临床药理.docx
《临床药理.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药理.docx（20页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
临床药理
临床药理学Clinicalpharmacology以人体为研究对象，研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用的过程。
临床试验方法学：
临床试验中影响试验结果的三种因素（疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏倚，即主观性）；必须遵循的三项基本原则（重复、随机、对照）；四大要素（对照、随机、盲法、足够的样本量）。
临床试验设计技术规范：
入选标准：
临床公认的疾病适应症的诊断标准，在病型、病情以及年龄、性别等方面具备适应症的特征，特殊诊断标准——特殊疾病应予以说明要求，病程和病情轻重程度的选择。
排除标准：
具有特异性及合理性。
疾病：
患有试验药物适应证以外的疾病，对试验药物易产生毒性反应的人群。
剔除标准：
剔除病人的预定理由。
随机化：
指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。
意义：
可以消除非试验因素对试验结果的影响；使得两组具有均衡可比性。
对照：
比较新药与对照药物二组治疗结果的差别有无统计学显著意义。
常用对照药的选择：
阴性对照药（安慰剂）——早期，证实新药的活性大于安慰剂；阳性对照药（即有活性的药物）——后期，证实新药上市的意义。
试验设计中假设检验的类型：
①优效性（superiority）检验：
显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：
试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。
②等效性（equivalence）检验：
确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照在疗效上相当。
③非劣效性（non-inferiority）检验：
显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。
盲法试验：
单盲：
医护人员不设盲，患者设盲，试验药与对照药外观有区别。
双盲：
医护人员和患者设盲，试验药与对照药外观无区别。
双盲双模拟：
药物外形无法一致的盲法，即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上一致。
临床疗效评定：
四级评定标准：
痊愈或临床缓解，显效，进步或好转，失败或无效。
以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率。
临床试验clinicaltrial指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄。
目的是确定试验药物的疗效与安全性。
临床试验目的：
探索治疗方法或新药评价，有一定的纳入和排除标准，药物规定，剂型单一，剂量固定，给药途径统一，有确定疗程，遵循重复对照随机均衡原则，数据必须正确可溯源，脱落病例＜20%记载详细，文件齐全有规定格式，确证试验质量。
临床试验各期特点：
一期临床试验：
初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为指定给药方案提供依据。
20-30例最少。
AUC曲线下面积：
服药后药物在血液中的总暴露水平。
稳态血药浓度：
为了维持适度平稳的血药浓度大约是每个半衰期给药一次，4-5个半衰期内血药浓度逐渐增高达到一个稳定的水平。
二期临床试验：
治疗作用初步评价阶段。
初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为三期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
试验组最少100例。
Phase2aProofofConcept观察药物是否能够达到预期疗效，通过小样本初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。
Phase2bDose-findingacriticallyimportantstep剂量选择试验是个比较复杂的过程，需要跟对照组比较不同剂量下药物的有效性和安全性，然后选出合适的剂量为三期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。
早期（1-2a期）：
首次人体试验——人体最大推荐起始剂量的选择；剂量递增的人体耐受性试验——耐受剂量、毒性反应；临床药代动力学试验——单次/多次给药、食物影响试验、药物相关作用研究、代谢物确证、物质平衡、体内外相关研究、遗传多态性与药物基因组学相关研究；临床药效动力学研究——效应终点的选择；剂量-暴露量-效应关系；特殊人群研究——老年人群，肝肾功能异常、肿瘤、神经疾病患者等。
