执业药师药一11章.docx

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执业药师药一11章

一．精神与中枢神经系统疾病用药

苯二氮卓类：

代表：

地西泮：

a：

7位引入吸电子基团：

吸电子越强，活性越强。

NO2＞Br＞CF3＞Cl

b：

3位引入羟基：

增加极性，易于排泄；保持活性，降低毒性。

——奥沙西泮

c：

奥沙西泮是地西泮活性代谢物

d：

5位苯环的2’位：

引入吸电子基团（F、Cl），活性增强——氟西泮、氟地西泮

e：

1,2位并上三氮唑：

代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加——艾司唑仑、三唑仑

20非苯二氮卓类-----代表：

唑吡坦

唑吡坦：

咪唑并吡啶结构

艾司佐匹克隆：

A吡咯酮类★

　　B.★艾司佐匹克隆为S-右旋体，有短效催眠作用

　　C.左旋体无活性且有毒性

抗癫痫药：

1.巴比妥类：

1.丙二酰脲，5位双取代（必须）★（单取代不吸收，无镇静催眠作用）

2.代谢：

5位取代基氧化；水解开环

构效关系：

（1）5位为芳香烃或饱和烷烃：

不易代谢，长效（苯巴比妥）

　　5位为支链烷烃或不饱和烷烃：

中效或短效（戊巴比妥、司可巴比妥）.

（2）2位“O”以电子等排体“S”取代：

脂溶性增加，易透过血脑屏障，但容易迅速分配到脂肪中——短效（硫喷妥）★

苯妥英钠：

　具“饱和代谢动力学”特点★

磷苯妥英钠：

A.苯妥英的磷酸酯前药★B.水溶性更好★，肌内注射吸收迅速

二苯并氮卓类：

卡马西平/奥卡西平

卡马西平：

该类中第一个上市药物★作用：

三叉神经痛★、难治癫痫大发作

奥卡西平：

氧代卡马西平，也有很强的抗癫痫作用

三。

抗精神病药物

1，吩噻嗪类----氯丙嗪

　　1.治疗兴奋症为主的精神病

　　2.★锥体外系反应；光毒反应（避免日光照射）

　　3.吩噻嗪母核易氧化变红：

注射液需加入抗氧剂

　　（★对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维C）

★【吩噻嗪类构效关系】

（1）2位基团吸电子越强，活性越强：

CF3>Cl>COCH3>H>OH；例如：

三氟丙嗪2位乙酰基：

作用和副作用↓；乙酰丙嗪

（2）10位侧链：

N原子常为叔胺，也可为氮杂环（哌嗪最强）；例如：

奋乃静★。

两者活性均强于氯丙嗪数十倍

（3）庚氟奋乃静（体内缓慢释放出氟奋乃静起效）：

长链脂肪酸酯类前药★：

延长作用时间；

2.其他三环类抗精神病药物---氯普噻吨

A.活性：

★顺式（Z型）＞反式（E型）

B.作用：

对精神分裂症和精神官能症疗效较好、作用比氯丙嗪强，毒性也较小

★【活性】氟哌噻吨＞珠氯噻醇＞氯普噻吨

-----------------------------------------------------------

二苯并氮卓/二苯并硫氮卓类：

氯氮平：

A.中等首过效应，生物利用度50%

　　B.代谢物：

去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物

-----------------------------------------------------------

其他结构抗精神病药物：

利培酮★、帕利哌酮、齐拉西酮

A.利培酮：

骈合原理★设计的非经典抗精神病药

　　B.帕利哌酮：

利培酮活性代谢物（加-OH）（药用外消旋，半衰期更长）

　　C.齐拉西酮：

也是骈合原理★

四、抗抑郁药

　　1.去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂

二苯并氮卓类：

丙咪嗪.

