，载体选择的范围广的优点。

其质量评价包括固体分散体的鉴别及其稳定性考察等。

固体分散体中的存在状态常用鉴别方法有：

X一射线衍射法，差示扫描量热法、导数热量分析、显微镜法、红外光谱测定法以及溶出速率测定法等。

固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸、软膏剂、栓剂以及注射剂等，为药物剂型的改革提供了新的途径。

本文从中药缓释固体分散体的载体材料选择入手，进而探讨其制备方法并对其进行评价，全面的介绍了缓释固体分散体在中药制剂中的应用。

关键词：

缓释固体分散体；中药；制备；评价。

PreparationandevaluationofTCMsustained-releasesoliddispersion

Abstract：

Soliddispersionwasapplicatedforpreparationsustainedreleaseformulationsandreleaseformulationscontrolled,whicharerelativelynewsubjectstoday.Fat-solublematerial,lipidmaterialsandsurfactantsasacarrierpreparesustained-releasesoliddispersionanditsscopeofapplicationwasexpand.Thesustainedreleasesoliddispersionhasmanypreparationmethods,andhasmanycarrierstochoice.Qualityevaluationofsoliddispersionincludesidentificationandstabilitystudies.thepresenceofsoliddispersionstatecommonlyusedidentificationmethods:

X-raydiffraction,differentialscanningcalorimetryandderivativethermalanalysis,microscopy,infraredspectrometry,andthedissolutionrateofdetermination.Soliddispersionasanintermediatedosageform,canbemadeintocapsules,tablets,pills,ointment,suppositoryandinjectionagentasneeded,providesanewapproachtothereformofdrugformulations.ThearticlebeginwithchoosingcarriersofTraditionalChineseMedicinesustainedreleasesoliddispersion，andthenexploreitspreparationmethodsandevaluatethem.SoitisacomprehensiveintroductiontotheapplicationofsustainedreleasesoliddispersioninthepreparationofTraditionalChineseMedicine.

Keywords:

sustainedreleasesoliddispersion,TraditionalChineseMedicine,preparation,evaluation.

第一章固体分散体制备技术研究进展

1.1固体分散体技术概述

固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。

难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。

固体分散技术的特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。

固体分散体可看作是中间体，根据需要可以进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂等，也可直接制成滴丸[8]。

1961年Sekiguchi等最早提出固体分散体（SolidDispersion，SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。

1963年Levy等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。

根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。

因此，以往多采用机械粉碎或微粉化等技术，使药物颗粒减小，比表面增加，以加速其溶出。

固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。

将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性[4]。

1.2缓释型固体分散体研究进展

近年来，随着载体种类的不断增多，固体分散体在缓释和肠溶型制剂中也得到应用。

常用载体有聚丙烯酸树脂（Eudragit）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HP-55）、羟甲基乙基纤维素（CMEC）等难溶性辅料，以及胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、蓖麻油蜡等骨架型或脂溶性辅料[9]。

黄立峰[10]以蒿甲醚-PEG6000（1:

9）为速释部分，蒿甲醚-Ⅰ号丙烯酸树脂-PEG6000为缓释部分，将两部分混合装胶囊，其体外溶出实验表明，该体系在1h左右即达较高浓度，并在以后的4h维持该浓度，其累积溶出度为91.86%。

王晋等[11]将乙基纤维素EC10用溶剂蒸发法制成含30%茶碱的固体分散体并压片，其体外释放药90%药物的t0.9长达12~13h，符合1d两剂药物的释放要求。

郭建平等[12]用溶剂法将葛根黄酮与EC／PEG制成固体分散体胶囊，体外研究表明，30min时物释放为65.51%，释放95.57%，且30min后释放为零级动力学，其溶出速率和累积溶出百分数均优于普通片剂。