三期临床试验：
治疗作用确证阶段。
进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。
试验组最少300例。
结束可申请新药生产。
四期临床试验：
新药上市后应用研究阶段。
目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。
最低2000例。
后期（2b期-4期）：
特殊人群的临床药理学研究——调整特殊人群的剂量和给药方案，形成说明书信息。
药物相互作用研究——患者联合用药或者生活习惯等外在因素对药物暴露和效应的影响。
新药安全性评价——全面QT/QTc研究、肝毒性、肾毒性。
药物警戒研究经济学研究。
生物等效性试验：
用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
18-24例。
国际多中心药物临床试验：
CFDA要求：
临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入二期或三期临床试验的药物；要求申请人在中国首先进行一期临床试验。
药物不良反应adversedrugreactions,ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
上市药物的再评价：
在研究对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。
药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。
药物临床研究质量的相关要素：
一个标准：
CGP,goodclinicalpractice药物临床试验质量管理规范。
两个宗旨：
保护受试者的安全权益；保证实验数据的科学性可靠性准确性完整性。
三个原则：
伦理、科学、法规。
四方人员：
伦理委员、申办者、研究者、监督管理部门。
五个环节：
准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告。
六个方面
治疗药物监测therapeuticdrugmonitoring,TDM：
在临床药理学、药代动力学和临床治疗学等领域基础上，结合现代分析检测等技术，形成和发展的一门新的应用性边缘学科。
TDM在应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物或者生物标志物浓度的基础上，以药代动力学等原理为指导，通过实施患者的个体化剂量调整，从而实现指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。
治疗药物监测定义：
一个中心：
指导临床合理用药；两个基本点：
监测生物样品浓度，实施个体化用药指导。
治疗药物监测实施：
TDM的申请，给药与取样，生物样品分析，结果解析与用药建议，治疗决策。
实施治疗药物监测的必要性：
确保患者治疗安全有效的临床需求。
药物原因：
药物自身安全性较差（治疗窗狭窄药物），治疗失败会导致严重后果（免疫抑制剂、抗生素）患者原因：
特殊病理状况（肝肾功能异常），特殊生理状况（老人儿童妊娠妇女肥胖者）特殊原因：
确认无效原因，司法鉴定等。
无简单易测的药效学指标。
取样时间：
峰浓度Cmax：
静脉给药结束时，非静脉等间隔给药后的达峰时，非静脉不等间隔给药时最短一次给药后达峰时，非静脉不等剂量、间隔、途径，多剂量给药时可算24小时累积量，选择最高浓度时间点采血。
效应峰浓度Cpeak：
在药物体内分布相结束的时间取样，如氨基糖苷类药物在静脉给药结束后30分钟左右取样，对于万古霉素在静脉输注给药后1-2h内取样。
谷浓度：
等间隔给药达稳态后任意一次给药前，不等间隔给药时，达稳态后最长一次给药的下一次给药前。
半衰期短的药物每次监测的采血时间应尽量控制一致，半衰期长的药物可在达稳后的消除相的任意时间点采血。
测定样品类型：
血液（全血——免疫抑制剂，血浆、血清——抗反转录病毒药物），其他体液（唾液尿液胆汁乳汁），组织毛发。
需要检测游离药物浓度的情况：
特殊的生理状况：
老年人75岁以上，妊娠妇女等可出现血清蛋白浓度下降。
准备工作：
药物，患者，治疗，检测相关信息。
效应峰浓度Cpeak：
药物的给药速率远高于体内的分布速率，给药结束至分布相结束时，作用部位的药物浓度才达到峰值，即药物效应最大。
谷浓度：
与药物的疗效及毒性作用具有相关性时，此指标能更好的反映药物在患者体内的清楚情况。
临床药代动力学clinicalpharmacokinetics应用药代动力学原理阐明药物的体内过程，以及人体内药物浓度随时间的变化规律，主要研究临床用药过程中，人体对药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算或预测血药浓度水平，制定最佳给药方案，指导临床合理用药。
药代动力学模型与参数pharmacokineticsmodelsandparameters：
运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律，定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的数学模型。