A.★吩噻嗪硫原子以生物电子等排体亚乙基（-CH2-CH2-）取代而得抗抑郁药

　　B.机制：

NE和5-HT双重重摄取抑制剂

　　C.活性代谢物：

地昔帕明（N-去甲基）

氯米帕明：

　A.丙咪嗪2位引入Cl原子B.抗抑郁、抗焦虑C.活性代谢物：

去甲氯米帕明

-----------------------------------------------------------

阿米替林：

A.生物电子等排原理：

丙咪嗪“N”→“C”；增加双键

　　B.对日光易氧化，水溶液不稳定C.活性代谢物：

去甲阿米替林

-----------------------------------------------------------

（3）二苯并噁嗪类---E多赛平/Z多赛平

A.生物电子等排原理：

阿米替林“C”→“O”

　　B.★E:

Z=85:

15——反式抑制NE\顺式抑制5-HT

　　C.代谢：

N-去甲基（有活性）

　-----------------------------------------------------------

2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂

　　【结构无律性】氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、西酞普兰

　　氟西汀：

A.使用外消旋体B.口服吸收好，★生物利用度100%

　　C.活性代谢物：

去甲氟西汀D.代谢：

去甲氟西汀半衰期更长

　　——肝病、肾病患者慎用★

-----------------------------------------------------------

帕罗西汀：

　　A.2个手性碳——（3S,4R）-（-）异构体

　　B.生物利用度不受抗酸药或食物影响

　　C.非线性药代动力学特征★（还有苯妥英钠）

　-----------------------------------------------------------

文拉法辛：

　　A.机制：

NE和5-HT双重抑制剂（★小剂量抑制5-HT，大剂量双重）

　　B.活性代谢物：

O-去甲基文拉法辛

　-----------------------------------------------------------

西酞普兰：

　　A.苯并呋喃结构，药用外消旋体B.★S异构体：

艾司（S）西酞普兰效果更好

　　C.活性代谢物：

N-去甲基西酞普兰

★【抗抑郁药总结】

（1）抗抑郁药新分类

　　A.NE和5-HT双重重摄取抑制剂：

丙米嗪、多赛平、文拉法辛、阿米替林、氯米帕明

　　【顺口：

病多问阿吕】

　　B.选择性5-HT重摄取抑制剂：

氟西汀、帕罗西汀、（氯/氟伏沙明、舍曲林）、（艾司）西酞普兰

（2）抗抑郁药的代谢★

　　A.N-去甲基，有活性——丙米嗪、氯米帕明、多赛平、阿米替林、氟西汀、西酞普兰

　　B.O-去甲基，有活性——文拉法辛★【顺口：

欧文自己】

　　C.不发生去烷基代谢——帕罗西汀★【顺口：

怕你咯】

五、镇痛药

　　1.天然生物碱及其类似物----吗啡

　　A.★左旋吗啡有效，右旋体无活性B.★酸碱两性：

3位酚羟基，17位叔胺

　　C.★易氧化（避光、密封）　→伪吗啡（毒性大），N-氧化吗啡

　　D.酸性脱水重排→★阿扑吗啡（催吐）E.代谢：

第Ⅱ相生物结合反应（羟基）

　-----------------------------------------------------------

　　★【天然生物碱构效关系】

（1）可待因：

吗啡3位羟基甲基化（镇痛↓，镇咳↑）

（2）纳洛酮：

吗啡17位N-甲基被烯丙基取代，吗啡受体拮抗剂★

　　（3）海洛因：

吗啡3位、6位羟基同时酯化（乙酰化）

　　（4）羟考酮：

可待因6位氧化成酮，7位双键氢化；阿片受体纯激动剂★，镇痛作用无封顶效应★。

　-----------------------------------------------------------

2.哌啶类镇痛药---哌替啶

　　★4-苯基哌啶类结构镇痛药

　　A.水溶液酯键不易水解（位阻大）B.★体内易被酯酶水解→哌替啶酸（失活）

　　C.也可肝中脱甲基→去甲基哌替啶（体内消除慢，蓄积产生毒性，引发癫痫）

芬太尼：

A.镇痛作用为吗啡的80～100倍（亲脂性高，易于通过血脑屏障）

　　B.作用时间短，仅1～2小时（脂溶性大，在体内迅速再分布）

　　【同类】阿芬太尼、舒芬太尼、★瑞芬太尼（前药）

-----------------------------------------------------------

3.氨基酮类镇痛药，也称为“二苯基庚酮类或苯基丙胺类”

