胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证.docx

1、胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证上海五洲药业股份有限公司验 证 文 件 验证类别：清洁验证 项目名称：胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证 文件编号：VL（） 完成日期：年月日 保存期限：年月日验证方案审批验证类别清洁验证验证项目胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证验证目的依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。验证小组成员及职责姓名部门职责姓名部门职责方案起草设备动力科提供设备资料方案审核QC样品检测方案实施QA监督方案实施方案实施QA方案批准评估计划实施日期验证的可接收标准摘要：

2、（详细内容请见附页）见附页验 证操 作方 法摘要：(详细内容请见附页)见附页验证结果的评 估标准 符合验证的可接受标准，该项验证通过。若验证结果有偏差应查明原因，重新组织验证。方 案审 核 审核人: 日期:方 案批 准 批准人: 日期:附：验证方案具体内容验证方案目录1. 验证方案审批（1）验证方案起草验证类别：清洁验证验证对象：胶囊制剂车间洁净区主要设备起草部门签名日期QA（2）验证方案审核审核部门签名日期QA（3）验证方案批准批准部门签名日期QA（4）验证方案实施实施部门实施人职责QA方案起草QA方案审核制剂车间方案实施制剂车间方案实施设备动力科提供设备资料QC样品检测QA监督方案实施QA

3、方案批准评估胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证方案2. 验证目的依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。3. 验证说明本次验证方案只适用于制剂车间二楼胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁效果的验证评价，并且在正式实施验证活动之前验证方案必须获得批准。4. 验证小组成员及其职责 质量保证部（QA）负责制定审核验证方案，撰写验证报告，提供有关GMP文件并协同组织实施验证活动。 制剂车间负责具体实施验证活动。 质量检验部（QC）负责采样分析并提供检验报告等原始记录并协助验证活动。 设备动力

4、部门负责提供本次验证过程中设备相关资料。 QA经理负责批准评估验证方案和验证报告及其验证结论。5. 描述头孢菌素类制剂车间（洁净区30万级），2007年8通过国家药监局GMP认证检查（GMP证书号：沪I0263）。目前主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片，在市场需要时根据生产计划交替生产。当前一产品生产结束，清场后开始生产后一产品，这时前一产品在设备中的残留物可能对后一产品造成交叉污染。因此需对设备清洁程序的有效性进行验证评价。胶囊制剂车间洁净区主要生产设备均为可拆洗设备，包括粉碎机、摇摆式颗粒机、干式造粒机、烘箱、混合机、胶囊填充机等，不同产品共线生产过程中，前

5、一产品生产结束，继续后一产品生产时，前一产品的API残留物可能会对后一产品的正常生产造成交叉污染，所以必须对公用设备表面进行采样分析，验证其清洁状况是否符合GMP生产要求以及清洁程序是否合理。上述四种产品活性成分均溶于水，各产品清洁剂选择、溶解性和产品主药批量如下：产品主药溶解性适用清洁剂主药批量（kg）头孢克洛胶囊在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。纯化水头孢克洛缓释片在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。纯化水头孢拉定胶囊在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纯化水300头孢氨苄胶囊在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纯化水270注释：以上产

6、品溶解性资料均来自中华人民共和国药典2010年版二部根据四类产品综合性质，本次清洁验证选取头孢克洛胶囊批量作为计算头孢拉定残留限度的标准，使其具有代表性，同时要求检测头孢克洛残留量低于规定的残留限度要求，符合验证的可接受标准。6. 清洁验证程序 清洁验证前确认准备 设备确认实施设备清洁活动之前设备处于正常状态，设备无异常情况发生，同时设备安装、运行与性能都已经得到了确认，相关验证文件获得了批准。胶囊制剂车间当前生产产品头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片共用多台设备，为防止交叉污染，必须对公用设备进行清洁验证。胶囊制剂车间洁净区主要共用设备一览表：（直接接触产品）胶囊制剂车

