胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证.docx
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胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证
上海五洲药业股份有限公司
验证文件
验证类别：
清洁验证
项目名称：
胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证
文件编号：
VL（）
完成日期：
年月日
保存期限：
年月日
验证方案审批
验证
类别
清洁验证
验证
项目
胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证
验证
目的
依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。
验证小组成员及职责
姓名
部门
职责
姓名
部门
职责
方案起草
设备动力科
提供设备资料
方案审核
QC
样品检测
方案实施
QA
监督方案实施
方案实施
QA
方案批准评估
计划实
施日期
验证的可接收标准
摘要：
（详细内容请见附页）
见附页
验证
操作
方法
摘要：
（详细内容请见附页）
见附页
验证结
果的评估标准
符合验证的可接受标准，该项验证通过。
若验证结果有偏差应查明原因，重新组织验证。
方案
审核
审核人:
日期:
方案
批准
批准人:
日期:
附：
验证方案具体内容
验证方案目录
1.验证方案审批
（1）验证方案起草
验证类别：
清洁验证
验证对象：
胶囊制剂车间洁净区主要设备
起草部门
签名
日期
QA
（2）验证方案审核
审核部门
签名
日期
QA
（3）验证方案批准
批准部门
签名
日期
QA
（4）验证方案实施
实施部门
实施人
职责
QA
方案起草
QA
方案审核
制剂车间
方案实施
制剂车间
方案实施
设备动力科
提供设备资料
QC
样品检测
QA
监督方案实施
QA
方案批准评估
胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证方案
2.验证目的
依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。
3.验证说明
本次验证方案只适用于制剂车间二楼胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁效果的验证评价，并且在正式实施验证活动之前验证方案必须获得批准。
4.验证小组成员及其职责
Ø质量保证部（QA）
负责制定审核验证方案，撰写验证报告，提供有关GMP文件并协同组织实施验证活动。
Ø制剂车间
负责具体实施验证活动。
Ø质量检验部（QC）
负责采样分析并提供检验报告等原始记录并协助验证活动。
Ø设备动力部门
负责提供本次验证过程中设备相关资料。
ØQA经理
负责批准评估验证方案和验证报告及其验证结论。
5.描述
头孢菌素类制剂车间（洁净区30万级），2007年8通过国家药监局GMP认证检查（GMP证书号：
沪I0263）。
目前主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片，在市场需要时根据生产计划交替生产。
当前一产品生产结束，清场后开始生产后一产品，这时前一产品在设备中的残留物可能对后一产品造成交叉污染。
因此需对设备清洁程序的有效性进行验证评价。
胶囊制剂车间洁净区主要生产设备均为可拆洗设备，包括粉碎机、摇摆式颗粒机、干式造粒机、烘箱、混合机、胶囊填充机等，不同产品共线生产过程中，前一产品生产结束，继续后一产品生产时，前一产品的API残留物可能会对后一产品的正常生产造成交叉污染，所以必须对公用设备表面进行采样分析，验证其清洁状况是否符合GMP生产要求以及清洁程序是否合理。
上述四种产品活性成分均溶于水，各产品清洁剂选择、溶解性和产品主药批量如下：
产品
主药溶解性
适用清洁剂
主药批量（kg）
头孢克洛胶囊
在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。
纯化水
头孢克洛缓释片
在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。
纯化水
头孢拉定胶囊
在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
纯化水
300
头孢氨苄胶囊
在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
纯化水
270
注释：
以上产品溶解性资料均来自《中华人民共和国药典2010年版二部》
根据四类产品综合性质，本次清洁验证选取头孢克洛胶囊批量作为计算头孢拉定残留限度的标准，使其具有代表性，同时要求检测头孢克洛残留量低于规定的残留限度要求，符合验证的可接受标准。
6.清洁验证程序
Ø清洁验证前确认准备
⏹设备确认
实施设备清洁活动之前设备处于正常状态，设备无异常情况发生，同时设备安装、运行与性能都已经得到了确认，相关验证文件获得了批准。