美沙酮：

A.★高度柔性的开链吗啡类似物（仅保留A环）

　　B.镇痛作用：

左旋体强、右旋体弱；药用外消旋

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4.其他合成镇痛药

　布桂嗪：

A.结构联系【抗高血压药——桂利嗪】

　　B.★阿片受体激动-拮抗剂C.★可致耐受和成瘾，不可滥用

　曲马多：

　　A.★弱的μ受体激动剂；呼吸抑制小，成瘾性小B.两个手性中心，药用外消旋体

　　C.★（+）抑制5-HT重摄取，（-）抑制NE重摄取D.代谢：

O-脱甲基曲马多（活性↑）

具有饱和动力学的抗癫痫药物：

苯妥英钠、帕罗西汀

第二节　解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药

一、解热、镇痛药

【水杨酸类】--阿司匹林1.★活性必需基团：

羧基（显酸性）

　　2.★酯键可水解——乙酰＋水杨酸

　　3.机制：

环氧合酶（COX）抑制剂

　　4.作用：

解热、镇痛、抗炎、抗血小板

【乙酰苯胺类】--对乙酰氨基酚1.别名：

扑热息痛

　　2.★杂质：

对氨基酚，毒性大

　　3.★代谢物：

乙酰亚胺醌，肝肾毒性

　　4.★中毒解救：

谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸

贝诺酯：

★【前药】阿司匹林＋对乙酰氨基酚

二、羧酸类非甾体抗炎药

1.芳基乙酸类----吲哚美辛：

A.乙酸基：

必需基团★

B.5位甲氧基：

可防止代谢C.2位甲基：

加强与受体结合

D.主要代谢：

5位O去甲基★E.室温空气中稳定，对光敏感

-----------------------------------------------------

舒林酸：

A.★药用顺式体“舒顺柔滑”B.★前药：

甲基亚砜→甲硫基起效

C.副作用轻，长期用不引起肾坏死

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双氯芬酸：

【双优★】A.解热镇痛抗炎作用强，不良反应小

　　B.★非甾抗炎药中剂量最小

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萘丁美酮：

　　A.★非酸性前体药物：

丁酮→乙酸起效

B.★选择性抑制COX-2，不影响血小板聚集C.肾功能不受损，胃肠道反应小

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★【芳基乙酸类药物总结】：

非前体药物——双氯芬酸、吲哚美辛

　　前体药物——舒林酸、萘丁美酮

【顺口】“叔叔奶奶都是前辈”

芳基丙酸类：

布洛芬：

A.异丙酸上甲基：

消炎↑，毒性↓

　　B.★（S）异构体活性强，市售外消旋体

　　C.★体内无效（R）异构体转化为（S）型

萘普生：

药用S-异构体（活性强）

★芳基丙酸类：

【顺口】死（Si）了都不爱（萘）

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三、非羧酸类抗炎药

1.昔康类（1,2-苯并噻嗪结构）　

　　【此类共性】A.★药效基团：

烯醇结构（酸性）

　　B.★N-取代为甲基：

活性最强

【美洛昔康】作用于COX-2，无胃肠道副作用，抗炎作用＞吡罗昔康

抗炎作用：

舒多昔康＞吡罗昔康

2.昔布类（塞来昔布、罗非昔布）

塞来昔布：

★选择性COX-2抑制剂

A.★磺酰基体积大：

不易与COX-1结合所以避免了胃肠道副作用

B.★但有心血管事件风险

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四、抗痛风药---【结构无规律性】——秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇、非布索坦、苯溴马隆