第二章固体分散体的缓释原理

药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。

其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。

以EC为载体材料的固体分散体中含药量愈低、固体分散体的粒径愈大、EC粘度愈高，则溶出愈慢，缓释作用愈强。

其缓释作用可符合零级、一级或Higuchi等规律，主要取决于载体材料。

王曙宾等[23]对颈晕停缓释胶囊的质量评价体系进行了系统研究，包括制剂质量标准的建立、体外释放度试验以及处方中葛根素在犬体内的药动学试验研究。

在制剂质量标准研究中，建立了颈晕停缓释胶囊中川芎总生物碱的UV含量测定方法和葛根素的HPLC含量测定方法；体外释放度试验结果表明，颈晕停缓释胶囊缓释效果良好，葛根总黄酮在体外的释放基本符合一级动力学过程；而川芎总生物碱在体外释放符合mguchi方程；并对释放机理进行了深入的讨论，分析颈晕停缓释胶囊中药物的释放为扩散释放机理。

犬体内药动学试验结果表明，与颈晕停普通胶囊比较，其生物利用度高出1．7倍多，从另一方面证明了本文应用缓释固体分散技术解决葛根提取物水溶性差，生物利用度低问题的合理性。

Hasagawa以HP-55载体材料与硝苯地平，用乙醇-二氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面制成肠溶固体分散体，在人工胃液中50min释放量低于0.4mg/L，人工肠液（pH6.8）中30min已达60mg/L。

发现10mg硝苯地平-HP-55固体分散体颗粒与20mg硝苯地平缓释片在狗体内的血药浓度-时间曲线几乎相同。

第三章缓释固体分散体的制备方法

3.1缓释固体分散体的载体材料

固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。

载体材料应具有下列条件：

无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。

常用缓释固体分散体的载体材料如下[4]：

3.1.1难溶性载体材料

（1）.乙基纤维素（EC）其特点是溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。

如盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体，其释药不受pH值的影响。

（2）．聚丙烯酸树脂类含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。

有时为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料如PEG或PVP等。

如萘普生-EudragitRL和RS固体分散体，EudragitRS使萘普生缓慢释放符合Higuchi方程，而EudragitRL可调节释放速率，释放速率常数的对数值与RL所占比例呈线性关系。

3.1.2其他类

常用的有胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体，亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。

另有水微溶或缓慢溶解的表面活性剂如硬脂酸钠、硬脂酸铝、三乙醇胺和十二烷基硫代琥珀酸钠等，具有中等缓释效果。

3.1.3肠溶性载体材料

（1）纤维素类常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP），其商品有两种规格，分别为HP-50、HP-55）以及羧甲乙基纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体[1]。

由于它们化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。

CAP可与PEG联用制成固体分散体，可控制释放速率。

高桥保志等制得双异丙吡胺与几种肠溶性材料的固体分散体，其中以药物-EC-HPMCP（112）固体分散体具有理想的缓释肠溶作用。

（2）聚丙烯酸树脂类常用EudragitL100和EudragitS100，分别相当于国产II号及III号聚丙烯酸树脂。

前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。

3.2缓释固体分散体的类型

缓释固体分散体主要有3种类型：

3.2.1简单低共熔混合物

药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

双炔失碳酯（AD）与PEG6000形成低共熔物，AD与PEG6000重量比与峰温的关系见图16-1。

图中AB是熔点曲线，表明PEG6000的熔点在加入AD后基本无变化。

CD是凝固点曲线，随着AD的加入而上升，为部分相溶的共熔物，重量比低于50%时固相消失。

3.2.2固态溶液

药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。

按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。

如水杨酸与PEG6000可组成部分互溶的固态溶液。

当PEG6000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液；当水杨酸的含量较多时形成PEG6000溶解于水杨酸中的β固态溶液。

这两种固态溶液在42C以下又可形成低共熔混合物。

3.2.3共沉淀物

共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。

常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。

双炔失碳酯（AD）与PVP以1∶8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。

从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了固体分散体。

固体分散体的类型可因不同载体材料而不同，如联苯双酯与不同载体材料形成的固体分散体，经X射线衍射分析证明，联苯双酯与尿素形成的是简单的低共熔混合物，即联苯双酯以微晶形式分散于载体材料中。