胶囊制剂车间当前生产产品头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片共用多台设备，为防止交叉污染，必须对公用设备进行清洁验证。
胶囊制剂车间洁净区主要共用设备一览表：
（直接接触产品）
胶囊制剂车间产品共用生产设备一览表（头孢拉定胶囊更换头孢克洛胶囊）
序号
设备编号
设备名称
规格型号
数量（台）
安放位置
生产厂家
共用产品
1
2
3
4
5
6
普药制剂车间产品共用设备内表面积计算：
设备名称
采样示意图
内表面积计算公式
计算结果（cm2）
备注
/
⏹污染物确认
由于本次验证过程中所涉及设备生产的若干产品均为非无菌弱毒性口服片剂，所用清洁剂为公司自制纯化水，这里只考虑上一批次产品的残留物以及存在的微生物对下一产品正常生产的污染影响。
⏹清洁程序（SOP）确认
按设备清洁SOP进行设备清洁后设备清洁状况符合生产需要，不会带来产品之间的交叉污染和潜在的影响。
具体清洁SOP见附件。
⏹清洁剂与清洁工具确认
设备清洁过程中所用清洁剂为公司自制纯化水，清洁工具在每次使用前后都会作清洗消毒处理和定置管理，不会对产品带来二次污染。
⏹采样方法与采用工具确认
本次采样过程中所用采样方法为漂洗采样法和直接表面采样法，直接表面采样所用采样工具为医用消毒棉签。
采样方法和采样工具能够有效的采集所要样品，并且不会造成设备表面二次污染。
同时，本次验证过程采用的分析方法为紫外吸收法，由于不用TOC法，棉签中所含碳元素不会干扰样品测试结果。
⏹分析方法与分析仪器设备确认
在实际样品检测分析之前所用分析方法得到了确认并有验证文件支持，分析仪器设备得到了确认和及时有效的校准。
Ø建立限度
本次验证活动中设备生产的产品均为非无菌弱毒性口服片剂，这里采用上一产品批量的10ppm（10-6）限度标准和微生物限度标准，即上一批次产品残留物带入到下一产品的允许最大的残留量不得超过下一产品批量的10ppm（10-6），微生物检测量不得超过5CFU/25cm2。
Ø清洁验证步骤
⏹采样方法
◆直接表面采样法（API残留物）
取脱脂棉球棒用纯化水湿润后，用手捏住湿润的棉球棒，在设备内表面擦拭，每个棉球棒擦拭25cm2（或25cm2的整倍数），对设备最难清洗部位必须擦拭取样。
棉球棒按附图“擦拭取样示意图”平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉球棒擦拭时应与前次擦拭方向垂直。
擦拭后的棉球棒放入带盖的试管中，加纯化水至25ml（或25ml的整倍数），加盖振摇使化学残留成分溶解。
取样示意图：
◆漂洗采样法（API残留物）
根据漂洗液流经设备的路线，选择漂洗路线相对最下游的一个或几个排水口作为取样口，分别按有关取样规程收集清洁程序最后一步漂洗液即将结束时的水样。
具体方法为：
用洁净的取样瓶取最后一次清洗液1000ml，盖紧瓶盖，贴上标签（上面注明设备名称、编号和取样日期），备用。
◆微生物残留采样法
准备经高温处理的生理盐水一瓶，培养皿20个/批，消毒棉签，采样时棉签用生理盐水蘸湿，剪下棉花头直接丢入培养皿，采样方法同直接表面采样法。
⏹采样计划
直接表面采样法：
用湿润棉签分别擦拭设备内表面（包括最难清洗部位）。
将擦拭后的棉花头分别放入100ml试管中加纯化水25mL洗脱，过滤。
滤液置于100ml容量瓶中，分别加入纯化水稀释至刻度，摇匀备用。
微生物采样时需蘸湿生理盐水处理，棉花头直接丢入培养皿，以避免外界微生物污染。
漂洗采样法：
用洁净的取样瓶取最后一次漂洗液（纯化水）1000ml，盖紧瓶盖，贴上标签（上面注明设备名称、编号和取样日期），备用。
⏹采样记录：
胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表一）
设备编号
设备型号
设备名称
取样点
取样方法
样品编号
取样人
取样日期
胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表二）
设备编号
设备型号
设备名称
取样点
取样方法
样品编号
取样人
取样日期
注：
其中A1~A20代表API残留物采样点，A1’~A20’代表微生物检查采样点。
⏹分析方法
本次验证活动过程中所采用的分析方法和头孢原料药车间设备清洁验证所用分析方法相一致，均为紫外吸收法。
分析方法学验证方案和报告已经过验证确认和批准，符合GMP验证要求与采样测试要求。
分析方法学验证方案及报告见验证文件《头孢原料药车间主要设备清洁验证中残留量测定方法学验证》。
微生物测试方法也经过了验证确认与正式批准，符合实际测试要求。
微生物测试方法验证方案与报告见《微生物限度方法验证（直接接种法）》。
⏹测试计划
◆API残留最低检测限的确定
根据化学结构特征，盐酸二甲双胍有紫外吸收，用纯化水使其配成一定浓度后，经200nm~400nm波长处扫描，于233nm波长处有最大吸收峰，以此确定233nm作为检测波长。
检测仪器为PELambd35型紫外分光光度计。
最低检测限的确定：
根据基线扫描（噪音扫描）图谱可见，吸光度为0.0002时噪音处于最大值。
