β 受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点概要.docx

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β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点概要

β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点吴学思综述

（首都医科大学附属北京安贞医院心内科,北京100029

RoleandApplicationofβ-blockersinTherapyofHeartFailure

WUXue-si

（DepartmentofCardiology,BeijingAnzhenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

文章编号:

1004-3934（200602-0126-04中图分类号:

R541.6文献标识码:

A

摘要:

β受体阻滞剂在慢性心力衰竭（CHF中的应用经历了30多年的探索,终于确立了其重要地位,这是“生物学”治疗的典范。

多个临床研究证实其在阻断CHF发生发展中具有不可取代的作用。

在临床实践中应注意以下应用要点:

尽早应用,早日获益;在CHF稳定时应用;注意从小量开始,逐渐加量,尽量至靶剂量并注意监测其动力学。

关键词:

β受体阻滞剂;慢性心力衰竭;药物治疗

Abstract:

Clinicaltrialshaveestablishedtheessentialroleofβ-blockersinthetherapyofchronicheartfailure.Inclinicalpractice,weshouldpayattentiontothefollowingkeypoints:

usingβ-bklockersasearlyaspossible;usingitinrelativelystablepatients;initiatingthether-apywithlowdosage;titratingitandtryingtoachievetargetdosagegradually.

Keywords:

β-blockers;chronicheartfailure;drugtherapy

β受体阻滞剂在慢性心力衰竭（CHF中应用的探索过程至今经历了整整30年才确立其重要地位,应该说这是“生物学”治疗的典范。

它们的短期药理机制是对心脏的“三负”作用（负性变时、变力、变传导,但长期治疗就可通过对抑制过度激活的交感神经系统等机制改善心力衰竭（HF病人的能量平衡,切断呈恶性循环的心血管事件发展链,抑制甚至逆转心室重构和心肌损伤,提高HF患者的生存质量,延长其生命。

1973年瑞典首次成功地应用β受体阻滞剂于扩张型心肌病,1975年开始发表关于β受体阻滞剂治疗CHF的文章,1979年Lancet上发表了第一篇证实β受体阻滞剂对生存率有改善作用的文章。

30年后的今天,人们终于彻底改变了对β受体阻滞剂的观念,β受体阻滞剂被写入了CHF指南,在HF治疗史上具有里程碑的意义。

1β受体阻滞剂对心脏的全面保护作用

β受体阻滞剂对心脏的全面保护作用源于其在心血管事件发生发展链全过程中的作用,它在高血压、心肌缺血、冠心病以及心律失常治疗中都是位于一线治疗地位。

在阻断其事件链中,对阻断HF的发生发展（即一级和二级预防中有着不可取代的重要地位。

高血压、心肌缺血乃至HF等都是一系列处于交感神经系统（SNS和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS过度激活状态的疾病,其中,神经体液因子扮演着重要角色。

在疾病的初期,无症状的左心功能降低患者中神经内分泌的活化就开始发生,并随着HF症状进展而进一步增强。

神经体液因子的过度释放,尤其是去甲肾上腺素、儿茶酚胺等的浓度升高,结果使全身动脉压升高,左室后负荷增加,引起心脏和血管重构;同时,机体的代偿功能又将产生大量儿茶酚胺,使心肌代谢增加,心率加快,心肌耗氧量增加,进一步加重左室重构和心肌损伤,最终使心脏明显扩大,导致HF。

这成为一种恶性循环。

随着对上述SNS、RAAS的认识,人们在治疗观念上有了彻底的更新。

80年代出现了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI,继而又对β受体阻滞剂进行了重新评价。

β受体阻滞剂不同于正性肌力药物,它不以增加心肌的氧耗为代价,而是通过抑制交感神经活性,降低衰竭心肌的耗氧,来达到改善能量平衡的目的;同时,还能抑制心室重构,充分发挥其生物学效应。

