乳酸左氧氟沙星产品年度质量回顾报告.docx

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乳酸左氧氟沙星产品年度质量回顾报告

乳酸左氧氟沙星注射液

年度质量回顾报告

（PQR）

回顾时段：

年月－年月

*****制药公司

产品年度质量回顾报告批准

报告起草

签名

日期

质量保证部

报告审核

签名

日期

质量负责人

生产负责人

物资管理部

工程部

销售负责人

报告批准

签名

日期

质量受权人

1．概要

2．回顾时间段

3．产品年度质量回顾涉及的规格、批次

4．产品描述

4.1产品工艺

4.2给药途径和适用症

5．原辅料/包装材料质量回顾

5.1原辅料（包括工艺用水）、包装材料质量回顾

5.2主要原辅料供应商变更及评估情况

5.3主要原辅料购进情况回顾

6．成品质量标准.

7．关键中间控制点、参数及成品的检验结果

7.1关键中间控制点

7.2主要控制参数

7.3成品主要检验结果汇总

8．所有不符合质量标准的批次及其调查

9．偏差回顾及相关的调查及预防整改措施

10．OOS的调查处理情况回顾

11．生产工艺及检验方法等变更情况

12．已批准或备案的药品注册所有变更

13．稳定性考察结果及任何不良趋势

14．因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查

15．与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果

16．相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态

17．委托生产、委托检验情况回顾

18．水回顾、环境监测情况回顾

19．校验回顾

20．总结及建议

1.概要

我公司大容量注射液生产车间于2010年5月建成，该车间生产的产品均为最终灭菌的大容量注射液，车间分设非控制区（灭菌、灯检、包装）和控制区（配液、胶塞漂洗、灌封等），控制区面积为m2，洁净度级别为C级标准，设有C级背景下的局部A级（面积为m2），不同功能间设计有压差梯度，有效防止污染与交叉污染。

公司编制软件内容详细全面，能够满足并指导现有产品的生产。

质量部设置理化室、仪器室、留样室、微生物检测室，无菌检查室、不溶性微粒检查室和阳性菌室。

配置检验仪器有高效液相两台、紫外分光光度仪、红外可见分光光度仪、气相色谱仪、总有机碳检测仪、不溶性微粒检测仪、分析天平等，制定了相应管理规程、质量标准、检验操作规程等文件，能够有效管理和控制现有产品的质量。

车间自建成以来积极筹备认证工作，共生产乳酸左氧氟沙星注射液3个批次，均为验证时所生产产品，产品检验合格后未履行放行程序。

2．回顾时间段

由于大容量注射剂生产车间还未通过GMP认证，不具备生产资格，因此此次产品年度质量回顾仅对验证时所生产的3个批次的乳酸左氧氟沙星进行回顾分析。

回顾时间自2010年8月1日至2011年7月31日。

3．产品年度质量回顾涉及的规格、批次

产品名称

规格

批号

数量

乳酸左氧氟沙星注射液

100ml:

0.1g

101201、101202、101203

10000瓶/批

4．产品描述

4.1产品工艺

4.1.1处方

规格：

100ml：

0.1g（以C18H20FN3O4计）

乳酸左氧氟沙星125g（以C18H20FN3O4计为100g）2.5㎏（以C18H20FN3O4计为2㎏）

氯化钠900g18㎏

依地酸钙钠1.5g30g

注射用水加至100L2000L

4.1.2简述制法

称取处方量的氯化钠、依地酸钠钙投入已加注射用水适量的浓配罐内,搅拌,调节pH值,用适量注射用水溶解乳酸左氧氟沙星，加入，搅拌、吸附保温15分钟。

加入湿润活性炭吸附,过滤至稀配罐,加注射用水至全量,搅拌,调节pH值,灌封,灭菌,贴签,包装即得。

4.2给药途径和适用症

给药途径:

静脉滴注。

适用症:

本品适用于敏感细菌所引起的重度感染。

5．原辅料/关键包装材料质量回顾

5.1原辅料、关键包装材料质量回顾

回顾期内涉及的原辅料有乳酸左氧氟沙星、依地酸钙钠、盐酸、注射用水等，除注射用水按照工艺用水监测管理外，其余原辅料均由经过供应商评估、审计合格的单价购进，并按法定质量标准及企业内控质量标准检验符合规定，由质量部审核后批准放行，投入生产使用。

