β 受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点概要.docx

1、 受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点概要受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点 吴学思 综述(首都医科大学附属北京安贞医院心内科, 北京 100029Role and Application of -blockers in Therapy of Heart FailureWU Xue-si(Department of Cardiology , Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University , Beijing 100029, China 文章编号:1004-3934(2006 02-0126-04 中

2、图分类号:R541. 6 文献标识码:A摘要:受体阻滞剂在慢性心力衰竭 (CHF 中的应用经历了 30多年的探索, 终于确立了其重要地位, 这是 “ 生物学” 治疗的 典范。多个临床研究证实其在阻断 CHF 发生发展中具有不可取代的作用。在临床实践中应注意以下应用要点:尽早应用, 早日获 益; 在 CHF 稳定时应用; 注意从小量开始, 逐渐加量, 尽量至靶剂量并注意监测其动力学。关键词:受体阻滞剂; 慢性心力衰竭; 药物治疗Abstract :Clinical trials have established the essential role of -blockers in the the

3、rapy of chronic heart failure. In clinical practice , we should pay attention to the following key points :using -bklockers as early as possible ; using it in relatively stable patients ; initiating the ther-apy with low dosage ; titrating it and trying to achieve target dosage gradually.Key words :

4、-blockers ; chronic heart failure ; drug therapy受体阻滞剂在慢性心力衰竭 (CHF 中应用的探 索过程至今经历了整整 30年才确立其重要地位, 应该 说这是 “ 生物学” 治疗的典范。它们的短期药理机制 是对心脏的 “三负” 作用 (负性变时、 变力、 变传导 , 但 长期治疗就可通过对抑制过度激活的交感神经系统等 机制改善心力衰竭 (HF 病人的能量平衡, 切断呈恶性 循环的心血管事件发展链, 抑制甚至逆转心室重构和 心肌损伤, 提高 HF 患者的生存 质 量, 延 长 其 生 命。 1973年瑞典首次成功地应用 受体阻滞剂于扩张型 心肌病,

5、1975年开始发表关于 受体阻滞剂治疗 CHF 的文章, 1979年 Lancet 上发表了第一篇证实 受体阻 滞剂对生存率有改善作用的文章。 30年后的今天, 人 们终于彻底改变了对 受体阻滞剂的观念, 受体阻 滞剂被写入了 CHF 指南, 在 HF 治疗史上具有里程碑 的意义。1 受体阻滞剂对心脏的全面保护作用受体阻滞剂对心脏的全面保护作用源于其在心 血管事件发生发展链全过程中的作用, 它在高血压、 心 肌缺血、 冠心病以及心律失常治疗中都是位于一线治 疗地位。在阻断其事件链中, 对阻断 HF 的发生发展 (即一级和二级预防 中有着不可取代的重要地位。 高血压、 心肌缺血乃至 HF 等都是

6、一系列处于交 感神经系 统 (SNS 和 肾 素 -血 管 紧 张 素 -醛 固 酮 系 统 (RAAS 过度激活状态的疾病, 其中, 神经体液因子扮 演着重要角色。在疾病的初期, 无症状的左心功能降 低患者中神经内分泌的活化就开始发生, 并随着 HF 症状进展而进一步增强。神经体液因子的过度释放, 尤其是去甲肾上腺素、 儿茶酚胺等的浓度升高, 结果使 全身动脉压升高, 左室后负荷增加, 引起心脏和血管重 构 ; 同时, 机体的代偿功能又将产生大量儿茶酚胺, 使 心肌代谢增加, 心率加快, 心肌耗氧量增加, 进一步加 重左室重构和心肌损伤, 最终使心脏明显扩大, 导致 HF 。这成为一种恶性循

7、环。随着对上述 SNS 、 RAAS 的认识, 人们在治疗观念 上有了彻底的更新。 80年代出现了血管紧张素转换 酶抑制剂 (ACEI , 继而又对 受体阻滞剂进行了重新 评价。受体阻滞剂不同于正性肌力药物, 它不以增加 心肌的氧耗为代价, 而是通过抑制交感神经活性, 降低 衰竭心肌的耗氧, 来达到改善能量平衡的目的; 同时, 还能抑制心室重构, 充分发挥其生物学效应。并且可 在 ACEI 治疗已取得好处后, 得到进一步的益处。 2 治疗 CHF 的循证医学证据近 6年来发表的 3个均超过 2000例的大规模前 瞻、 随机、 双盲临床试验, 应用 3种不同的 受体阻滞 剂治疗 CHF , 与安

