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生物制药复习
生物制药陈一楠
绪论
一、概念
生物药物(Biologicalmedicinalproducts)
生物制药(Biopharmaceuticals)
1.药物指用来预防、治疗和诊断或用于调节机体生理功能,促进机体康复、保健的物质。
药物一般可分为预防药、治疗药、诊断药和保健药,有些药物同时具有预防、治疗和保健作用。
常见药物有三大类:
化学药物、生物药物、中草药
2.生物药物是指利用生物体、生物组织或其成分,综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。
3.广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。
包括:
天然生化药物、生物制品、生物技术药物
(1)天然生化药物:
指天然存在于生物体(动物、植物、微生物和海洋生物),通过提取、分离、纯化获得的药理有效成分。
其化学本质多数已比较清楚,故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。
分为氨基酸类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、细胞生长因子与组织制剂等。
(2)生物制品:
预防用制品---主要指各种疫苗(如卡介苗、甲肝疫苗、白喉类毒素);治疗用制品---特异性治疗用品(如狂犬病免疫球蛋白)和非特异性治疗用品(白蛋白);诊断用制品---免疫诊断用品——如结核菌素单克隆抗体
(3)生物技术药物:
基因重组药物---通过基因重组方法获得的各种生物活性蛋白质、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、显性阴性蛋白、可溶性受体等;基因药物---治疗基因,反义药物和核酶等。
广义生物技术药物的一般概念:
利用生物技术生产的在生物体内存在的天然活性物质。
生物技术,包括基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物信息技术与生物芯片、生物材料、生物反应器、大规模蛋白纯化技术制备技术等。
天然活性物质,即生物技术药物的来源是细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等各种生物内的特征细胞产物。
广义生物技术药物:
从血液中提取的多克隆抗体、凝血因子;用微生物发酵生产的抗生素如青霉素;用生物技术生产的人用兽用疫苗如流感疫苗、甲肝疫苗等;从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物质,如从猪胰中提取的胰岛素,从红豆杉中提取的紫杉醇等。
更广义的生物技术药物——利用现代生物技术发现、筛选或生产得到的药物。
包括利用生物技术作为发现药物的研究工具(drugdiscoveryresearchtool)而发现的小分子药物,如基因敲除技术或高通量药物筛选技术等确定药物靶标,筛选得到的小分子药物;
包括利用生物技术作为药物生产新技术(newprocesstechnology)的药物。
新生物技术药物(NewBiotechDrug):
脂质体包埋的两性霉素Abelcet;三氧化砷(Trisenox)注射液;化学合成多肽FUZBON;
4.狭义的生物技术药物——利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质,用于体内诊断、治疗或预防的药物。
二、特征
生物技术药物产品的来源:
包括细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物等各种表达系统得到的特征细胞产物。
生物技术药物的适应症:
人体内诊断药物、治疗药物或预防药物
生物技术药物的活性物质:
蛋白质或多肽,蛋白多肽类似物或衍生物,由蛋白多肽组成的药物产品。
生物技术药物的主要生产技术:
基因工程技术,抗体工程技术,细胞工程技术
生物药物的特性
1、药理学特性
(1)治疗的针对性强、疗效高
(2)营养价值高、毒副作用小
(3)免疫性副作用常有发生
2、原料的生物学特性
(1)原料中有效成分含量低,杂质多
(2)原料的多样性
(3)原料的易腐败性
3、生产制备的特殊性
4、检验的特殊性
5、剂型要求的特殊性
三、生物药物的分类
1、按照药物的化学本质和化学特性分类
(1)氨基酸类药物及其衍生物:
单一氨基酸制剂---如胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症;蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝;谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫等
复方氨基酸制剂---由多种单一纯品氨基酸按比例配制而成,并添加高能物质、维生素、糖和电解质等,可作为血浆代用品;要素膳
(2)多肽和蛋白质类药物:
多肽---在生物体内浓度很低,但活性很强,如催产素、加压素、ACTH等
蛋白质类药物---有单纯蛋白质(如人白蛋白、人丙种球蛋白、胰岛素、生长素等)与结合蛋白类(促甲状腺激素、人绒毛膜促性腺激素等)
细胞生长因子---不是细胞营养成分,对细胞生长有调节作用,如NGF、EGF、PGF、CSF、EPO等
(3)酶类药物:
助消化的酶类---如胃蛋白酶、胰酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶等