信噪比为3∶1确定其检测限，即当吸光度为0.002，对应浓度为0.01μg/ml（结果见线性试验图谱）时有最低检测限，其值为0.01μg/ml。
检测方法与结果：
取盐酸二甲双胍配制不同浓度得到的样品，在233nm波长处测定吸收度，结果表明盐酸二甲双胍在浓度0.01μg/ml~14.0μg/ml范围内，吸收度和浓度呈良好的线性关系。
检测数据如下：
吸收度
浓度（μg/ml）
0.0020
0.0100
0.0067
0.0500
0.0094
0.1000
0.0422
0.5000
0.0819
1.0000
0.1669
2.0000
0.3270
4.0000
0.4920
6.0000
0.6515
8.0000
0.8152
10.000
0.9799
12.000
1.1357
14.000
检测所得到最低检测限为0.01μg/ml，对照品溶液为10.0μg/ml，远远大于所得检测限。
◆线性关系及关系图的确定
线性关系：
Y=0.0812X+0.0022；R2=1.0000
线性关系图如下：
◆回收率评估测试
评估标准：
供试品：
盐酸二甲双胍
清洁剂：
纯化水
平均回收率：
＞50%
变异系数RSD%：
＜10%
对照品溶液的配制：
精密称取10.0mg，置于100ml容量瓶中，加入纯化水使之溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取10.0ml置于另一100ml容量瓶中，加入纯化水溶解稀释至刻度，摇匀备用，得到浓度为10.0μg/ml对照品溶液。
试样溶液的配制：
准备一块500×500mm平整光洁的不锈钢板，在不锈钢板上用钢锥划出400×400mm的区域，每隔50mm划线形成64块50×50mm的方块（每1方块为25cm2）。
在400×400mm的区域的钢板上选12块50×50mm的方块（每1方块为25cm2），取1ml均匀地滴上浓度为12mg/ml（精密称取样品1.2g，置100ml容量瓶中加水至100ml溶解，摇匀）的溶液，自然干燥，按擦拭法用湿润棉球棒擦拭钢板，每擦1个方块（25cm2）换一个棉球棒，共擦6方块，将擦拭后的棉球棒分别放入200ml烧杯中加纯化水25ml经多次洗脱，过滤，滤液于100ml容量瓶中稀释至刻度，摇匀备用。
测试结果记录：
对照品溶液吸收度：
0.8018；0.8049；0.8055
对照品溶液平均吸收度：
0.8041；
试样1吸收度：
0.6565；
试样2吸收度：
0.6275；
试样3吸收度：
0.6833；
试样4吸收度：
0.6436；
试样5吸收度：
0.6998；
试样6吸收度：
0.6839；
取样回收率及RSD%的计算：
平均回收率的计算：
平均回收率=（试样1回收率+试样2回收率+试样3回收率+试样4回收率+试样5回收率+试样6回收率）/6
=81.64%+78.04%+84.98%+80.04%+87.03%+85.05%/6=82.80%＞50%
变异系数RSD%的计算：
根据各试样回收率计算其相对标准偏差。
RSD%=4.41%＜10%
◆API残留量测试
检测方法及标准：
将取来的样品用纯化水配制成一定浓度的溶液，按PELambd35型紫外分光光度法连续三批分别测定每一个取样点样品中盐酸二甲双胍残留浓度，要求测得值除以平均回收率数值不得大于允许残留限度。
理论允许API残留限度：
理论允许API残留限度的计算：
（1）设定上一批次产品允许残留限度比例（a）为0.001%（10ppm）
（2）清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
（3）设备内表面每cm2的理论残留限度
，即
（4）25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
（5）单位体积毫克数
，即
（6）1000ml中的理论残留限度=（单位体积毫克数×1000）mg/1000ml
盐酸二甲双胍缓释片更换甲磺酸双氢麦角毒碱片后单一设备中盐酸二甲双胍允许化学残留限度：
（1）GFSJ-8高效粉碎机
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2理论残留限度
25cm2理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2=0.2161mg/25cm2
（2）WH-200卧式混合机
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2的理论残留限度
25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
=0.09937mg/25cm2
（3）YK-160A摇摆式颗粒机
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2的理论残留限度
25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
=0.1915mg/25cm2
（4）TG-Z-Ⅱ热风循环烘箱
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2的理论残留限度