8、慰剂相比, 获得了极其一致的卓越 的治疗效果:CIBIS- (cardiac in sufficiency bisoprolol study 和 MERIT-HF (metoprolol CR /XL randomized intervention trial in heart failure 研究分别证实, 比索洛 尔或琥 珀 酸 缓 释 美 托 洛 尔 均 能 显 著 降 低 死 亡 率 达 34%, COPERNICUS (carvedilol prospective randomized cumulative survival trial 研究证实, 卡维地洛也可使死621 心血管病学

9、进展 2006年第 27卷第 2期 Adv Cardiovasc Dis , March 2006, Vol. 27, No. 2亡率显著降低 35%。CIBIS 1入选 2647例缺血性或非缺血性心肌 病伴中、 重度 HF , 主要是 NYHA 级患者。比索洛尔 最大剂量 10mg /d , 平均随访 16个月。总死亡率降低 34%(P 0. 0004 ; 总 住 院 率 降 低 20%(P = 0. 0006 ; 其中, 因 HF 恶化的住院率降低 36%(P 0. 0001 ; 猝死显著降低 44%(P =0. 001 。由于上 述结果 , 本试验亦提前结束。MERIT-HF 2研究共入

10、选 3991例缺血性或非缺 血性心肌病、 NYHA 心功能 级患者 , 平均随访 18个月。应用每日 1次的琥珀酸美托洛尔缓释片, 最 大剂量 200mg /d , 平均剂量 159mg /d 。由于美托洛尔 缓释片组总死亡率显著降低 34%(P =0. 006 , 而提前 1. 5年结束试验。其中, 心血管死亡率降低 38%(P = 0. 00003 ; HF 引起的死亡降低 49%(P =0. 0023 ; 特别是猝死有明显的下降 (41%, P =0. 0002 。 CORPERNICUS 研究 3入选 2289例休息或轻微 活动时有 HF 症状 , 左室射血分数 (LVEF 25%(平

11、 均 19. 8% 的重度 HF 患者。平均随访 10. 4个月。 卡维地洛治疗组最大剂量为 25mg , 2次 /d , 安慰剂组 年死亡率 19. 7%, 卡维地洛显著降低死亡率 35%(P =0. 0014 而提前结束。上述 3个大型临床试验共收纳了近 9000名 HF 病人, 包括所有轻、 中、 重度的各种病因 (缺血与非缺 血性 的慢性充血性 HF , NYHA IV 级者 , LVEF 35%40%, 病情稳定者 , 结果均因 受体阻滞剂可 大大降低总死亡率 (34%35% 和猝死率 (41% 45% , 并明显改善预后而提前结束。各研究均强调 指出, 治疗时应尽量用到靶剂量, 才

12、具有最强的降低心 肌耗氧量的作用, 发挥 受体阻滞剂最大的生物学效 应, 抑制过度激活的交感神经系统。心脏性猝死是 HF 死亡的主要原因。 MERIT-HF 研究分析 NYHA 分级与死亡形式的关系:NYHA 级、 级患者猝死分别占死亡构成比的 64%与 59%; 级患者占 33%。可见, 降低猝死率具有重要的临床 意义, 尤其对心功能相对较好的患者特别重要。猝死 的生物机制为:由心肌梗死、 心肌肥厚、 原发心肌病、 结 构电异常、 一过性缺血 /再灌注、 神经心理反应、 神经内 分泌激活等导致的室性早搏、 室性心动过速、 心室颤 动, 受体阻滞剂对其中多数因素有作用。脂溶性的 受体阻滞剂,

13、不但作用于心脏, 使心率减慢, 心电活 动稳定, 而且能作用于中枢, 切断交感神经的作用, 使 迷走神经作用于心脏, 减少猝死的发生。 受体阻滞 剂减低 CHF 患者猝死的作用, 是其他药物不能达到 的。3 在 CHF 中的临床应用要点治疗 CHF 患者有 3个目标:(1 延长寿命, 降低死 亡率; (2 减少住院时间; (3 改善生活质量。这 3个 方面, 均在 受体阻滞剂的应用中得到很好的体现, 目前 受体阻滞剂已从 HF 的禁忌证转变为慢性稳定 性 HF 治疗的重要手段。我们在临床应用中有以下几 点体会:3. 1 越尽早应用, 受益越多一旦患者明确了 CHF 的诊断 射血分数 (EF 0