7、间产品共用生产设备一览表（头孢拉定胶囊更换头孢克洛胶囊）序号设备编号设备名称规格型号数量（台）安放位置生产厂家共用产品123456普药制剂车间产品共用设备内表面积计算：设备名称采样示意图内表面积计算公式计算结果（cm2）备注/ 污染物确认由于本次验证过程中所涉及设备生产的若干产品均为非无菌弱毒性口服片剂，所用清洁剂为公司自制纯化水，这里只考虑上一批次产品的残留物以及存在的微生物对下一产品正常生产的污染影响。 清洁程序（SOP）确认按设备清洁SOP进行设备清洁后设备清洁状况符合生产需要，不会带来产品之间的交叉污染和潜在的影响。具体清洁SOP见附件。 清洁剂与清洁工具确认设备清洁过程中所用清洁剂为

8、公司自制纯化水，清洁工具在每次使用前后都会作清洗消毒处理和定置管理，不会对产品带来二次污染。 采样方法与采用工具确认本次采样过程中所用采样方法为漂洗采样法和直接表面采样法，直接表面采样所用采样工具为医用消毒棉签。采样方法和采样工具能够有效的采集所要样品，并且不会造成设备表面二次污染。同时，本次验证过程采用的分析方法为紫外吸收法，由于不用TOC法，棉签中所含碳元素不会干扰样品测试结果。 分析方法与分析仪器设备确认在实际样品检测分析之前所用分析方法得到了确认并有验证文件支持，分析仪器设备得到了确认和及时有效的校准。 建立限度本次验证活动中设备生产的产品均为非无菌弱毒性口服片剂，这里采用上一产品批量

9、的10ppm（10-6）限度标准和微生物限度标准，即上一批次产品残留物带入到下一产品的允许最大的残留量不得超过下一产品批量的10ppm（10-6），微生物检测量不得超过5CFU/25cm2。 清洁验证步骤 采样方法 直接表面采样法（API残留物）取脱脂棉球棒用纯化水湿润后，用手捏住湿润的棉球棒，在设备内表面擦拭，每个棉球棒擦拭25cm2（或25cm2的整倍数），对设备最难清洗部位必须擦拭取样。棉球棒按附图“擦拭取样示意图”平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉球棒擦拭时应与前次擦拭方向垂直。擦拭后的棉球棒放入带盖的试管中，加纯化水至25m

10、l（或25ml的整倍数），加盖振摇使化学残留成分溶解。取样示意图： 漂洗采样法（API残留物）根据漂洗液流经设备的路线，选择漂洗路线相对最下游的一个或几个排水口作为取样口，分别按有关取样规程收集清洁程序最后一步漂洗液即将结束时的水样。具体方法为：用洁净的取样瓶取最后一次清洗液1000ml，盖紧瓶盖，贴上标签（上面注明设备名称、编号和取样日期），备用。 微生物残留采样法准备经高温处理的生理盐水一瓶，培养皿20个/批，消毒棉签，采样时棉签用生理盐水蘸湿，剪下棉花头直接丢入培养皿，采样方法同直接表面采样法。 采样计划直接表面采样法：用湿润棉签分别擦拭设备内表面（包括最难清洗部位）。将擦拭后的棉花头分

11、别放入100ml试管中加纯化水25mL洗脱，过滤。滤液置于100ml容量瓶中，分别加入纯化水稀释至刻度，摇匀备用。微生物采样时需蘸湿生理盐水处理，棉花头直接丢入培养皿，以避免外界微生物污染。漂洗采样法：用洁净的取样瓶取最后一次漂洗液（纯化水）1000ml，盖紧瓶盖，贴上标签（上面注明设备名称、编号和取样日期），备用。 采样记录：胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表一）设备编号设备型号设备名称取样点取样方法样品编号取样人取样日期胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表二）设备编号设备型号设备名称取样点取样方法样品编号取样人取样日期注：其中A1A20代表API残留物采样点，A1A20代表微生物检查

12、采样点。 分析方法本次验证活动过程中所采用的分析方法和头孢原料药车间设备清洁验证所用分析方法相一致，均为紫外吸收法。分析方法学验证方案和报告已经过验证确认和批准，符合GMP验证要求与采样测试要求。分析方法学验证方案及报告见验证文件头孢原料药车间主要设备清洁验证中残留量测定方法学验证。微生物测试方法也经过了验证确认与正式批准，符合实际测试要求。微生物测试方法验证方案与报告见微生物限度方法验证（直接接种法）。 测试计划 API残留最低检测限的确定根据化学结构特征，盐酸二甲双胍有紫外吸收，用纯化水使其配成一定浓度后，经200nm400nm波长处扫描，于233nm波长处有最大吸收峰，以此确定233nm