回顾期内涉及的关键内包装材料有丁基胶塞、钠钙玻璃瓶等均由经过供应商评估、审计合格的单价购进或制做，并按法定质量标准及企业内控质量标准检验符合规定，由质量部审核后批准放行，投入生产使用。

5.2主要原辅料供应商评估情况

本次质量年度回顾所涉及到的乳酸左氧氟注射剂原辅料均为首次采购，在采购前经公司质量部与物资管理部对供应商审核，并进行必要的质量风险评估，将所供物料分为A级供应商（主要原辅料）；B级供应商（对药品质量有一定影响的辅料和内包材）；C级供应商（公司使用的除A类、B类外的其他物料）。

根据物料的分类确定审核的详细内容，经严格审核后，确定的A类物料供应商名单如下：

供应商名单

所供物料名称

备注

乳酸左氧氟沙星

依地酸钙钠

确定的B类物料供应商名单如下：

供应商名单

所供物料名称

备注

活性炭

钠钙玻璃输液瓶

丁基胶塞

确定的C类物料供应商名单如下：

供应商名单

所供物料名称

备注

铝塑组合盖

5.3主要原辅料购进情况回顾

以上物料回顾期内购进数量及批次：

物料名称

批号及数量

乳酸左氧氟沙星

25kg

依地酸钙钠

2瓶（500g/瓶）

盐酸

100瓶500ml/瓶

丁基胶塞

15万只

钠钙玻璃瓶

100ml22万只;250ml11万只

6．成品质量标准.

品名：

乳酸左氧氟沙星注射液

依据：

《中国药典》2004年增补版

项目

法定标准

内控标准

性状

本品为淡黄绿色的澄明液体。

同法定标准

鉴别

（1）分别取本品与氧氟沙星对照品适量，以光学异构体检查项下的流动相制成每1ml中含0.02mg与0.04mg的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液。

照光学异构体检查项下方法试验，供试品溶液主峰保留时间应与对照品溶液左氧氟沙星（后）峰的保留时间一致。

同法定标准

检查

pH值应为3.5～5.5（附录ⅥH）。

颜色取本品适量，用水制成每1ml中含乳酸左氧氟沙星1mg的溶液，依法检查（附录ⅨA第一法），与黄绿色3号标准比色液比较，不得更深。

有关物质照含量测定项下的色谱条件试验。

精密量取本品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。

精密量取供试品溶液适量，用流动相稀释制成每1ml中含2.5μg的溶液，作为对照溶液。

取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰峰高为满量程的20%～25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有

杂质峰，各杂峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）。

光学异构体照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸铜D－苯丙氨酸溶液（取D－苯丙氨酸溶液1.32g与硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）－甲醇（82:

18）为流动相；柱温40℃；流速1ml/min；

检测波长为293nm。

取氧氟沙星对照品适量，加流

动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，

pH应为4.0～5.0

同法定标准

检查

取20μl注入液相色谱仪，右氧氟沙星、左氧氟沙星依次流出，理论板数按左氧氟沙星峰计算应不低于2500，右、左旋异构体峰之间的分离度应符合要求。

测定法取本品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中约含左氧氟沙星1.0mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，加流动相制成每1ml中含左氧氟沙星10μg的溶液，作为对照溶液。

取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液如有右氧氟沙星杂质峰，不得大于对照溶液的主峰面（1.0%）。

不溶性微粒取本品1瓶，依法检查（附录ⅨC），应符合规定。

细菌内毒素取本品，依法检查（附录ⅨE），

每1mg左氧氟沙星中含内毒素的量不得过0.6EU。

无菌取本品，用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录ⅪH），应符合规定。

其他应符合注射剂项下有关的各项规定（附录ⅠB）

同法定标准

含量测定

照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统使用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以己烷磺硫酸钠溶液〔取己烷磺硫酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，加0.05mol/L磷

检测波长为293nm。

取左氧氟沙星对照品的水溶液

含量测定

（1→1000）10ml于一试管中，用日光灯（3500lx）照射3小时，取此液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对于主峰保留时间约为1.2倍处应能检测到杂质峰。

另取左氧氟沙星对照品溶液连续进样数次，其相对标准偏差不得过2.0%。

测定法精密量取本品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

另取左氧氟沙星对照品适量（约相当于左氧氟沙星50mg），精密称定置50ml量瓶中，加0.03mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取此液5ml置另一50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算出供试品中左氧氟