14、. 40, 受体阻滞剂的应用越早越好, 以使患者获得 最大的益处。 受体阻滞剂的应用时期对心功能恢复 所需的时间和恢复程度影响显著。应用越及时, 心功 能恢复所需时间越短, 恢复程度越好。这种观点在 MDC 研究 4的亚组分析中得到支持:在 EF 为 20% 39%组, 短期治疗后 EF 得到明显改善, 而在 EF 小于 20%组, 虽同样改善, 但相同治疗时间后的 EF 值仍明 显低于前者。 2001年美国心脏病学会 /美国心脏协会 (ACC /AHA CHF 指南中提出的 HF ABCD 分期中指 出:在只有高度危险因素的 A 期和有心脏结构改变的 B 期, 如冠心病和 /或高血压时期,

15、即使无 HF 症状, 也 应使用 受体阻滞剂, 有利于预防 HF 的发生和发展。 2005年 ACC /AHA CHF 指南又指出近期或曾经发生 心肌梗死的病人无论 EF 如何均应使用 受体阻滞 剂。3. 2 稳定状态下使用受体阻滞剂在 HF 患者中必须在稳定状态下使 用。稳定的主要指标有以下几条:(1 近期不再需要 静脉使用正性肌力药物; (2 没有或仅有很少量的体 液潴留; (3 不需要住 CCU 病房的患者。另外, 在使用 受体阻滞剂前一定要注意除外其禁忌证, 包括以哮 喘为主的呼吸道疾病, 有二度及以上房室传导阻滞或 严重窦缓。3. 3 与 ACEI 有协同作用受体阻滞剂和 ACEI

16、从不同的角度阻断 HF 时 过度激活的神经体液系统, 两种药物合用有很好的协 同作用。 2001年 ACC /AHA 指南提出以下要点:(1 ACEI 用在先, 并包括足够量的利尿剂及必要的强心 甙; (2 稳定后即可考虑加用 受体阻滞剂, 不需等待 ACEI 剂量递增到很大时再用; (3 2药合用的效果大 于单一的大剂量 ACEI 。3. 4 注意加量问题受体阻滞剂应用从极小量开始, 已是大家所知, 但一定不要忘记逐渐加量, 与 ACEI 一样, 指南上都有 推荐的靶剂量。加量越困难时越不要着急, 这很可能 是 CHF 尚没有得到有效控制, 此时应多注重利尿剂和 7 2 1心血管病学进展 2

17、006年第 27卷第 2期 Adv Cardiovasc Dis , March 2006, Vol. 27, No. 2ACEI 的使用。对每一个个体而言, 靶剂量不是简单地 根据病人当时对治疗的反应而定, 而是依据病人能耐 受的最大剂量。这就要在临床中不断实践、 探索。 3. 5 定时监测受体阻滞剂毕竟是有 “ 三负” 作用 (负性变时、 变力、 变传导 的药物, 尤其在起始应用和加量时, 可 能会出现心功能的变化。所以在应用药物之前、 应用 中以及每次加量前都要注意监测患者的心功能、 体重、 心率等生命指征; 注意是否有水钠潴留、 心率过低、 血 压下降等问题, 要保持患者的干重, 以此

18、判断是否有 HF 加重或不能耐受的情况。这是患者能否将 受体 阻滞剂加到靶剂量和能否长期平稳维持的保证。 3. 6 避免 受体阻滞剂骤减、 骤撤在应用 受体阻滞剂时, 一定要告诫患者不要擅 自轻易减量、 撤药, 要保证药源供给; 在 HF 病情反复 时, 首先加大利尿剂使用, 必要时再考虑临时减量或停 药。 COMET 研究 5亚组分析证实即使在 HF 恶化的 病人中, 减量 /停量患者的预后差于继续服药组。更说 明长期服用 受体阻滞剂在 CHF 中的作用。但如长 期停药已发生, 需重新恢复 受体阻滞剂时, 还需从 小剂量开始。4 HF 治疗中, ACEI /受体阻滞剂孰先孰后尽管 ACEI