主要药代动力学参数：
房室模型compartmentmodels：
根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象划分。
假设人体分为若干个房室，每个房室内的药物转运速率一致。
药物进入机体后便分布在这些房室中。
能够精确描述血药浓度随时间的变化规律。
计算过程复杂，多房室模型应用不便，有部分无法用房室模型拟合的情况，相同药物在不同个体内可能符合不同的方式模型需要加以判断。
表观分布容积apparentvolumeofdistribution,v一般指中央室分布容积，对于二房室模型可分别用v1,v2表示中央室和外周室分布容积。
消除速率常数eliminationrateconstant,Ke药物从中央室向外的一级清除速率常数，在一房室模型中用k表示，二房室模型中用k10表示。
单位时间内消除药物的百分数。
反映药物在体内消除的快慢，每种药物ke为固定值，与剂型无关。
代表体内各种消除途径的总和。
在消除器官障碍时发生改变。
吸收速率常数absorptionrateconstant,Ka药物从吸收室进入中央室的一级速率常数。
滴注速率infusionrate,K0适用于静脉滴注情形，表示药物以恒速滴注方式进入中央室，其数值由剂量和滴注时间比值得到。
转运速率常数transportrateconstant,K适用于二房室及以上的药动学模型，表示药物从中央室向外周室的一级转运，或者从外周室向中央室的一级转运，分别用k12和k21表示。
分布相速率常数distributionphaserateconstant,α适用于二房室及以上的药动学模型，表示药物从中央室消除以及向外周室分布过程中的浓度变化速率常数。
消除相速率常数eliminationphaserateconstant,β适用于二房室及以上的药动学模型，表示药物在中央室与外周室之间的分布达到平衡后，宏观仅体现为从中央室向外消除的浓度变化速率常数。
血浆清除率plasmaclearance,cl一般指药物从中央室向外的清除率，数值上等于消除速率常数与表观分布容积的乘积。
指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少体积血中药量被清除。
反映药物在体内消除快慢，比半衰期更具生理意义，为全身清除率的总和。
半衰期half-life,t1/2在数值上与速率常数互为倒数。
对于一房室模型，半衰期等于0.693/消除速率常数k。
对于二房室模型，分别用分布相半衰期和消除相半衰期表示，即0.693/分布相速率常数、0.693/消除相速率常数。
半衰期数值越大，表示药物消除或分布过程越慢。
反映药物的消除速度；测算达到稳态的时间及药物清除时间；确定给药间隔的依据。
非房室模型noncompartmentmodels
统计矩statisticalmoment：
概率统计范畴，以矩moment表示随机变量的某种分布特征。
药物分子在体内滞留时间的分布决定体内药物浓度的时程，药物体内过程是这些随机变量的总和，可用药物分子滞留时间的概率加以描述。
药时曲线视为某种概率统计曲线，统计矩计算主要根据AUC。
限制条件少，适用于任何房室模型，能够解决部分房室模型无法拟合的问题，参数固定容易比较，适用于进行药代动力学研究。
只能提供总体参数，不能提供血药浓度时间曲线的细节。
药时曲线下面积areaunderconcentration-timecurve,AUC与吸收入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量。
与药物吸收的总量成正比，反映药物吸收的程度。
反映药物吸收的速度：
峰浓度peakconcentration,cmax用药后所能达到的最高浓度。
达峰时间timereachcmax,tmax指用药后达到的最高浓度时间。
消除半衰期eliminationhalf-time,t1/2：
是指药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间。
表观分布容积apparentvolumeofdistribution,vd药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。
表示按照所示血药浓度均匀分配所需的容积。
描述药物在组织中的分布情况，反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算。
是假想容积，不代表生理容积，与药物的脂溶性以及蛋白结合率有关。
＜3L只分布在血管中，≤36L分布在体液中，≥100L与组织特殊结合。
血浆清除率plasmaclearance,cl单位时间内，从体内清楚表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除。
生物利用度bioavailability,f指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。
平均驻留时间meanresistancetime,MRT药物分子在体内停留时间的平均值，表示从体内消除63.2%药物所需要的时间。