含乳酸左氧氟沙星按左氧氟沙星（C18H20FN3O4）计算，应为标示量的95%-105%。

规格

（1）100ml：

0.1g（以C18H20FN3O4计）

（产品代码：

C24）

（2）100ml：

0.2g（以C18H20FN3O4计）

（产品代码：

C25）

同法定标准

贮藏

遮光，密闭，在阴凉干燥处保存。

同法定标准

7．关键中间控制点、参数及成品的检验结果

7.1关键工艺控制点

岗位

控制点

监控项目

频次

制水

纯化水

电导率、酸碱度

1次/2h

《中国药典》全项

1次/周

注射用水

电导率、pH值

1次/2h

细菌内毒素、总有机碳

1次/天

《中国药典》全项

1次/周

配液

原辅料

复核

1次/批

药液

含量、pH值、可见异物、个别渗透压摩尔浓度

1次/批

滤膜

完好性

使用前后

洗瓶

纯化水

可见异物

定时/班

注射用水

可见异物

定时/班

洗瓶过程

水温、水压

定时/班

洗净后瓶

残留水滴、淋洗水pH值、瓶洁净度

定时/班

灌封

胶塞漂洗

漂洗水可见异物

1次/班

灌装后中间产

品

装量差异、可见异物、铝盖紧密度、外观

定时/班

微生物污染水平

每周

灭菌

灭菌柜

标记、数量、排列层次、压力、温度、时间、记录

每柜

灭菌前中间产品

外壁清洁度、标记、存放区

每柜

灭菌后中间产品

外壁清洁度、标记、存放区、无菌检查

每柜

灯检

灯检品

可见异物、外观、灯检者工号、存放区

定时/班

包装

贴标

内容、外观、使用记录

每批

装箱

数量、装箱单、印刷内容、打包松紧度适中

每批

7.2主要控制参数

工序

主要参数

浓配

注射用水600L；搅拌15分钟；pH值4.7-6.3（1mol/L盐酸）；活性炭量0.1‰（g∕ml）；煮沸15分钟；冷却至50℃-60℃；溶解乳酸左氧氟沙星水温50℃～60℃；搅拌、吸附保温时间15分钟；

稀配

滤膜（0.45μm、0.22μm）；循环时间15分钟；pH值4.5-5.0；降温40-50℃；含量为标示量的95.0-105.0%；

精洗

纯化水冲洗：

水温50-55℃，水压0.1-0.2Mpa，内冲2次，外冲1次。

注射用水冲洗：

水温80-85℃，水压0.1-0.2Mpa，经0.22μm滤器过滤，内冲2次，外冲1次。

灌封

滤器0.22μm；冲洗时间15分钟；速度120～180瓶/分；装量100ml-105ml/瓶

灭菌

灭菌温度115℃，时间30分钟（恒温）；压力为0.15Mpa；F0值＞8；

7.3成品检验结果汇总

乳酸左氧氟沙星液射液

批号

项目

101201

101202

101203

PH值

4.74

4.77

4.83

不溶性微粒

符合规定

细菌内毒素

符合规定

无菌

符合规定

有关物质

符合规定

含量

99.0%

102.5%

96.1%

含量分析趋势图如下：

乳酸左氧氟沙星注射液仅生产3个批次，平均99.2%，最高102.5%，最低96.1%，极差6.4%内控标准为95%-105%。

，最高和最低数均在内控标准范围内。

从上图中还不能效分析出含量的趋势情况，还需继续积累相关数据，通过大量的数据趋势情况分析成品质量的稳定性与工艺的可靠性。

8．所有不符合质量标准的批次及其调查

乳酸左氧氟沙星注射液生产3个批次均符合企业内控质量标准及法定标准。

9．偏差回顾及相关的调查及预防整改措施

乳酸左氧氟沙星注射液三批生产过程均正常，未发现偏差。

10．OOS的调查处理情况回顾

OOS发生时间

OOS简述

调查处理结果

2010．12．17

101201的乳酸左氧氟沙星注射液中间产品检验过程，发现对照品左氧氟沙星的保留时间与样品保留时间差异超出±5%，无法判定样品峰。

通过逐项检查流路系统，确定单向阀被流动相析出的盐堵塞，单向阀拆下在正己烷中超声30min，装好后检测流速、柱压均恢复正常。

进样，整理数据，中间产品的含量为98.5%

事件简况：

质量控制部检验人员用高效液相色谱仪（Alltech426HPLCpumpUvis-201）对批号为101201的乳酸左氧氟沙星注射液中间产品的检验时，发现该产品用对照品左氧氟沙星的保留时间于样品保留时间差异超出±5%，《中国药典》2010年版二部要求保留时间差异不得超过±5%，结果造成无法判定样品峰。