并且可在ACEI治疗已取得好处后,得到进一步的益处。

2治疗CHF的循证医学证据

近6年来发表的3个均超过2000例的大规模前瞻、随机、双盲临床试验,应用3种不同的β受体阻滞剂治疗CHF,与安慰剂相比,获得了极其一致的卓越的治疗效果:

CIBIS-Ⅱ（cardiacinsufficiencybisoprololstudyⅡ和MERIT-HF（metoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialinheartfailure研究分别证实,比索洛尔或琥珀酸缓释美托洛尔均能显著降低死亡率达34%,COPERNICUS（carvedilolprospectiverandomizedcumulativesurvivaltrial研究证实,卡维地洛也可使死

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・心血管病学进展2006年第27卷第2期AdvCardiovascDis,March2006,Vol.27,No.2

亡率显著降低35%。

CIBISⅡ[1]入选2647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度HF,主要是NYHAⅢ级患者。

比索洛尔最大剂量10mg/d,平均随访16个月。

总死亡率降低34%（P<0.0004;总住院率降低20%（P=0.0006;其中,因HF恶化的住院率降低36%（P<0.0001;猝死显著降低44%（P=0.001。

由于上述结果,本试验亦提前结束。

MERIT-HF[2]研究共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级患者,平均随访18个月。

应用每日1次的琥珀酸美托洛尔缓释片,最大剂量200mg/d,平均剂量159mg/d。

由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%（P=0.006,而提前1.5年结束试验。

其中,心血管死亡率降低38%（P=0.00003;HF引起的死亡降低49%（P=0.0023;特别是猝死有明显的下降（41%,P=0.0002。

CORPERNICUS研究[3]入选2289例休息或轻微活动时有HF症状,左室射血分数（LVEF<25%（平均19.8%的重度HF患者。

平均随访10.4个月。

卡维地洛治疗组最大剂量为25mg,2次/d,安慰剂组年死亡率19.7%,卡维地洛显著降低死亡率35%（P=0.0014而提前结束。

上述3个大型临床试验共收纳了近9000名HF病人,包括所有轻、中、重度的各种病因（缺血与非缺血性的慢性充血性HF,NYHAⅡ~IV级者,LVEF<35%~40%,病情稳定者,结果均因β受体阻滞剂可大大降低总死亡率（34%~35%和猝死率（41%~45%,并明显改善预后而提前结束。

各研究均强调指出,治疗时应尽量用到靶剂量,才具有最强的降低心肌耗氧量的作用,发挥β受体阻滞剂最大的生物学效应,抑制过度激活的交感神经系统。

心脏性猝死是HF死亡的主要原因。

MERIT-HF研究分析NYHA分级与死亡形式的关系:

NYHAⅡ级、Ⅲ级患者猝死分别占死亡构成比的64%与59%;Ⅳ级患者占33%。

可见,降低猝死率具有重要的临床意义,尤其对心功能相对较好的患者特别重要。

猝死的生物机制为:

由心肌梗死、心肌肥厚、原发心肌病、结构电异常、一过性缺血/再灌注、神经心理反应、神经内分泌激活等导致的室性早搏、室性心动过速、心室颤动,β受体阻滞剂对其中多数因素有作用。

脂溶性的β受体阻滞剂,不但作用于心脏,使心率减慢,心电活动稳定,而且能作用于中枢,切断交感神经的作用,使迷走神经作用于心脏,减少猝死的发生。

β受体阻滞剂减低CHF患者猝死的作用,是其他药物不能达到的。

3在CHF中的临床应用要点

治疗CHF患者有3个目标:

（1延长寿命,降低死亡率;（2减少住院时间;（3改善生活质量。

这3个方面,均在β受体阻滞剂的应用中得到很好的体现,目前β受体阻滞剂已从HF的禁忌证转变为慢性稳定性HF治疗的重要手段。

我们在临床应用中有以下几点体会:

3.1越尽早应用,受益越多

一旦患者明确了CHF的诊断[射血分数（EF<0.40],β受体阻滞剂的应用越早越好,以使患者获得最大的益处。

β受体阻滞剂的应用时期对心功能恢复所需的时间和恢复程度影响显著。

应用越及时,心功能恢复所需时间越短,恢复程度越好。

这种观点在MDC研究[4]的亚组分析中得到支持:

在EF为20%~39%组,短期治疗后EF得到明显改善,而在EF小于20%组,虽同样改善,但相同治疗时间后的EF值仍明显低于前者。

2001年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHACHF指南中提出的HFABCD分期中指出:

在只有高度危险因素的A期和有心脏结构改变的B期,如冠心病和/或高血压时期,即使无HF症状,也应使用β受体阻滞剂,有利于预防HF的发生和发展。

2005年ACC/AHACHF指南又指出近期或曾经发生心肌梗死的病人无论EF如何均应使用β受体阻滞剂。

3.2稳定状态下使用

β受体阻滞剂在HF患者中必须在稳定状态下使用。

稳定的主要指标有以下几条:

（1近期不再需要静脉使用正性肌力药物;（2没有或仅有很少量的体液潴留;（3不需要住CCU病房的患者。

另外,在使用β受体阻滞剂前一定要注意除外其禁忌证,包括以哮喘为主的呼吸道疾病,有二度及以上房室传导阻滞或严重窦缓。

3.3与ACEI有协同作用

β受体阻滞剂和ACEI从不同的角度阻断HF时过度激活的神经体液系统,两种药物合用有很好的协同作用。

2001年ACC/AHA指南提出以下要点:

（1ACEI用在先,并包括足够量的利尿剂及必要的强心甙;（2稳定后即可考虑加用β受体阻滞剂,不需等待ACEI剂量递增到很大时再用;（32药合用的效果大于单一的大剂量ACEI。

3.4注意加量问题

β受体阻滞剂应用从极小量开始,已是大家所知,但一定不要忘记逐渐加量,与ACEI一样,指南上都有推荐的靶剂量。

加量越困难时越不要着急,这很可能是CHF尚没有得到有效控制,此时应多注重利尿剂和・721

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心血管病学进展2006年第27卷第2期AdvCardiovascDis,March2006,Vol.27,No.2

ACEI的使用。

对每一个个体而言,靶剂量不是简单地根据病人当时对治疗的反应而定,而是依据病人能耐受的最大剂量。

这就要在临床中不断实践、探索。

3.5定时监测

β受体阻滞剂毕竟是有“三负”作用（负性变时、变力、变传导的药物,尤其在起始应用和加量时,可能会出现心功能的变化。

所以在应用药物之前、应用中以及每次加量前都要注意监测患者的心功能、体重、心率等生命指征;注意是否有水钠潴留、心率过低、血压下降等问题,要保持患者的干重,以此判断是否有HF加重或不能耐受的情况。

这是患者能否将β受体阻滞剂加到靶剂量和能否长期平稳维持的保证。

3.6避免β受体阻滞剂骤减、骤撤

在应用β受体阻滞剂时,一定要告诫患者不要擅自轻易减量、撤药,要保证药源供给;在HF病情反复时,首先加大利尿剂使用,必要时再考虑临时减量或停药。

COMET研究[5]亚组分析证实即使在HF恶化的病人中,减量/停量患者的预后差于继续服药组。

更说明长期服用β受体阻滞剂在CHF中的作用。

但如长期停药已发生,需重新恢复β受体阻滞剂时,还需从小剂量开始。

4HF治疗中,ACEI/β受体阻滞剂孰先孰后

尽管ACEI与β受体阻滞剂对于HF的治疗益处已明确,但它们的应用次序对于左室功能与NYHA分级心功能的影响尚无足够证据。

所有CHF治疗的指南中,都强调在利尿剂、ACEI的基础治疗上加用β受体阻滞剂,这种用药顺序是来源于ACEI被证实可降低急性心肌梗死（AMI、HF的死亡率和并发症的临床试验早于β受体阻滞剂,绝大部分在80年代完成;并且β受体阻滞剂在HF中应用的3大研究均是在充分应用ACEI的基础上加用β受体阻滞剂。