25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
=0.1903mg/25cm2
（5）ZLK140整粒机
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2的理论残留限度
25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
=0.2021mg/25cm2
（6）SYH-600三维混合机
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2的理论残留限度
25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
=0.09623mg/25cm2
（7）不锈钢桶
清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）
=清洗后待生产产品的批量（GB）×设定的允许残留比例（a）
=3.8kg×0.001%=38×10-6kg
设备内表面每cm2的理论残留限度
25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量×25）mg/25cm2
=0.1984mg/25cm2
更换产品
设备名称
残留量检测标准
总残留限度（ppm）
mg/25cm2
mg/1000ml
前一批次允许总残留量（g）
盐酸二甲双胍缓释片更换甲磺酸双氢麦角毒碱片
高效粉碎机
0.2161
/
0.038
10
卧式混合机
0.09937
/
0.038
10
摇摆式颗粒机
0.1915
/
0.038
10
热风循环烘箱
0.1903
/
0.038
10
整粒机
0.2021
/
0.038
10
三维混合机
0.09623
/
0.038
10
不锈钢桶
0.1984
/
0.038
10
API残留量计算公式：
直接表面采样法API残留量计算公式：
漂洗采样法API残留量计算公式：
测试记录：
检测项目
检测方法
取样检测日期
残留限度标准
残留物
痕迹
肉眼观察
肉眼观察无痕迹
活性成分残留量mg/25cm2
擦拭法
◆微生物限度检查（直接接种法—中国药典2005版二部支持）
直接接种法即每支（或瓶）供试品按规定量分别接种至各含硫乙醇酸盐培养基和改良马丁培养基的容器中。
除另有规定外，每个容器中培养基的用量应符合接种的供试品体积不得大于培养基体积的10%，同时，硫乙醇酸盐流体培养基每管装量不少于15ml，改良马丁培养基每管装量不少于10ml。
培养基的用量与高度同方法验证试验；每种培养基接种的管数同供试品的检验数量。
微生物限度检查记录格式：
产品名称：
盐酸二甲双胍缓释片批号：
营养琼脂培养基批号：
玫瑰红钠培养基批号：
胆盐乳糖培养基批号：
无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液批号：
（细菌培养箱型号：
编号：
霉菌（酵母菌）培养箱型号：
编号：
大肠埃希菌编号：
）
取样点编号
细菌（CFU/25cm2）
霉菌（酵母菌）（CFU/25cm2）
大肠埃希菌（CFU/25cm2）
结论
检验人/日期
复核人/日期
（1）
（2）
平均
阴性
（1）
（2）
平均
阴性
供试品
阴性
阳性
空白
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
A16
A17
A18
A19
A20
7.验证的可接受标准
Ø清洁完毕目测无可见残留物
Ø上一批次产品的残留物带入到下一产品的允许最大残留量不得超过下一产品正常批量的10ppm（10-6）
Ø检查的微生物个数（细菌、霉菌等）应≤5cfu/25cm2
8.文件格式及批准
Ø每一验证步骤记录格式（见验证方案每一步骤后记录格式）
ØGMP支持文件（SMP、SOP）
Ø设备验证确认文件
Ø设备校验文件
Ø偏离文件
Ø验证报告（见附页）
9.偏离及变更控制
本次胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证过程中进行偏离清洁程序和限度标准的调查，列出纠正和预防措施，确保与验证相关的所有文件的变更（包括验证方案）都经过确认及批准。
10.再验证确认
确定胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁验证周期及再确认要素。
11.附件索引
ØGMP文件（SMP、SOP）
Ø设备验证确认文件（见各验证方案与报告）
Ø实验室仪器设备校验文件
验证报告审批
验证类别
清洁验证
项目名称
胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证
验证实
施时间
验证完
成时间
验证过程、数据摘要：
（详细内容请见附页）
见附页
验证结
果评价
验证小组负责人：
日期：
验证结果
审核意见
审核人：
日期：
验证结果
批准意见
批准人：
日期：
备注
附：
验证报告
验证报告目录
1.验证报告审批
（1）验证报告起草
验证类
升级会员 