秋水仙碱：

A.★天然生物碱B.★控制炎症：

仅用于痛风急性期

C.★有抗肿瘤作用，有骨髓抑制副作用D.不良反应剂量相关，口服比静注安全

-------------------------------------------

丙磺舒：

A.机制：

促进尿酸排泄★，促进已形成尿酸盐溶解，无抗炎镇痛作用★

　　B.★相互作用：

减少甲氨蝶呤、磺胺药、降糖药、青霉素、利福平、肝素代谢和排泄；加速别嘌醇代谢【顺口】唐（明）皇家里（有）感情

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别嘌醇：

A.★机制：

抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成

　　B.代谢物：

别黄嘌呤也抑制尿酸生成

　　C.作用（各种痛风）：

原发/继发高尿酸血症、痛风石、尿酸性肾结石、尿酸性肾病、伴肾功能不全高尿酸血症

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非布索坦：

A.机制同别嘌醇：

抑制黄嘌呤氧化酶★选择性和活性＞别嘌醇

　　B.肝脏代谢，对肾功不良患者无影响

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苯溴马隆：

A.苯并呋喃衍生物B.机制：

促进尿酸排泄药★（抑制肾小管对尿酸的重吸收）

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★【抗痛风药总结】

　　秋水仙碱：

仅有抗炎作用，对尿酸盐无影响；可抗肿瘤

　　别嘌醇、非布索坦：

抑制尿酸生成（抑制黄嘌呤氧化酶）

　　丙磺舒、苯溴马隆：

促进尿酸排泄（抑制肾小管对尿酸主动重吸收）

第三节　呼吸系统疾病用药

1.镇咳药2.祛痰药3.平喘药★

　　★【7个种子药】可待因、沙丁胺醇、孟鲁司特、色甘酸钠、噻托溴铵、倍氯米松、茶碱

　一、镇咳药

　　中枢镇咳药：

可待因、右美沙芬

可待因：

1.★吗啡的3位甲醚衍生物2.作用：

直接抑制延脑咳嗽中枢

　　3.代谢物：

★吗啡、N-去甲基可待因、去甲吗啡、氢化可待因

4.★可待因有成瘾性，特殊管理

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右美沙芬：

A.★吗啡喃基本结构B.作用：

抑制延髓咳嗽中枢，镇咳相当于可待因；

　　★主要用于干咳；无镇痛作用（不成瘾）C.★左旋美沙芬镇痛，不镇咳

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二、祛痰药：

代表药：

溴己新、氨溴索；乙酰半胱氨酸、羧甲司坦

溴己新：

　1.黏痰溶解剂，用于支气管炎和呼吸道疾病

　　2.★溴己新代谢→氨溴索（作用更强）

　　3.★氨溴索：

还有镇咳作用（可待因1/2）

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乙酰半胱氨酸：

A.★巯基：

易氧化，密闭、避光、临用前配制（配伍禁忌：

两性霉素、氨苄西林）

B.作用：

黏痰溶解剂C.★用于对乙酰氨基酚解毒（因为巯基）

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羧甲司坦：

A.★半胱氨酸类似物B.作用：

黏痰调节剂

　　C.★机制与乙酰半胱氨酸不同（因为巯基不游离）

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三、平喘药

β2受体激动剂：

△沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林

影响白三烯的平喘药：

△孟鲁司特、△色甘酸钠

M胆碱受体阻断剂：

△噻托溴铵、异丙托溴铵

糖皮质激素：

△倍氯米松、氟替卡松、布地奈德

磷酸二酯酶抑制剂：

△茶碱、氨茶碱

1.β2受体激动剂★【此类共性】①β苯乙胺结构②选择性β2受体激动剂

沙丁胺醇：

R-左旋体效果好，市售外消旋

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沙美特罗：

★长链、长效β2受体激动剂★【特罗药，均长效】

①班布特罗（特布他林的前药）★②福莫特罗（长效）③丙卡特罗（强效、长效）

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特布他林：

A.不易被酶（COMT、MAO、硫酸酯酶）代谢，稳定性高，作用持久

　　B.★前药是：

班布特罗（双二甲氨基甲酸酯）

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2.影响白三烯的平喘药

孟鲁司特：

A.孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特——★选择性白三烯受体拮抗剂

B.曲尼司特——★过敏介质阻滞剂

色甘酸钠：

A.★凯琳结构的苯并吡喃的双色酮（色酮是必需结构）

B.机制：

★肥大细胞的稳定剂C.口服吸收差，★气雾剂给药D.★预防支气管哮喘

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齐留通：

A.★N-羟基脲类5-脂氧酶抑制剂

B.N-羟基脲（提供活性），苯并噻吩（亲脂性）

C.★增加普萘洛尔、茶碱、华法林血药浓度

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3.M胆碱受体阻断剂

△噻托溴铵、异丙托溴铵：

★【此类共性】结构特点：

含季铵药效团，防止进入中枢

　　机制：

阻断M受体，松弛支气管平滑肌

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4.糖皮质激素（吸入）-----△倍氯米松、氟替卡松、布地奈德