13、作为检测波长。检测仪器为PE Lambd35 型紫外分光光度计。最低检测限的确定：根据基线扫描（噪音扫描）图谱可见，吸光度为0.0002时噪音处于最大值。信噪比为31确定其检测限，即当吸光度为0.002，对应浓度为0.01g/ml（结果见线性试验图谱）时有最低检测限，其值为0.01g/ml。检测方法与结果：取盐酸二甲双胍配制不同浓度得到的样品，在233nm波长处测定吸收度，结果表明盐酸二甲双胍在浓度0.01g/ml14.0g/ml范围内，吸收度和浓度呈良好的线性关系。检测数据如下：吸收度浓度（g/ml）0.00200.01000.00670.05000.00940.10000.04220.50

14、000.08191.00000.16692.00000.32704.00000.49206.00000.65158.00000.815210.0000.979912.0001.135714.000检测所得到最低检测限为0.01g/ml ，对照品溶液为10.0g/ml，远远大于所得检测限。 线性关系及关系图的确定线性关系：Y=0.0812X+0.0022；R2=1.0000线性关系图如下： 回收率评估测试评估标准：供试品：盐酸二甲双胍清洁剂：纯化水平均回收率：50%变异系数RSD%：10%对照品溶液的配制：精密称取10.0mg，置于100ml容量瓶中，加入纯化水使之溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量

15、取10.0ml置于另一100ml容量瓶中，加入纯化水溶解稀释至刻度，摇匀备用，得到浓度为10.0g/ml 对照品溶液。试样溶液的配制：准备一块500500mm平整光洁的不锈钢板，在不锈钢板上用钢锥划出400400mm的区域，每隔50mm划线形成64块5050mm的方块（每1方块为25 cm2）。在400400mm的区域的钢板上选12块5050mm的方块（每1方块为25 cm2），取1ml均匀地滴上浓度为12mg/ml（精密称取样品1.2g，置100ml容量瓶中加水至100ml溶解，摇匀）的溶液，自然干燥，按擦拭法用湿润棉球棒擦拭钢板，每擦1个方块（25cm2）换一个棉球棒，共擦6方块，将擦拭后

16、的棉球棒分别放入200ml烧杯中加纯化水25ml经多次洗脱，过滤，滤液于100ml容量瓶中稀释至刻度，摇匀备用。测试结果记录：对照品溶液吸收度：0.8018；0.8049；0.8055对照品溶液平均吸收度：0.8041；试样1吸收度：0.6565；试样2吸收度：0.6275；试样3吸收度：0.6833；试样4吸收度：0.6436；试样5吸收度：0.6998；试样6吸收度：0.6839；取样回收率及RSD%的计算：平均回收率的计算：平均回收率=（试样1回收率+试样2回收率+试样3回收率+试样4回收率+试样5回收率+试样6回收率）/6=81.64%+78.04%+84.98%+80.04%+87.

17、03%+85.05%/6=82.80%50%变异系数RSD%的计算：根据各试样回收率计算其相对标准偏差。RSD%=4.41%10% API残留量测试检测方法及标准：将取来的样品用纯化水配制成一定浓度的溶液，按PE Lambd35型紫外分光光度法连续三批分别测定每一个取样点样品中盐酸二甲双胍残留浓度，要求测得值除以平均回收率数值不得大于允许残留限度。理论允许API残留限度：理论允许API残留限度的计算：（1）设定上一批次产品允许残留限度比例（a）为0.001%（10ppm）（2）清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）（3）设备内表面

18、每cm2的理论残留限度，即（4）25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2（5）单位体积毫克数，即（6）1000ml中的理论残留限度=（单位体积毫克数1000）mg/1000ml盐酸二甲双胍缓释片更换甲磺酸双氢麦角毒碱片后单一设备中盐酸二甲双胍允许化学残留限度：（1）GFSJ-8 高效粉碎机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2理论残留限度25cm2理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2=0.2161mg/25cm2（2）W

