联接肠道多重功能的神秘嘉宾你认识它吗.docx

联接肠道多重功能的神秘嘉宾你认识它吗.docx

《联接肠道多重功能的神秘嘉宾你认识它吗.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《联接肠道多重功能的神秘嘉宾你认识它吗.docx（15页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

这两年，除了「禁抗」之外，行业里最热的词莫过于「肠道健康」了吧！

在以前的文章中，我曾多次讲过肠道健康及它的多层功能---生理、消化吸收、免疫、微生物...（戳这里和这里）。

而联接着肠道多重功能的有一位神秘嘉宾，我们今天就来聊聊它---

它叫做「肠碱性磷酸酶」（Intestinalalkalinephosphatase,IAP）。

「肠碱性磷酸酶」是谁？

肠：

即位于肠道。

它主要存在于肠细胞刷状缘（brushborder）的顶端微绒毛中；

碱性：

顾名思义，在碱性环境下最能发挥作用。

它的最适pH为8.0-10.0；

磷酸酶：

即水解磷酸的酶---把有机分子（比如蛋白质）上的磷酸基团给去掉的酶。

这跟「激酶」（kinase）的作用恰恰相反。

激酶：

加个磷酸基团；磷酸酶：

拿掉磷酸基团

很显然，「肠碱性磷酸酶」是「碱性磷酸酶」中的一员。

碱性磷酸酶（简称ALP）并不是单一的酶，而是一组同样功能的蛋白异构体。

在人和动物体内，它主要来自肝脏，其次为肾脏、骨骼、肠道、和胎盘。

我们平常去做体检，血清ALP都是必定会被检测的一个指标，血清中的ALP主要来自于肝脏和骨骼，因此它的异常升高，也许意味着肝胆、骨骼上的疾病（比如胆汁淤积）。

而「肠碱性磷酸酶」就是肝脏ALP、骨骼ALP们来自肠道的兄弟了。

它的位置很有点战略意义---既然位于肠细胞的刷状缘上，那便等于是食物、菌群、和宿主的交叉地带。

肠道中的酶，我们比较熟悉的主要是消化酶，用于消化摄入的营养物质嘛。

但肠碱性磷酸酶明显不是消化酶，那么，它的特别之处在哪里呢？

最近几年，不少研究慢慢发现，它在肠道健康的方方面面竟然都起着重要作用。

它，是怎么做到的呢？

IAP由肠上皮细胞的顶端或基底层分泌，主要在刷状缘和肠腔内活动（图片引自Lalles,2020）

（以下简称肠碱性磷酸酶为IAP）

IAP与小肠pH

作为一名姓「肠」的酶，IAP的作用从食糜一进入小肠就开始了。

当食糜从酸酸的胃出来，紧接着进入十二指肠时，十二指肠必须要中和这些胃酸，才能让小肠壁免受灼伤、让喜欢中性碱性环境的消化酶得以开工。

而这个重任就落在了肠细胞分泌的碳酸氢盐（bicarbonate）身上。

而分泌碳酸氢盐的调节是很关键的，少了，胃酸中和不了；多了，也太碱了吧，消化酶就不喜欢了。

在这个微妙的调节过程中，IAP起着重要的作用---当十二指肠pH低的时候，IAP的活性是很低的，这时候肠细胞外ATP越积越多，从而激活细胞膜上的P2Y1受体，P2Y1直接上调碳酸氢盐的分泌。

释放了一会儿之后，IAP一看这pH调得差不多了呀，于是就上场了—-还记得IAP的主业是「去磷酸化」吧？

它一上场，哐哐几下把ATP去一个磷酸变成了ADP，没了ATP的刺激、P2Y1受体活性降低，从而减少碳酸氢盐的分泌，使小肠pH能够保持在适宜的范围内。

刚刚好！

IAP参与调节十二指肠的pH（图片引自Mizumorietal.）

IAP与肠道屏障

肠道屏障的重要性应该不必多讲啦～近些年不少数据表示IAP对肠道屏障具有保护作用，这个保护作用的机制还不是完全清楚，但我们知道，「紧密连接蛋白」是保障肠道屏障完整性的重要机制之一。