而联苯双酯与PVP的固体分散体中，联苯双酯的晶体衍射峰已消失，形成无定形粉末状共沉淀物。

联苯双酯与PEG6000形成的固体分散体中，联苯双酯的特征衍射峰较两者的物理混合物约小一半，认为有部分联苯双酯以分子状态分散，而另一部分是以微晶状态分散。

固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。

3.3中药缓释固体分散体的制备方法

药物固体分散体的常用制备方法有6种。

不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。

3.3.1熔融法

将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。

再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。

如药物-PEG类固体分散体只需在干燥器内室温放置1到数日即可，而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体需37℃或更高温度下放置多日才能完全变脆。

为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60～80目筛）。

本法的关键是需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。

本法简便、经济，适用于热稳定性好的药物，如葛根素-PEG6000固体分散体的制备［7］。

也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。

常用冷凝液有液状石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。

在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。

冷凝液的表面张力小，丸形就好。

3.3.2溶剂法

溶剂法亦称共沉淀法。

将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得，如水飞蓟素、黄芩苷固体分散体的制备[5.6]。

常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95％乙醇、丙酮等。

本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。

可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。

PVP熔化时易分解，采用溶剂法较好。

但使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。

残留的有机溶剂除对人体有危害外，还易引起药物重结晶而降低药物的分散度。

不同有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同，如螺内酯分别使用乙醇、乙腈和氯仿时，以乙醇所得的固体分散体的分散度最大，溶出速率也最高，而用氯仿所得的分散度最小，溶出速率也最低。

3.3.3溶剂熔融法

将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。

药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10％（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。

凡适用于熔融法的载体材料均可采用。

制备过程中一般不除去溶剂，受热时间短，产品稳定，质量好。

但注意选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂。

将药物溶液与熔融载体材料混合时，必须搅拌均匀，以防止固相析出。

3.3.4溶剂喷雾（冷冻）干燥法

将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。

溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其混合物。

而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。

此法污染少，产品含水量可低于0.5％，但工艺费时，成本高。

常用的载体材料为PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。

杜江②等用聚丙烯酸树脂Ⅱ型采用喷雾于燥法制备黄褐毛忍冬总皂普肠溶型SD。

所制SD在酸性液体中不溶而在缓冲液中能迅速溶解。

又如双氯芬酸钠、EC与壳聚糖（重量比10∶2.5∶0.02）通过喷雾干燥法制备固体分散体，药物可缓慢释放，累积释放曲线符合Higuchi方程。

3.3.5研磨法

将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

研磨时间的长短因药物而异。

常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

3.3.6双螺旋挤压法

本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

Nakamichi等[14]研究发现，用双螺旋挤压法制备的硝基地平（NP）一羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMC）固体分散体呈黄色透明状，经X射线衍射与DSC检测显示硝苯地平以无定形存在于固体分散体中。

采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题：

①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5％~20％。

液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。

贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，因此必须选择合适的药物浓度及载体材料。

常采用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，积极开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如避免较高的温度与湿度等，以保持固体分散体的稳定性。

究竟选择哪种方法要根据自己所选药物本身性质。

如王曙宾等在颈晕停缓释胶囊的研究中考虑到葛根总黄酮水溶性较差，而且川芎总生物碱稳定性较差，因此，在综合考虑各种方法的优劣后选取溶剂法。

第四章中药缓释固体分散体的评价

4.1固体分散体中药物分散状态评价

固体分散体中药物分散状态的鉴别是质量的首要项目。

同时由于固体分散体在储存过程中存在老化等问题，因而稳定性的检查以及与药物分散状态密切相关的溶出度或溶出速率的体外实验和体内的生物利用度实验均是评价固体分散体的必要项目。

4.1.1X射线衍射法（X～raydiffraction）

作为晶体材料的一种定性鉴别方法，x一射线粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析。

因每一种物质的结晶都有其特定的结构，其粉末衍射图也者有其特征，犹如每个人都有特征指纹那样，用于鉴别。

鉴别固体分散体时，若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。

通常在固体分散体中药物以分子、微晶或无定型以及胶体状态存在，仅有少量的药物仍以晶体存在，因此，反映到粉末衍射图中，则药物晶体衍射峰消失或者部分消失。

X-射线粉末衍射仪的主要结构见下图：

X-射线粉末衍射仪的基本结构示意图

4.1.2.热分析法

①差示热分析法差示热分析法（differentialthermalanalysis,DTA）又称差热分析，是使试样和参比物