消炎酶---如弹性蛋白酶、激肽释放酶、尿激酶、纤溶酶等
心血管疾病的治疗酶---如弹性蛋白酶、激肽释放酶、尿激酶、纤溶酶等
抗肿瘤类---L-门冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶等
其他酶类---SOD、PEG-腺苷脱氨酶、DNA酶和RNA酶、细胞色素C
辅酶类药物---NAD、NADP、FMN、FAD、辅酶Q10、辅酶A
(4)核酸及其降解物和衍生物:
核酸类---猪、牛肝提取的RNA制品对治疗慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效
多聚核苷酸---多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸等是干扰素诱导剂,用于抗病毒、抗肿瘤
核苷、核苷酸及其衍生物---如混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液等,经人工化学修饰的核苷酸常用于治疗肿瘤和病毒感染
(5)多糖类药物:
多糖类药物在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫力可抗衰老方面具有较强的药理活性。
如肝素有很强的抗凝作用,小分子肝素有降血脂、防治冠心病的作用;胎盘脂多糖是一种促B淋巴细胞分裂剂,能增强机体免疫力。
(6)维生素与辅酶:
是一类必须由食物提供的小分子化合物,不为机体提供能量,但对机体代谢有调节整合作用
(7)脂类药物:
磷脂类----脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神经衰弱
多价不饱和脂肪酸和前列腺素---亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等有降血脂、降血压、抗脂肪肝作用,前列腺素是一大类含五元环的不饱和脂肪酸
胆酸类---去氧胆酸可治胆囊炎
固醇类---主要有胆固醇、麦角固醇和β-谷固醇,可降低血胆固醇
卟啉类---原卟啉、血卟啉用于治疗肝炎和肿瘤,血红素是食品添加剂,胆红素是人工牛黄的重要成分(人工牛黄是由胆固醇、胆红素、胆酸和一些无机盐、淀粉混合而成的复方制剂,具有清热、解毒、抗惊厥、祛痰、抗菌作用)
2、按原料来源分类
•人体组织来源的生物药物
•动物组织来源的生物药物
•微生物来源的生物药物
•植物来源的生物药物
•海洋生物来源的生物药物
3、按功能用途分类
•治疗药物
•预防药物
•诊断药物
•其他用途
四、现代生物技术的基础学科和分支:
六、主讲内容
现代生物制药技术概论
微生物制药
动物及植物细胞制药
基因工程制药
抗体工程制药
酶工程制药
生物技术药物的研发与生产的管理
广义生物制药
参考资料
吴梧桐主编.生物技术药物学.高等教育出版社,2002
朱宝泉主编.生物制药技术.化学工业出版社,2004
甄永苏等主编.《现代生物技术制药丛书》(共10册).化学工业出版社,2002-2003
第一章 现代生物制药技术概论
了解医药生物技术的发展历史
了解国际、国内生物技术药物的市场现状和研究现状
了解几类主要生物技术药物的特点
了解现代医药生物技术的主要研究方向
一、生物制药发展历史
1、传统生物技术阶段
公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒、公元前4000年埃及人发酵面包
我国殷朝制酱、周朝制醋
特点:
自然发酵、全凭经验
神农最早应用生物材料作为治疗药物,用厣(包括甲状腺的头部肌肉)治疗甲状腺肿大,用紫河车(胎盘)作强壮剂,用鸡内金止遗尿及消食健胃;10世纪,民间使用天花患者衣服预防天花;秋石治病,出自11世纪沈括所著的《沈存中良方》;明代李时珍的《本草纲目》等。
1860年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜发现了微生物、1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理、1928年英国Fleming发现青霉素、1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素
20世纪40年代,抗生素工业化生产,发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素;50年代,发酵法生产氨基酸类药物;60年代,从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟;80年代,生化药品有350多种;90年代,生化药品500多种,临床诊断试剂100多种。
2、近代生物技术阶段
(1)英国细菌学家弗莱明:
1928年弗莱明发现青霉菌的抑菌现象,并证实青霉菌的分泌物具有强大的杀菌能力。
青霉素的杀菌作用:
青霉素对动物无毒性,对人体白血球也无毒性。
给几位患者做试验,尽管其含量很低,效果却非常明显。
遗憾的是,弗莱明没有浓缩青霉素的技术。
而医学界此时正把眼光集中在刚刚问世的磺胺制剂上,没有更多的人注意青霉素的诞生。
在此后10年中青霉素一直躺在实验室中,未能走入临床。
(2)英国生物化学家,1945年诺贝尔生理学或医学奖得主钱恩:
第二次世界大战爆发,传染病又一次在欧洲肆虐。
钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明9年前发表的论文,开始研究青霉素。
钱恩和弗洛里从青霉菌培养一星期后的溶液提取得到了一种性质稳定的化学物质。