反映吸收的参数：
AUCCMAXTMAX，反映分布的参数：
VD，反映消除的参数：
Ket1/2CL
体内速率过程invivorateprocess：
一级动力学（线性）：
包括一级吸收（AUC与剂量大小呈正相关）一级消除（t1/2恒定，与剂量无关），恒比吸收或消除。
零级动力学（非线性）：
包括零级吸收（AUC与剂量大小不相关）零级消除（恒量消除，t1/2
与剂量相关），恒量吸收或消除。
米曼氏动力学：
先呈零级动力学，后呈一级动力学。
常先恒量吸收或消除，后恒比吸收或消除。
群体药代动力学populationpharmacokinetics,PPK：
研究药物体内过程的群体规律，药代动力学参数的统计分布以及影响因素。
将病人的个体特征与药动学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。
确定性变异又称为固定效应fixedeffects：
不同个体特征的函数，包括生理因素病理因素其他影响药物处置的因素，定量考察固定效应对药动学参数影响的模型称为固定效应（结构）模型。
随机性变异又称为随机效应randomeffects：
包括药动学的个体间和个体自身变异。
个体间变异是指不同病人之间的随机误差，个体自身变异指因不同实验者、不同实验方法和病人自身随时间的变异以及模型设定误差等形成的变异。
表达个体间变异和自身变异的数学模型称为统计学模型。
非线性混合效应模型nonlinearmixedeffectmodel确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。
药代动力学参数的获得：
重复一点法：
只需采血两次，即可求算出消除速率常数k和表观分布容积v。
给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间需在消除相的同一时间。
两点法：
也只需采血两次，即可求算出消除速率常数k和表观分布容积v。
给予病人一个试验剂量，在消除相的两个不同时间点采血并测定。
Bayes法：
在获得了目标人群群体药代动力学参数的基础上，通过1-2个点的血药浓度值来估计个体药代动力学参数，继而用于给药方案设计与剂量调整。
由于该法总和考虑了患者的病生理状况，因此对血药浓度的预测结果会更加准确可靠。
但前提是必须获得相应的群体药代动力学参数，并应用过程需要使用计算机软件，应用上有一定限制和难度。
多点法（模型拟合）。
药物剂型及临床应用
药物体内作用的四个阶段：
生物药剂学阶段：
药物以不同的制剂形式，通过不同给药途径，被机体吸收后进入病人体内。
药代动力学阶段：
药物随血液分布到各脏器组织及病变部位，达有效治疗浓度并维持一定时间后消除。
药效动力学阶段：
药物到达靶组织后，通过与组织细胞内的受体结合，发挥药理作用。
治疗学阶段：
药物通过其药理作用对病变部位或疾病的病生理过程产生影响，从而转变为治疗效应，产生治疗作用。
决定体内药物浓度的因素：
给药剂量，药物吸收与分布到作用位点的程度（药物的理化性质、脂溶性、解离度、分子大小，根据药物的理化性质而制备的药物剂型）药物从机体消除的速度与程度。
剂型：
药物治疗的有效性、安全性和合理性。
给药途径
优点
缺点
口服
使用方便，可以持续释放
起效慢，多肽和蛋白类药物口服降解
肌肉、皮下注射
起效快，生物利用度介于口服和静脉间
有侵入性，血药浓度受注射部位血流速度，ph等影响，注射时疼
静脉注射
起效非常快，允许精确的调整剂量，给予=接受
侵入性，给药复杂，有发生全身感染的危险，不适用于长期治疗
直肠给药
全身吸收迅速，适用于某些直肠易吸收的药物及某些肠道疾病
使用不方便
经皮给药
避免首过效应，延长作用时间，减少次数，可随时终止
药物释放受给药部位影响，不易控制药物规律释放，皮肤过敏等
口含、舌下给药
起效快
作用时间短
同一药物由于剂型不同，药物吸收情况差异很大，不同口服剂型的吸收速度：
水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂＞肠溶片。
静脉内给药无吸收过程，其他给药途径按吸收速度：
吸入＞舌下＞直肠＞肌注＞皮下＞口服＞皮肤
片剂的错误用法：
分割服用包衣片剂，口含片用于口服使疗效降低，口服片剂用于腔道给药。
错误用法——注射剂用于口服、外用或滴眼：
不经济：
注射剂的价格均明显高于同种片剂和外用剂型，影响疗效：
药物的吸收途径各不相同，有的制成针剂的药物口服吸收不好，口服可能无效，安全性：
某些注射剂的辅料对胃肠道及眼睛有刺激。
吸入气雾剂：
初次使用时应向空中至少试喷1次，以确认喷雾器正常。
嘴巴含住喷射口尽量吸气，使药物充分吸收。
含糖皮质激素药物测气雾剂（布地奈德气雾剂：
普米克、丙酸倍氯米松气雾剂：
必可酮等）用时要先漱口，减少药物在口腔中残留，以防口腔念珠菌感染。
混悬液型的气雾剂由于药物不溶媒易分层而分散不均匀，用前应摇匀，以免影响疗效发挥。
每周至少用温水清洗塑料外壳一次，防止喷口污染。
剂型对药物作用的影响：
剂型可以改变药物作用的性质，能调节药物作用的速度，降低或消除药物的毒副作用，可以改变药物作用的部位，使药物治疗作用具有靶向性，剂型可以直接影响药效。