19、与 受体阻滞剂对于 HF 的治疗益处 已明确, 但它们的应用次序对于左室功能与 NYHA 分 级心功能的影响尚无足够证据。所有 CHF 治疗的指 南中, 都强调在利尿剂、 ACEI 的基础治疗上加用 受 体阻滞剂, 这种用药顺序是来源于 ACEI 被证实可降 低急性心肌梗死 (AMI 、 HF 的死亡率和并发症的临床 试验早于 受体阻滞剂, 绝大部分在 80年代完成; 并 且 受体阻滞剂在 HF 中应用的 3大研究均是在充分 应用 ACEI 的基础上加用 受体阻滞剂。对于重度 HF 、 血流动力学欠稳定的患者, 这种用药顺序可能很 重要, 但对于 NYHA 分级 级的轻中度 HF 患者, 是否

20、可优先选用 受体阻滞剂是近年来研究的热点 问题。众多研究证实 ACEI 对心血管疾病死亡率的作用 主要在于降低 CHF 的恶化, 而无减少心室颤动、 猝死 的功效。因为 ACEI 缺乏对交感神经系统的阻断作用 和对心率的减慢作用, 缺少对室性早搏、 心室颤动的遏 制作用。如果花费较长时间滴定 ACEI 剂量, 使之达 到靶剂量后再启用 受体阻滞剂, 会使这段时间内猝 死率不能有效降低。COMET 研究共入选轻度 HF 患者 572例, 随机分 为 3组, 一组为单纯卡维地洛组 (n =191 , 一组为单 纯依那普利组 (n =190 , 另一组为 2药联合组 (n =191 , 观察指标为

21、6月、 12月与 18月的左室重塑情 况, 结果显示, 联合用药组效果最佳, 单药组卡维地洛 组有优于依那普利组的趋势 (但未达统计学意义 。 该研究的结论是在 CHF 的治疗中, 受体阻滞剂的应 用不应过迟。CIBIS 的结果在刚刚结束的欧洲心脏病学会 2005年会上公布, 这是前瞻性、 随机、 非劣势、 开放、 盲 终点评 估 试 验, 研 究 共 入 选 1010例 年 龄 65岁、 LVEF 35%、 稳 定 7d 以 上 的 初 期 治 疗 CHF 患 者 (NYHA 级 , 随机分为 2组, 分别首先给予 受体阻滞剂比索洛尔或 ACEI 依那普利滴定治疗, 到 靶剂量后维持, 单药

22、治疗 26周后, 开始联合用药 68个月, 主要终点为研究结束时全因死亡率和所有原因 住院率的复合终点。结果显示:先用比索洛尔治疗的 疗效并不劣于先用依那普利治疗, 且安全性无显著差 异。二级终点分析, 先用比索洛尔组 1年时全因死亡 率有降低趋势 HR :0. 69, P =0. 06; 6个月内虽有因 HF 住院率增加, HR :1. 8, P =0. 01。但此差异在治疗 1. 5年后即不存在。最后结果也表明联合用药无论从疗效 和安全性角度而言都是最好的。上述研究结果确实对指南建议的用药顺序提出了 挑战, 即给予专家可根据患者的具体情况因人而异地 作出 “自由选择” 的空间。这些研究结果

23、将改变 CHF 的临床实践, 在有选择的病人中可先用 受体阻滞 剂; 至于哪些患者适于先接受 ACEI /受体阻滞剂尚 需进一步研究, 目前仍取决于对临床情况的综合分析 判断。由于轻中度 HF 患者中猝死成为死亡的主要原 因, 对新发生的、 轻中度的 HF 患者, 尤其有较多室性 早搏、 室性心动过速者首先选用 受体阻滞剂可能比 较适宜; 同时要充分考虑患者的血压、 心率以及血流动 力学稳定程度。笔者在近 10年来对 HF 患者治疗的经验是多数 患者在使用利尿剂和普通剂量的 ACEI 后, 只要病情 平稳、 能平卧, 无明显水钠潴留, 就及时开始小剂量 受体阻滞剂治疗, 即尽早 2药联合治疗。