【此类共性】①控制哮喘症状（吸入给药★）

　　②★副作用小（存在易代谢失活药效团，避免全身作用）

丙酸倍氯米松：

代谢→单丙酸酯（部分活性）→倍氯米松（无活性）

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丙酸氟替卡松：

★17β硫代羧酸酯：

是活性基团；代谢成羧酸后失活

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布地奈德：

A.结构特征：

16，17位缩醛★B.代谢：

16α羟基和6β羟基代谢物

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5.磷酸二酯酶抑制剂（口服）——△茶碱、氨茶碱

茶碱：

A.黄嘌呤衍生物，★抑制磷酸二酯酶B.★治疗窗窄，须监测血药浓度（TDM）

C.★代谢：

受地尔硫卓，西咪替丁、红霉素、环丙沙星等影响

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氨茶碱：

A.★结构：

茶碱＋乙二胺的复盐B.★乙二胺增加水溶性，可做注射剂

C.作用：

各类哮喘疾病【同类】①二羟丙茶碱（平喘弱，适用伴心动过速哮喘患者）

第四节　消化系统疾病用药

一、抗溃疡药【两类】组胺H2受体阻断剂（XX替丁）、质子泵抑制剂（XX拉唑）

1.组胺H2受体阻断剂（XX替丁）

★【此类基本结构】：

碱性芳环＋杂原子链（4个）＋平面极性基团

西咪替丁：

1.结构：

咪唑＋含S四原子链＋氰基胍★2.多种晶型，A型晶效果最好★

　　3.极性大，口服好，有首过效应4.代谢：

硫的氧化物，咪唑羟甲基化合物

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雷尼替丁：

1.★极性药效团：

二氨基硝基乙烯2.★反式有效，顺式无效

　　3.口服吸收迅速，50%首过，肌注生物利用度高

　　4.代谢：

N-氧化物、S氧化、去甲基化

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2.质子泵抑制剂（XX拉唑）【此类基本结构】★苯并咪唑＋亚磺酰基（亚砜）＋吡啶环

奥美拉唑：

1.酸碱两性，稳定性差，低温避光保存2.★前药循环（或奥美拉唑循环）

　　3.代谢：

甲氧基去甲基，甲基羟基化，亚砜→砜或硫醚

　　4.★清除率：

R-（+）异构体＞S-（-）异构体

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埃索美拉唑：

　1.★奥美拉唑的：

S-（-）异构体；单独上市

　　2.优点：

代谢更慢，体内循环重复生成，血药浓度更高，维持时间更长

　　3.★钠盐注射，镁盐口服

兰索拉唑：

A.兰索拉唑：

通常制成肠溶制剂★B.代谢：

R-（+）异构体不易代谢★

雷贝拉唑：

来自兰索拉唑

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泮托拉唑：

A.结构：

苯环上的二氟甲氧基★

　　B.两个异构体：

★右旋体向左旋体,单方向转化，转化率28.1%

　二、解痉药

【莨菪生物碱类】——阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、丁溴东莨菪碱、后马托品

【此类共性】★1.作用机制：

拮抗M胆碱受体，解除胃肠痉挛

　　2.基本结构：

莨菪酸＋莨菪醇（内消旋）

阿托品：

A.★阿托品（消旋体）：

天然莨菪酸为S-（-）；但合成过程中外消旋化

　　B.虽然S-（-）莨菪碱活性强，但是中枢毒性大，所以外消旋体更安全★，更容易制备

　　C.碱性溶液易水解：

莨菪醇＋消旋莨菪酸

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东莨菪碱：

A.6,7位氧桥——脂溶性↑，中枢作用最强★

　　B.东莨菪碱左旋体活性大★，遇稀碱易消旋

-----------------------------------------------------

山莨菪碱：

A.6β-OH：

极性增强，难透过血脑屏障；中枢作用很弱★

　　B.★天然品左旋体654-1；合成品外消旋654-2

　　★【中枢作用】东莨菪碱＞阿托品＞山莨菪碱

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丁溴东莨菪碱：

★东莨菪碱季铵化产物——季铵离子，难进中枢，属于外周抗胆碱药

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后马托品：

对比阿托品作用——快、弱、短★

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★【莨菪生物碱类解痉药总结】

　　结构：

莨菪酸＋莨菪醇

　　中枢作用：

东莨菪碱（6,7位氧桥）＞阿托品＞山莨菪碱（6位羟基）

　　季铵化物：

丁溴东莨菪碱（外周作