骨架+包衣型缓控释制剂：
奥施康定（盐酸羟考酮缓释片）是从不溶性骨架中释放，不溶性骨架非常容易被压碎，即使当药片被压碎后药物仍然保持缓慢的释放速率。
口服缓控释制剂的类型：
定速释放型缓控释制剂（骨架型缓控释制剂，薄膜包衣型缓控释制剂，渗透泵型控释制剂，离子交换树脂（型）缓控释制剂），定位释放型缓控释制剂，定时释放型缓控释制剂。
定位释放型缓控释制剂：
口腔制剂，胃内滞留型给药系统（漂浮或粘附等作用，类型：
胃内膨胀给药系统，飘浮型给药系统，生物粘附给药系统，磁导向定位给药系统），结肠定位给药系统。
定时释放型缓控释制剂：
膜控释的定时给药系统，渗透压控释的定时释药系统，膨胀控释定时释药系统。
靶向给药制剂：
指载体通过局部给药或全身血液循环而将药物选择性的浓集定位于靶组织、靶器官或靶细胞的给药系统。
作用特点：
显著提高疗效，降低毒副作用，延长药物治疗作用，可作用于特殊部位。
被动靶向制剂主要通过药物载体在生理过程中被机体自然吞噬而实现靶向作用的药物制剂，包括脂质体（抗肿瘤药物的载体：
阿霉素脂质体、紫杉醇脂质体；抗菌和抗病毒药物的载体：
两性霉素B脂质体、庆大霉素脂质体），脂微球，乳剂，纳米粒制剂。
主动靶向制剂通过改变药物载体微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位。
表面修饰的微粒给药系统，抗体介导的主动靶向给药系统，受体介导的主动靶向给药系统。
药物不良反应
药品说明书：
药物名称，成分，形状，适应证，规格，用法用量，不良反应，禁忌，注意事项，孕妇及哺乳期妇女用药，儿童用药，老年用药，药物相互作用，药物过量，药理毒理，药代动力学，贮藏，包装，有效期，执行标准，批准文号，生产企业。
临床合理用药是医生、药师和患者的共同目标。
医生对疾病正确诊断而合理选用药物，药师以病人为中心的临床药学服务（审核并调配处方，用药咨询，治疗药物监测，药物不良反应监测，出院带药指导，健康宣教等），患者遵从医嘱，提高依从性。
合理用药的基本要素：
安全性、有效性、经济性
药品质量事故：
齐二药注射亮菌甲素假药导致急性肾衰；欣弗劣药，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）无菌检查和热原检查不合格，导致过敏性休克和意识障碍。
不合理用药：
发生在医生与患者之间，包括用药指征不明确，药物滥用；超剂量给药；违反禁忌症；疗程过长或过短；给药途径不适宜；合并用药中的不合理问题。
药物不良反应：
四环素牙，药源性耳聋，反应停事件，龙胆泻肝丸，鱼腥草注射液，拜斯亭（西立伐他汀）。
甲磺酸培高利特导致心脏瓣膜病撤市。
马来酸替加色罗诱发致命性严重心血管不良反应撤市。
含扎造影剂导致肾病。
罗格列酮心梗和心源性死亡的危险增加。
感冒药禁用于2岁或以下儿童。
哺乳期女性服用可待因导致婴儿严重不良反应。
药物不良反应AdverseDrugReactions,ADR：
在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能的过程中，在正常的用法用量下，药品出现的任何有害的，与治疗目的无关的反应。
我国指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
药物不良反应是药品本身的一种属性，药品不良事件、药品质量事故和不合理用药事故多是人为原因造成的。
ADR按反应类型分类：
副作用，毒性反应，继发反应，过敏反应，特异质反应，药物依赖性，致畸作用，致癌作用，致突变作用，后遗反应。
副作用：
药物在正常用法用量下，伴随其治疗作用出现的不期望的反应。
毒性反应：
由于不同人对药物敏感性不同，在正常用量下，有的病人也出现生理、生化变化方面的毒性反应。
继发反应：
如二重感染，在应用抗菌药物时，体内对抗菌药物敏感的细菌被杀灭，不感染的菌株大量繁殖引起感染。
过敏反应：
药物、药物杂质或制剂的赋形剂进入人体后可发生抗原抗体反应，即过敏反应。
特异质反应：
某些人群服用某种药物后出现与药物药理作用无关的有害反应。
药物依赖性：
使用某些药物后，一旦停药心理上或生理上仍有服药的愿望，不用药会产生一些病态的表现。
致畸作用：
一般认为妊娠期的前三个月，即器官形成期最易发生。
致癌作用。
致突变作用。
后遗反应：
停药以后遗留下来的生物效应。
ADR按发生机制分类：
ABC型。
A型反应：
与药物的常规作用密切相关，一般与药物剂量有关，由于药物的药理作用增强所致，可以预测，发生率高死亡率低。
副作用，毒性反应，继发反应，首剂效应，后遗效应。
B型反应：
与正常药理作用无关，与剂量无关，通常很难预测，发生率较低但死亡率高。
过敏反应，特异质反应。
C型反应：
发生机制尚不清楚，多发生在长期用药后，潜伏期长，无明显的时间关系，难以预测。
致癌作用，致畸作用。
ADR按严重程度分类：
轻度：
轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。
中度：
不良反应症状明显，重要器官戒系统有中度损害。
重度：
重要器官或系统有严重损害（导致死亡，危及生命，致癌、致畸、致出生缺陷，导致显著的或者永久的人体伤残或器官功能的损伤，导致住院或住院时间延长，导致其他重要医学事
升级会员 