对出现的OOS事件，质量控制部人员急时启动OOS调查程序，认真排查和分析，找出原因，并采取紧急措施予以纠正，保证生产工作的顺利进行。

就本次OOS事故质控部对仪器分析组的全体人员进行了高效液相色谱法检验操作规程、乳酸左氧氟沙星注射液检验操作规程、气相色谱法检验操作规程、高效液相色谱仪操作规程等紧密仪器操作及维护保养的培训及现场考核。

预防日后检验过程中再出现此类事故，经过后续3批乳酸左氧氟沙星注射液的中间产品及成品的顺利的检验分析，证明预防措施得到有效的实施。

为加强检验人员的仪器分析的操作技能，同时请设备厂家的培训工程师现场对检验人员进行设备原理及结构方面培训，同时严格要求仪器的维护保养程序及完整填写记录。

杜绝类似检验分析误差出现，避免对生产造成不利影响。

11．生产工艺及检验方法等变更情况

截止目前生产工艺及检验方法未发生变更。

12．已批准或备案的药品注册所有变更

乳酸左氧氟沙星注射液******产品，2011年1月经药品监督管理局批准********公司兼并收购了******制药有限公司，同将该企业的大容量注射剂品种并入********制药有限公司，生产地址由*********变更为*********。

并于2011年6月进行产品再注册。

13．稳定性考察结果及任何不良趋势

我公司目前处于未正常生产阶级，对验证生产的三批乳酸左氧氟沙星注射液进行持续稳定性考察，监控产品在有效期内的质量变化情况。

根据持续稳定性考察管理规程，持续稳定性考察点分为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月。

考察结果如表所示：

考察时间

批号

考察项目

性状

PH值

含量

可见

异物

有关物质

无菌

0个月

101201

符合规定

4.74

99.0%

符合规定

101202

符合规定

4.77

102.6%

符合规定

101203

符合规定

4.83

96.1%

符合规定

3个月

101201

符合规定

4.73

98.9%

符合规定

101202

符合规定

4.78

102.4%

符合规定

101203

符合规定

4.83

96.4%

符合规定

6个月

101201

符合规定

4.74

98.9%

符合规定

101202

符合规定

4.77

102.4%

符合规定

101203

符合规定

4.83

96.3%

符合规定

稳定性考察含量变化图如下：

稳定性考察PH值变化图如下：

考察结果分析：

通过对乳酸左氧氟沙星注射液101201、101202、101203三批产品6个月的考察，温度10-30℃，湿度45％-75％，其性状、pH、含量、可见异物、有关物质及无菌检查等结果均在规定范围内.其中乳酸左氧氟沙星注射液三批6个月的含量均值为99.22%,最高值102.6%,最低值96.1%,均在法定标准93%-107%内；PH值均值为4.78,最高值4.83,最低值4.73,均在法定标准4.0-5.0内。

各考察点结果与0月结果比较，未发现明显不良趋势，由于考察时间不足24个月（有效期），无法评价稳定性的最终情况，因此持续稳定性考察工作仍需继续进行，密切观注考察结果的变化情况及任何不良趋势的情况。

14．因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查

我公司改扩建大容量注射剂车间，目前尚未通过GMP认证，不具备药品生产产品资格。

在工艺验证中生产的乳酸左氧氟沙星注射液仅为验证产品，产品检验合格后未履行放行程序，不涉及因质量原因造成的退货、投诉、召回及相应调查工作。

15．与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果

目前还没有正式投产，未涉及到有关产品工艺或设备相关的纠正措施，在正式生产后对此项要求及时跟踪并记录，为产品质量年度回顾时总结有效的纠正措施实施情况做好铺垫。

16．相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态

我公司大容量注射剂车间自建成后于2010年7至8月进行首次验证，空气净化系统、水系统、压缩空气等均符合GMP规范要求；主要的设备如精洗机、脉动真空灭菌柜、水浴灭菌柜、配液罐、灌装加塞机等经验证均符合工艺要求，满足公司产品的生产需要。