对于重度HF、血流动力学欠稳定的患者,这种用药顺序可能很重要,但对于NYHA分级Ⅱ~Ⅲ级的轻中度HF患者,是否可优先选用β受体阻滞剂是近年来研究的热点问题。

众多研究证实ACEI对心血管疾病死亡率的作用主要在于降低CHF的恶化,而无减少心室颤动、猝死的功效。

因为ACEI缺乏对交感神经系统的阻断作用和对心率的减慢作用,缺少对室性早搏、心室颤动的遏制作用。

如果花费较长时间滴定ACEI剂量,使之达到靶剂量后再启用β受体阻滞剂,会使这段时间内猝死率不能有效降低。

COMET研究共入选轻度HF患者572例,随机分为3组,一组为单纯卡维地洛组（n=191,一组为单纯依那普利组（n=190,另一组为2药联合组（n=

191,观察指标为6月、12月与18月的左室重塑情况,结果显示,联合用药组效果最佳,单药组卡维地洛组有优于依那普利组的趋势（但未达统计学意义。

该研究的结论是在CHF的治疗中,β受体阻滞剂的应用不应过迟。

CIBISⅢ的结果在刚刚结束的欧洲心脏病学会2005年会上公布,这是前瞻性、随机、非劣势、开放、盲终点评估试验,研究共入选1010例年龄≥65岁、LVEF<35%、稳定7d以上的初期治疗CHF患者（NYHAⅡ~Ⅲ级,随机分为2组,分别首先给予β受体阻滞剂比索洛尔或ACEI依那普利滴定治疗,到靶剂量后维持,单药治疗26周后,开始联合用药6~8个月,主要终点为研究结束时全因死亡率和所有原因住院率的复合终点。

结果显示:

先用比索洛尔治疗的疗效并不劣于先用依那普利治疗,且安全性无显著差异。

二级终点分析,先用比索洛尔组1年时全因死亡率有降低趋势HR:

0.69,P=0.06;6个月内虽有因HF住院率增加,HR:

1.8,P=0.01。

但此差异在治疗1.5年后即不存在。

最后结果也表明联合用药无论从疗效和安全性角度而言都是最好的。

上述研究结果确实对指南建议的用药顺序提出了挑战,即给予专家可根据患者的具体情况因人而异地作出“自由选择”的空间。

这些研究结果将改变CHF的临床实践,在有选择的病人中可先用β受体阻滞剂;至于哪些患者适于先接受ACEI/β受体阻滞剂尚需进一步研究,目前仍取决于对临床情况的综合分析判断。

由于轻中度HF患者中猝死成为死亡的主要原因,对新发生的、轻中度的HF患者,尤其有较多室性早搏、室性心动过速者首先选用β受体阻滞剂可能比较适宜;同时要充分考虑患者的血压、心率以及血流动力学稳定程度。

笔者在近10年来对HF患者治疗的经验是多数患者在使用利尿剂和普通剂量的ACEI后,只要病情平稳、能平卧,无明显水钠潴留,就及时开始小剂量β受体阻滞剂治疗,即尽早2药联合治疗。

然后采用交错逐步滴定的方式,使β受体阻滞剂和ACEI逐渐达到各自的最大剂量。

而并不需要在某一治疗加至最大剂量后才开始加用另一药物。

在HF的大型研究中。

ACEI与安慰剂对比,降低了死亡率25%~26%,而在3个大型应用β受体阻滞剂治疗HF的研究均显示其又降低了死亡率34%~35%,而且后者是在已经应用了利尿剂和ACEI等标准治疗的基础上获得的结果。