用这种青霉素注射到老鼠体内,老鼠依然活蹦乱跳。
1941年2月12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染的警官,2天后,病人病情稳定。
1942年冬,第二次世界大战正打得难分难解之际,英国首相邱吉尔突然患肺炎,医生决定用青霉素治疗,结果没几天邱吉尔就康复了。
青霉素从此名声大振。
青霉素在美国得到大规模的工业化生产,在第二次世界大战的军队中投入使用,挽救了许多病人和伤员的生命,其临床效果得到了充分肯定。
1945年,青霉素的发现者弗莱明和青霉素生产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖。
(3)来自土壤的结核菌克星——链霉素:
1939~1943年,俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出10000株放线菌,发现其中有一种丝状微生物——链霉菌属的提取物能够对结核杆菌和其它多种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用,而且毒副作用较小。
瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向,由此荣获1952年诺贝尔生理学或医学奖。
抗生素(antibiotics)是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用的,指的是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物(真菌、放线菌或细菌等微生物)作用的化学物质。
自青霉素以后,抗生素的研究与生产迅速发展。
至今为止,人们发现和发明的抗生素已有几千种,常用的不到百种。
每种抗生素都有一定的抗菌范围,每种抗生素都不是万能的。
3、现代生物技术阶段
(1)J.D.Watson&F.H.C.Crick:
1953年4月25日,英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构—DNA的一个结构模型”。
标志着DNA双螺旋结构的建立,从此,遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。
(2)F.Sanger&W.Gilbert:
桑格(英国化学家)最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。
22年后,他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。
吉尔伯特在DNA测序领域,因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。
(3)Paul.Berg:
伯格(美国生物化学家)通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能,证明了完全可以在体外对基因进行操作。
他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化学奖。
(4)Kary.B.Mullis:
1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应(PCR)技术,利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子,使基因工程获得了革命性发展。
二、生物技术药物的市场现状和研究现状
(一)生物制药——涛头弄潮
近20年来,国际生物技术飞跃发展,特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。
生物技术的创新正在带动着生物技术巨大产业的发展,它包括:
基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术,以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。
1.国际上生物技术领域已取得的研究成果中60%以上是医药领域的;
2.各国对生物技术的投资80%以上集中在医学生物技术领域;
3.生物技术研究开发的60-80%的力量主要集中在医学领域;
生物制药已经成为朝阳产业中的“朝阳”,突出表现在:
4.总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品;
5.美国1300多家生物技术公司的60%以上,欧洲800多家生物技术公司中近80%集中在医药领域;
6.生物制药市场资本总额达3500亿美元,主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等,年销售额均在10亿美元左右。
7.美国FDA正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病,仅2001年上半年就批准了27种;
8.处于临床研究阶段的有1000多种;
9.近20年来,生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增,到2002年已达到13%。
(二)我国生物制药产业发展现状
1.1986年启动“863”高技术研究计划,确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点。