结果这几年涌出的新研究发现，IAP还真能影响紧密连接蛋白！

肠道屏障和紧密连接蛋白的图示（图片引自Chelakkotetal.,2018）

在2016年，哈佛大学的Dr.RichardHodin课题组发现了IAP参与调控紧密链接蛋白的直接证据---在他们的研究中，敲除IAP基因直接导致了诸多紧密连接蛋白（Zonulaoccludens、Claudin、Occludin）的表达下降，而上调IAP表达则提高了紧密链接蛋白的表达，同时，由细菌壁LPS导致的肠道通透性增加和炎症反应也相应降低。

这说明，IAP表达应该和紧密连接蛋白表达、肠道屏障中完整性呈正相关。

在一定范围内，IAP越高，肠道屏障完整性就越好。

这里主要指肠道屏障中的物理屏障（肠上皮细胞这一层）。

LPS攻毒降低了肠上皮细胞的跨上皮电阻（TEER），表示肠道屏障受损；而在LPS攻毒的条件下，添加IAP则几乎完全防止了肠道屏障的受损（图片引自Liuetal.,2016）

而IAP对肠道屏障的保护作用部分与它对紧密连接蛋白表达的调节有关。

图为敲除IAP基因导致诸多紧密连接蛋白的表达下降（绿色是正常、红色是敲除；图片引自Liuetal.,2016）

拓展阅读

哈佛Hodin课题组的研究：

http:

//doi.org/10.1016%2Fj.jamcollsurg.2015.12.006

IAP与炎症反应

我们知道，肠道中有好多细菌，其中革兰氏阴性细菌细胞壁中含有「脂多糖」（LPS,lipopolysaccharides）----LPS也被称为细菌内毒素，是肠道中一个不折不扣的捣蛋鬼，它一方面作为一种「病原体相关分子模式」（PAMP,pathogen-associatedmolecularpattern），会被动物免疫系统识别，在肠道中引起肠黏膜免疫系统的反应（耗能、“浪费”营养）；另一方面，在肠道屏障状态不好的时候，它一旦寻着了空子钻进机体循环系统，便会引起系统性炎症（更惨!

）。

因此在动物营养学中，LPS常常也是研究者用来做攻毒模型的工具。

LPS的结构（图片引自https:

//www.macrophi.co.jp）

有意思的是，从结构图中我们可以看到，LPS有两条「类脂A」（LipidA），它们是LPS具备毒性的决定性结构。

而仔细看一看，它俩都含有磷酸基团。

那么，如果把这两个磷酸基团去掉，LPS还具备毒性吗？

答案是：

嘿，就没啦！

那么正好，IAP就可以派上用场了---它能够将LPS去磷酸化，从而降低LPS的毒性，减少炎症。

而回到上面一点，IAP通过保护肠道屏障完整性，也能减少LPS或细菌从肠腔到血液的转移，从而进一步减少炎症。

IAP通过去磷酸化来降低细菌LPS毒性，同时减少LPS的转移，从而减少机体炎症反应（图片引自Lalles,2010）

除了LSP，研究发现IAP也能降低其它细菌PAMPS的毒性（图片引自Lalle,2014）

人医们也在琢磨「IAP疗法」啦---去年底，南京大学医学院团队发现，利用IAP来做成微胶囊，可以在小鼠模型中通过保护肠屏障功能、减少炎症，来有效缓解LPS诱导的代谢综合征。

（图片引自Zhaoetal.,2021）

拓展阅读

IntestinalAlkalinePhosphataseDetoxifiesLipopolysaccharideandPreventsInflammationinResponsetotheGutMicrobiota

http:

//doi.org/10.1016%2Fj.chom.2007.10.010

Bio-inspiredintestinalscavengerfrommicrofluidicelectrosprayfordetoxifyinglipopolysaccharide

http:

//doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.11.017

IAP与肠道微生物

开头讲到，IAP处于宿主与肠道菌群交互的战略位置，这位置如此重要，自然不是白来的。

的确，除了解毒LPS等PAMPS之外，IAP在宿主与菌群的交流中也发挥着作用，而这个作用的机制也与IAP的「去磷酸化」功能相关。

这就要从肠道里的「共生菌」（commencalbaterial）说起了---这是一群好菌，它们从动物一出生、接触到外界环境开始，就逐渐形成并伴随着动物成长，所以称为“共生”，是与外界来的「致病菌」（pathogenicbateria）相反的一个概念。