2011年公司结合有关质量风险评估的结论和建议，于本年度4月至6月分别对公用设施、设备及有关工艺进行再验证，主要的验证项目情况如下表所示：

序号

设备/系统/工艺

验证报告编号

验证时间

结论

纯化水系统再验证

系统稳定，批准投入使用

注射用水系统再验证

系统稳定，批准投入使用

洁净区空气消毒效果再验证

效果达到要求，方法可行

大容量注射剂车间空调净化系统再验证

系统稳定，批准投入使用

压缩空气系统再验证

符合要求，批准投入使用

脉动灭菌柜再验证

满足工艺要求

水浴灭菌柜再验证

满足工艺要求

精洗机再验证

满足工艺要求

配液罐再验证

满足工艺要求

灌装加塞机再验证

满足工艺要求

胶塞漂洗器再验证

满足工艺要求

除菌过滤器的再验证

满足工艺要求，批准投入使用

输液配液系统在线清洗消毒再验证

洗消方法可行，满足工艺要求

灌装加塞机清洁再验证

清洁方法可行，满足工艺要求

手清洁消毒再验证

方法可行，满足工艺要求

药液从配制到灭菌间隔时间再验证

参数制定合理，满足工艺要求

乳酸左氧氟沙星注射液工艺验证

工艺稳定，符合要求

验证结果，纯化水系统、注射水系统经过三个周期的性能监测，各项检验结果均符合规定，微生物和电导率均在警戒限度内，按照工艺用水日常监测管理规程的规定监测纯化水、注射用水，保证水质符合标准要求。

空调净化系统、压缩空气系统、臭氧消毒经验证，均证明各系统性能稳定、采取方法可行，符合2010年版GMP要求，同时对洁净区的洁净度、压缩空气的洁净度、臭氧消毒效果均有相应的监测管理规程，严格执行应能够有效控制风险的发生。

关键设备及相关清洁验证结果证实设备满足我公司产品生产工艺的要求，清洁方法可行、可靠，能够符合2010年版GMP要求。

乳酸左氧氟沙星注射液工艺验证结果显示，此工艺稳定，可行。

17．委托生产、委托检验情况回顾

我公司改扩建有大容量注射剂的生产车间，厂房、设施、设备齐全，通过GMP认证后能够独自生产乳酸左氧氟沙星注射液，不涉及委托生产工作。

质量部配备有高效液相、气相、红外、总有机碳检测仪、不溶性微粒检测仪等关键仪器，同时配备培训上岗的具有经验的检验人员，能够对乳酸左氧氟沙星注射液所用原辅料、包装材料及生产的中间产品、成品进行质量检验，不涉及委托检验的项目。

18．环境监测情况回顾

注射用水的电导率：

对一年来的注射用水电导率数据统计，如图表所示，最大值为0.83，平均值为0.67，内控限度为1.2，均在内控标准范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

注射水的总有机碳：

对一年来的注射用水总有机碳数据统计，如图表所示，最大值为0.159，平均值为0.097，内控限度为0.4mg/L，均在内控标准范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

注射水的PH值：

对一年来的注射用水PH值数据统计，如图表所示，最大值为6.44，平均值为6.30，内控限度为7.0，均在内控标准范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

注射水的微生物趋势：

对一年来的注射用水微生物检查数据统计，如图表所示，细菌、霉菌和酵母菌100ml均小于1，法定标准细菌、霉菌和酵母菌100ml不得过10个，均在标准范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

纯化水电导率：

对一年来的纯化水电导率数据统计，如图表所示，最大值为0.74，平均值为0.66，内控限度为2.0，均在内控标准范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

纯化水总有机碳：

对一年来的纯化水总有机碳数据统计，如图表所示，最大值为0.262，平均值为0.134，内控限度为0.4mg/L，均在内控标准范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

纯化水微生物趋势：

对一年来的纯化水微生物检查数据统计，如图表所示，细菌、霉菌和酵母菌1ml均小于1，法定标准细菌、霉菌和酵母菌1ml不得过100个，内控标准1ml不得过80个，以上数据均在内控范围内，截止目前从图上未发现不良趋势。

因未正

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