近15年来,我国有617家从事生物技术的公司,其中有81家从事生物技术药物的生产;至1998年已有14个基因工程药物,3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场;另有26种基因工程药物处于临床试验;
2.1997年中国生物技术药品市场规模超过30亿元,专家预测,2005年将达到300亿元;
3.基因工程制药产业发展迅猛,基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元,2000年则高达22.8亿元,平均每年增长79.42%。
4.1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元,2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。
预计在今后几年,生物制药业将会保持20-30%的年增长速度,到2005年利润将达40-48亿元。
(三)影响我国生物制药产业发展的主要因素
1.研发投入:
国外:
2-3亿美元/基因药物;国内:
10多年来,对生物制药的总投入仅有40多亿元
2.投融资与产业化模式:
国外:
政府、企业、科研院所三位一体,大、中小企业结成战略联盟——创投基金(风险资金)体系相对成熟;国内:
政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合——投融资机制不健全
3.市场竞争环境:
国外:
市场竞争激烈,但秩序较好,市场份额多为大公司所垄断;国内:
仿制与重复建设、重复生产现象非常严重,出现了一哄而上的过热现象,市场恶性竞争,无法实现规模效益
4.产品信誉:
国外:
产品信誉较好;国内:
产品信誉低,“出现信洋不信中,买洋不买中”现象
5.创新与知识产权:
国外:
创新意识高,特别注重知识产权(主要是专利、商标)保护;国内:
创新意识低,严重缺乏自主知识产权产品,当前,我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权,其他均为仿制产品
三、生物技术药物的主要品种类型
1、细胞因子干扰素类:
主要有干扰素α、干扰素β、干扰素γ
2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子:
临床应用的有IL-2和突变型IL-2,肿瘤坏死因子有TNF-α和TNF受体
3、造血系统生长因子类:
G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等
4、生长因子类:
IGF、EGF、PDGF、NGF及各种神经营养因子
5、重组蛋白质与多肽类激素:
Humulin、rhGH、FSH、LH、HCG等
6、心血管病治疗剂与酶制剂:
主要有水蛭素、尿激酶、链激酶、SOD等
7、重组疫苗与单抗制品:
重组乙肝表面抗原疫苗(酵母)、乙肝基因疫苗、艾滋疫苗、肿瘤疫苗等
8、基因药物:
基因药物是指应用于基因治疗的目的DNA片断重组物,用于遗传性疾病、肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管病等的治疗
四、生物技术药物主要涉及医疗领域
肿瘤:
Herceptin可缓解转移性乳腺癌病情和使肿瘤缩小;Rituxan用于非何杰金氏白血病;Panorex用于治疗结、直肠癌
神经退化性疾病:
如老年痴呆、帕金森病、脑中风及脊椎外伤等疾病,GDNF、NGF、BDNF
自身免疫性疾病:
如哮喘(人源化单抗免疫球蛋白-E)、风湿性关节炎(TNF-α)及红斑狼疮(LJP394)等;人体器官移植,orthoOKT-3和zenapex
心血管疾病:
如冠心病的防治(单抗及基因治疗),脑卒中的防治(重组tPA)
病毒感染性疾病:
FluMist是一种鼻内用流感疫苗,CytoGam可预防巨细胞病毒感染,Preveon是一种口服逆转录酶制剂
基因治疗和转基因技术:
基因治疗用于治疗肿瘤、肝炎、艾滋病、老年痴呆、帕金森病和遗传性疾病,如NIH发现p53肿瘤抑制基因。
转基因技术用于构造转基因动、植物,生产生物药物已进入产业化
五、生物技术药物研究新进展
1、与疾病相关基因的发现,将促进并加快新型生物药物开发
2、新型疫苗的研制:
如肥胖症、肿瘤、艾滋病等
3、基因工程活性肽的生产:
用基因工程技术制备的具有生物活性的多肽称为基因工程活性肽。
4、蛋白质工程药物的开发:
改善重组蛋白产品的稳定性,提高活性,延长在体内的半衰期,提高生物利用度,降低免疫原性等
5、新的高效表达系统的研究与开发:
多在E.coli、CHO、幼仓鼠和酿酒酵母中表达,正在改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞和转基因动植物
6、生物药物新剂型的研究:
如埋植型缓释注射剂和非注射剂型
7、医药产业的其他方面将不断被改造和发展:
预防性基因治疗;“转基因药材”;利用转血红蛋白基因的烟草植物大量生产人造血浆
第二章微生物制药
一、微生物药物的几个相关基本概念
二、微生物药物的分类
三、微生物药物的应用
四、药源微生物及微生物药物的筛选技术
五、微生物药物的发酵生产技术
六、微生物药物的分离、精制和鉴别
七、废弃的综合利用和环境保护
广义微生物药物——能以极低浓度有选择地抑制和影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢物。
狭义微生物药物——微生物在其生命活动过程中产生的,能以极低浓度选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。
一、微生物药物的几个相关基本概念