24、然后采用交 错逐步滴定的方式, 使 受体阻滞剂和 ACEI 逐渐达 到各自的最大剂量。而并不需要在某一治疗加至最大 剂量后才开始加用另一药物。在 HF 的大型研究中。 ACEI 与安慰剂对比, 降低 了死亡率 25%26%, 而在 3个大型应用 受体阻滞 剂治疗 HF 的研究均显示其又降低了死亡率 34% 35%, 而且后者是在已经应用了利尿剂和 ACEI 等标 准治疗的基础上获得的结果。由此推断在 CHF 治疗 中, 受体阻滞剂的作用更强于 ACEI , 其地位也是不 可取代, 应更予重视, 尽早应用的。821 心血管病学进展 2006年第 27卷第 2期 Adv Cardiovasc Di

25、s , March 2006, Vol. 27, No. 25 结论随着临床研究的积累, 受体阻滞剂在 CHF 治疗 中的地位更加受到重视。在整个 HF 的治疗过程中, 我们都要牢牢记住 受体阻滞剂在 HF 治疗中不可取 代的重要作用, 紧紧把握住 受体阻滞剂应用的时 机, 认真掌握其应用的适应证、 禁忌证及应用原则, 对 每个 HF 患者都要因人而异地尽量早地开始应用, 并 尽量争取达标并长期应用, 最大限度地发挥其生物学 效应, 以便减少猝死和改善心脏重构, 这即是 HF 治疗 指南的精神。参 考 文 献 1The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Stud

26、y (CIBIS- :a randomised trial J . Lancet , 1999, 353:9-13. 2Effect of metoprolol CR /XL in chronic heart failure :Metoprolol CR /XL Random-ised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF J . Lancet , 1999, 353:2001-20073Packer M , Fowler M , Rouleau J , et al. COPERNICUS (carvedilol pr

27、ospective randomized cumulative survival trial . A multicenter in severe congestive heart failure J . Cardiovasc Drugs Ther , 1999, 13:24.4Waagstein F , Bristow MR , Swedberg K , et al. Beneficial effect of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy J . Lancet , 1993, 342:1441-1446.5Poole-Wilso

28、n PA , Swedberg K , Cleand JG , et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with CHF in the Carvedilol Or Meto-prolol European Trail (COMET :randomized controlled trial J . Lancet , 2003, 362:7-13.6Willenheimer R , Veldhuisen DJ , Silke B , et al. Effect on surviv

29、al and hospitali-zation of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril , as compared with the opposite sequence J . Circulation , 2005, 112: 2426-2435.收稿日期:2006-02-22 (本文编辑:李小清心力衰竭的抗心律失常治疗燕纯伯 综述(成都市第三人民医院 成都市心血管病研究所, 四川 成都 610031Management Strategies of Arrhy

30、thmia Associated with Heart FailureYAN Chun-bo(The Third Peoples Hospital of Chengdu , Chengdu Cardiovascular Research Institute , Chengdu 610031, China 文章编号:1004-3934(2006 02-0129-07 中图分类号:R541. 6+1 文献标识码:A摘要:按心律失常与心力衰竭的因果关系及针对性干预的必要性分述各类常见心律失常的流行病学特点、 诊断要点、 药物、 介入及器械治疗策略。关键词:心力衰竭; 心律失常; 治疗Abstract

31、 :In this overview , the direction of management strategies of arrhythmia associated with heart failure was emphasised. The characteristic of epidemiology , diagnosis , medical , inventional and instrumental treatment was also discussed.Key words :heart failure ; arrhythmia ; management心力衰竭 (心衰 时由于心

32、肌结构重塑 1及电重 构 2致各类心律失常发生率很高, 以心房颤动 (房颤 及室性心律失常最常见。治疗需先评估心律失常与心 衰的因果关系、 并综合基础心脏病、 心衰严重程度、 心 律失常类型、 预期风险及效益制定个体化方案。 1 心律失常发生在心衰之前, 且为心衰的病因或心衰 加重的重要原因这类心律失常必须针对性地干预, 力求得到最佳 控制。多为频发的持续性心动过速、 无休止性心动过 速、 以及心动过缓等。1. 1 窦房心动过速心动过速有与窦性 P 波相近的 P 波, 可为窦房结 折返性心动过速 (发生率 1%17%3, 4, 心率 90 240bpm 、 不 适 宜 窦 性 心 动 过 速 (发 生 率 6% 10%5 、 无休止性窦房心动过速, 多伴明显不适, 部 分继发心衰可非常严重。机制与窦房结功能固有异常、 植物神