当然了，在某些情况下，好菌受了刺激也会变成致病菌，所以有“条件致病菌“的存在；不过总体来说，共生菌对宿主是保护和正向作用，尤其在肠道粘液层上形成一道微生物屏障，也是维护肠道屏障完整性的重要一员。

自然，我们希望它越多越好。

多层肠道屏障（图片引自Hooper,2009）

1.00

岁月静好时的多层肠道屏障（图片引自youtube:

naturevideo）

而这些共生菌有一个天然的生长抑制剂，那便是「ATP」---是的，ATP除了是我们超级熟悉的“能量货币”之外（这部分指细胞内的ATP），肠腔内也存在着微生物或细胞分泌出来的ATP，这部分是细胞外ATP（extraceullarATP），而它们可以显著地抑制肠道内共生菌的生长（具体咋抑制的、是否有特异性还不是完全清楚）。

不光是ATP，所有的「三磷酸核苷」（就是我们熟悉的GTP/CTP/TTP/UTP这一帮DNA和RNA的结构单元）都对肠道共生菌的生长有抑制作用。

2014年，同样是哈佛大学Hodin教授课题组做了一系列体内体外实验后证实，IAP可以通过「去磷酸化」抑制肠腔内ATP以及其它三磷酸核苷的活性，于是乎促进了共生菌的生长繁殖，从而维持机体的肠道菌群平衡，并且保护肠道的多层屏障。

2014年哈佛大学的研究。

（图片引自Maloetal.,2014）

在这个图示中，作者写到：

“ThebrushborderenzymeIAPappearstoplayacentralroleinregulatingthemicrobiotathroughamechanismthatinvolvesthedephosphorylationofluminalATP.“即：

刷状缘IAP似乎在调节肠道菌群中起着中心作用，其机制涉及到肠腔ATP的去磷酸化。

拓展阅读

Intestinalalkalinephosphatasepromotesgutbacterialgrowthbyreducingthe

concentrationofluminalnucleotidetriphosphates

doi:

10.1152/ajpgi.00357.2013

Thebigpicture

可以看出，上面讲到的这几层IAP的作用与动物的营养消化、肠道免疫、肠道菌群息息相关。

总的来说，在正常范围内，IAP水平升高有益于减少肠道炎症、维护肠道健康。

回到动物生产上，这意味着什么呢？

加拿大圭尔夫大学的一项研究发现，与同龄的没断奶的兄弟姐妹相比，断奶仔猪的IAP分泌水平显著降低，这可能也是早期仔猪易于感染、肠道炎症常见的原因之一。

而早在2003年，就有研究者尝试给仔猪口服从犊牛身上提取出来的IAP，发现它可减少LPS引起的炎症反应---而这项研究的作者从事的其实是人医方向，只是用了小猪做模型来探索医学中的IAP疗法，所以似乎研究并未在畜牧届引起重视。

断奶仔猪的IAP分泌水平显著降低：

黑色代表未断奶的同龄仔猪；白色为断奶仔猪（引自Lackeyrametal.,2010）

的确，在动物营养领域，IAP的研究还并不多，我们现在还木有在饲料中可用的成熟的「IAP产品」。

而在肠道健康如此重要的今天，在畜牧动物中想办法提高IAP的分泌，也许是一个不错的思路（酶制剂的新方向吗？

）。

而IAP的分泌受摄入的营养物质的影响。

其中，「溶血磷脂」被发现能特异性地加速IAP的释放。

这里的「特异性」，指的是溶血磷脂并不影响其它肠上皮细胞刷状缘分泌的酶（比如蔗糖酶等），就专门使劲刺激IAP。

究其原因？

是因为除了上面讲到的四点作用外，IAP其实也在调节脂肪酸吸收中发挥作用，因此自然对溶血磷脂特别敏感（在脂肪消化过程中，胰脂肪酶会水解胆汁