1、最小抑制浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)
药物活性测定常用的参数。
定义为在经过一个适当时间后,指示生物没有生长或生物分子失去活性的最小药物浓度。
MIC50——半抑制浓度,即抑制50%活性的最小抑制浓度值。
测定方法:
向接种了测试菌(103~106个/ml)的培养基中添加浓度逐渐降低(减半稀释)的待测药物,能够完全抑制活性的最低浓度即为MIC,用mg/ml表示。
试管/微孔培养板、液体/固体培养基
2、抑制谱:
药物能够选择性抑制/影响(即MIC值较低)的生物或生物分子的范围。
不同的药物抑制谱的差别很大。
药敏实验抑菌圈与MIC的关系
3、药物活性:
药物对病原体作用的强弱。
一般可用体外和体内两种方法来测定。
体外试验对于临床用药具有重要的指导意义。
药物活性用效价单位表示。
效价单位定义为每ml或每mg测试药物中所含某种有效成分的多少。
4、毒性:
药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用,通常用半致死剂量(lethaldose,LD50)表示。
5、化疗指数:
判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。
6、抑制曲线:
药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线。
7、药物敏感性:
药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。
要求操作流程严格标准化。
8、药物的相互作用:
累加作用(相互无关);协同作用(相互促进);拮抗作用(相互抑制)
二、微生物药物的分类
1、根据产生药物的生物来源进行分类
放线菌产生的抗生素:
链霉素;四环素;红霉素等
真菌产生的抗生素:
青霉素、头孢霉素等
细菌产生的抗生素:
多粘菌素等
植物或动物的抗生素:
被子植物蒜中制得的蒜素;从动物脏器中制得的鱼素等。
2、根据药物的作用对象进行分类
广谱抗菌药物:
氨苄青霉素、氯霉素、红霉素
抗革兰氏阳性菌药物:
青霉素
抗革兰氏阴性菌药物:
链霉素
抗真菌药物:
制霉菌素、放线菌酮
抗病毒药物:
霉素、四环类抗生素
抗肿瘤药物:
丝裂霉素、阿霉素
抗原虫、昆虫药物:
嘌呤霉素、巴龙霉素
除草剂:
杀草霉素、双丙氨膦
酶抑制剂:
氨肽酶A、B抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂
免疫调节剂:
环孢霉素、FK506
3、根据抗生素的化学结构分类
β-内酰胺类抗生素:
头孢霉素、青霉素
氨基糖苷类的抗生素:
链霉素、庆大霉素
大环内酯类的抗生素:
红霉素、麦迪霉素
四环类抗生素:
四环素、土霉素
多肽类抗生素:
多粘菌素、杆菌肽
蒽环类抗生素:
阿霉素、柔红霉素
喹诺酮类抗生素:
环丙沙星、诺氟沙星
4、根据抗生素的作用机制分类
抑制细胞壁合成的抗生素:
头孢霉素、青霉素
影响细胞膜功能的抗生素:
多烯类抗生素
抑制病原菌蛋白质合成的抗生素:
四环素
抑制核酸合成的抗生素:
丝裂霉素C
抑制生物能作用的抗生素:
抗霉素
5、根据抗生素的生物合成途径分类
氨基酸、肽类衍生物:
头孢霉素、青霉素
糖类衍生物:
链霉素
以乙酸、丙酸为单位的衍生物:
红霉素
三、微生物药物的应用
1、治疗疾病
选用药物需要考虑的因素:
抑制谱、毒副作用、药代动力学、流行病学和耐药性、联合用药
(1)控制细菌感染性疾病;
(2)抑制肿瘤生长;(3)调节人体生理功能;(4)器官移植;(5)控制病毒性感染
2、预防疾病:
谨慎运用预防药物,尤其是抗菌药物。
3、其他应用领域
畜牧业上的应用——禽畜感染性疾病控制,用作饲料添加剂
农业上的应用——植物保护,促进或抑制植物生长
食品保藏中的应用——罐装食物的防腐剂
工业上的应用——防霉,提高特定发酵产物的产量
作为研究工具的应用——生物化学和分子生物学的研究工具,建立药物筛选与评价模型等
四、药源微生物及微生物药物的筛选技术
新微生物药物的筛选流程
天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。
●次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布是普遍的,但不是随机的,有些菌类群的产物较多;
●能够较为丰富的产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的类群;
●在不同属、同属不同种、同种不同菌株之间,产生次级代谢产物的能力和代谢产物的种类是不同的;
●某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有密切的联系;
●土壤是微生物的大本营,也是分离生物活性代谢物的良好资源;
●在一些新的微生物类群,即研究较少的类群种分离新型活性代谢产物的可能性要大得多;
●极端环境,或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次级代谢物。
(一)微生物药物的产生菌:
主要包括放线菌、真细菌和丝状真菌等。
1、放线菌:
应用于临床的微生物药物大部分来源于放线菌的次级代谢产物。
放线菌产生的抗菌药物中化学类别较多。
(1)抗菌药物产生菌:
β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、紫霉素类、糖肽类、多烯类、其他抗细菌抗生素
——主要是抗细菌抗生素,有抗G+和G-细菌活性,抑制细菌细胞壁合成。
具有广谱抗细菌活性,临床应用多。
抑制细菌蛋白质