19、H-200 卧式混合机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2的理论残留限度25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2=0.09937 mg/25cm2（3）YK-160A摇摆式颗粒机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2的理论残留限度25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2= 0.1915mg

20、/25cm2（4）TG-Z-热风循环烘箱清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2的理论残留限度25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2=0.1903mg/25cm2（5）ZLK140整粒机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2的理论残留限度25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2=0.2021

21、 mg/25cm2（6）SYH-600三维混合机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2的理论残留限度25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2=0.09623 mg/25cm2（7）不锈钢桶清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（WA）= 清洗后待生产产品的批量（GB）设定的允许残留比例（a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm2的理论残留限度25cm2的理论残留限度=（每cm2的理论残留量25）mg/25cm2=0.198

22、4 mg/25cm2更换产品设备名称残留量检测标准总残留限度（ppm）mg/25cm2mg/1000ml前一批次允许总残留量（g）盐酸二甲双胍缓释片更换甲磺酸双氢麦角毒碱片高效粉碎机0.2161/0.03810卧式混合机0.09937/0.03810摇摆式颗粒机0.1915/0.03810热风循环烘箱0.1903/0.03810整粒机0.2021/0.03810三维混合机0.09623/0.03810不锈钢桶0.1984/0.03810API残留量计算公式：直接表面采样法API残留量计算公式：漂洗采样法API残留量计算公式：测试记录：检测项目检测方法取样检测日期残留限度标准残留物痕迹肉眼观察肉

23、眼观察无痕迹活性成分残留量mg/25cm2擦拭法 微生物限度检查（直接接种法中国药典2005版二部支持）直接接种法即每支（或瓶）供试品按规定量分别接种至各含硫乙醇酸盐培养基和改良马丁培养基的容器中。除另有规定外，每个容器中培养基的用量应符合接种的供试品体积不得大于培养基体积的10%，同时，硫乙醇酸盐流体培养基每管装量不少于15ml，改良马丁培养基每管装量不少于10ml。培养基的用量与高度同方法验证试验；每种培养基接种的管数同供试品的检验数量。 微生物限度检查记录格式：产品名称：盐酸二甲双胍缓释片 批号：营养琼脂培养基批号： 玫瑰红钠培养基批号： 胆盐乳糖培养基批号： 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液批

24、号：（细菌培养箱型号： 编号： 霉菌（酵母菌）培养箱型号： 编号： 大肠埃希菌编号： ）取样点编号细菌（CFU/25cm2）霉菌（酵母菌）（CFU/25cm2）大肠埃希菌（CFU/25cm2）结论检验人/日期复核人/日期（1）（2）平均阴性（1）（2）平均阴性供试品阴性阳性空白A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13A14A15A16A17A18A19A207. 验证的可接受标准 清洁完毕目测无可见残留物 上一批次产品的残留物带入到下一产品的允许最大残留量不得超过下一产品正常批量的10ppm（10-6） 检查的微生物个数（细菌、霉菌等）应5cfu/25cm28. 文件格式及

25、批准 每一验证步骤记录格式（见验证方案每一步骤后记录格式） GMP支持文件（SMP、SOP） 设备验证确认文件 设备校验文件 偏离文件 验证报告（见附页）9. 偏离及变更控制本次胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证过程中进行偏离清洁程序和限度标准的调查，列出纠正和预防措施，确保与验证相关的所有文件的变更（包括验证方案）都经过确认及批准。10. 再验证确认确定胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁验证周期及再确认要素。11. 附件索引 GMP文件（SMP、SOP） 设备验证确认文件（见各验证方案与报告） 实验室仪器设备校验文件验证报告审批验证类别清洁验证项目名称胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证验证实施时间验证完成时间验证过程、数据摘要：（详细内容请见附页）见附页验证结果评价验证小组负责人： 日期：验证结果审核意见 审核人： 日期：验证结果批准意见 批准人： 日期：备 注附：验证报告验证报告目录1. 验证报告审批（1）验证报告起草验证类