由此推断在CHF治疗中,β受体阻滞剂的作用更强于ACEI,其地位也是不可取代,应更予重视,尽早应用的。

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5结论

随着临床研究的积累,β受体阻滞剂在CHF治疗中的地位更加受到重视。

在整个HF的治疗过程中,我们都要牢牢记住β受体阻滞剂在HF治疗中不可取代的重要作用,紧紧把握住β受体阻滞剂应用的时机,认真掌握其应用的适应证、禁忌证及应用原则,对每个HF患者都要因人而异地尽量早地开始应用,并尽量争取达标并长期应用,最大限度地发挥其生物学效应,以便减少猝死和改善心脏重构,这即是HF治疗指南的精神。

[参考文献]

[1]TheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyⅡ（CIBIS-Ⅱ:

arandomisedtrial[J].Lancet,1999,353:

9-13.[2]EffectofmetoprololCR/XLinchronicheartfailure:

MetoprololCR/XLRandom-isedInterventionTrialinCongestiveHeartFailure（MERIT-HF[J].Lancet,1999,353:

2001-2007

[3]PackerM,FowlerM,RouleauJ,etal.COPERNICUS（carvedilolprospectiverandomizedcumulativesurvivaltrial.Amulticenterinseverecongestiveheartfailure[J].CardiovascDrugsTher,1999,13:

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[5]Poole-WilsonPA,SwedbergK,CleandJG,etal.ComparisonofcarvedilolandmetoprololonclinicaloutcomesinpatientswithCHFintheCarvedilolOrMeto-prololEuropeanTrail（COMET:

randomizedcontrolledtrial[J].Lancet,2003,362:

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[6]WillenheimerR,VeldhuisenDJ,SilkeB,etal.Effectonsurvivalandhospitali-zationofinitiatingtreatmentforchronicheartfailurewithbisoprololfollowedbyenalapril,ascomparedwiththeoppositesequence[J].Circulation,2005,112:

2426-2435.

收稿日期:

2006-02-22（本文编辑:

李小清

心力衰竭的抗心律失常治疗

燕纯伯综述

（成都市第三人民医院成都市心血管病研究所,四川成都610031

ManagementStrategiesofArrhythmiaAssociatedwithHeartFailure

YANChun-bo

（TheThirdPeople'sHospitalofChengdu,ChengduCardiovascularResearchInstitute,Chengdu610031,China

文章编号:

1004-3934（200602-0129-07中图分类号:

R541.6+1文献标识码:

A

摘要:

按心律失常与心力衰竭的因果关系及针对性干预的必要性分述各类常见心律失常的流行病学特点、诊断要点、药物、介入及器械治疗策略。

关键词:

心力衰竭;心律失常;治疗

Abstract:

Inthisoverview,thedirectionofmanagementstrategiesofarrhythmiaassociatedwithheartfailurewasemphasised.Thecharacteristicofepidemiology,diagnosis,medical,inventionalandinstrumentaltreatmentwasalsodiscussed.

Keywords:

heartfailure;arrhythmia;management

心力衰竭（心衰时由于心肌结构重塑[1]及电重构[2]致各类心律失常发生率很高,以心房颤动（房颤及室性心律失常最常见。

治疗需先评估心律失常与心衰的因果关系、并综合基础心脏病、心衰严重程度、心律失常类型、预期风险及效益制定个体化方案。

1心律失常发生在心衰之前,且为心衰的病因或心衰加重的重要原因

这类心律失常必须针对性地干预,力求得到最佳控制。

多为频发的持续性心动过速、无休止性心动过速、以及心动过缓等。

1.1窦房心动过速

心动过速有与窦性P波相近的P'波,可为窦房结折返性心动过速（发生率1%~17%[3,4],心率90~240bpm、不适宜窦性心动过速（发生率6%~10%[5]、无休止性窦房心动过速,多伴明显不适,部分继发心衰可非常严重。

机制与窦房结功能固有异常、植物神