苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料doc.docx

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苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料格式申报资料doc药品注册分类：

化学药品六类注册申请分类：

仿制药品注册申请药品名称：

苯磺酸氨氯地平片（XXg、XXg）资料项目名称：

药学研究CTD格式申报资料研究机构名称：

XXX制药有限公司研究机构地址：

XXXXXXXXX研究机构主要研究者：

XXX研究机构电话：

XXX注册申请联系人姓名：

XXX原始资料的保存地点：

XXX制药有限公司注册申请机构联系电话：

XXXXXXXXX药品注册申请人：

XXX制药有限公司苯磺酸氨氯地平片申报资料（药学部分）申报资料正文3.2.P.1剂型及产品组成苯磺酸氨氯地平片是一种独特的具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是心血管治疗药物中比较理想的长效降压药，也是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。

#最早由美国#公司研制开发成功，1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。

1992年7月获得美国FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。

该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得药品行政保护，已于2001年6月1日期限届满。

商品名为#，规格有#mg、#mg、#mg，属世界最畅销药物之一。

国内已有多家药厂生产，首先批准上市的生产厂家为苏州东瑞制药有限公司，商品名为#，规格有#mg、#mg、#mg。

本品参照美国#制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：

#）和苏州东瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：

#）进行仿制研究，上市的苯磺酸氨氯地平片剂型为片剂，规格有#mg、#mg和#mg。

为保证本品与上市药品一致，确定本品的剂型为片剂，确定开发规格为#mg和#mg。

（1）片剂表3.2.P.1-1苯磺酸氨氯地平片（规格：

#mg）处方组成成分用量过量加入作用执行标准#（以#计）#3.47mg（#mg）#mg#mg#mg#mg无无无无无活性成分填充剂稳定剂崩解剂润滑剂WS1-（X-228）-2004Z-2010中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部工艺中使用到并最终去除的溶剂无表3.2.P.1-2苯磺酸氨氯地平片（规格：

#mg）处方组成成分用量过量加入作用执行标准#（以#计）#6.9#mg（5.0mg）#mg#mg#mg#mg无无无无无活性成分填充剂稳定剂崩解剂润滑剂WS1-（X-22#）-2004Z-2010中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部中国药典2010年版二部工艺中使用到并最终去除的溶剂无#、#、#、#、#质量标准和检验报告分别见附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。

（2）产品所使用的包装材料本品包装采用铝塑泡罩包装，包装材料组成见表3.2.P.1-3。

表3.2.P.1-3包装材料组成包装材料生产厂家注册证号有效期限执行标准聚氯乙烯固体药用硬片（PVC）浙江天成医药包装有限公司国药包字200701#92012年4月27日国家药品包装容器（材料）标准YBB00212002药品包装用铝箔佛山市顺德区佳晨实业有限公司国药包字201003452015年5月25日企业标准QB/SJC02-2010包装材料聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔质量标准、检验报告分别见附件6-1、附件6-2、附件7-1、附件7-2。

3.2.P.2产品开发本产品以对照药品（#）为参比制剂，参照美国#制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片进行仿制研究，规格为#mg、#mg、#mg，为保证本开发产品剂型与规格与对照药品一致，故确定本品的剂型为片剂，本公司结合市场需求和临床用药的需要，开发的规格为#mg和#mg。

依据美国FDA药品说明书【附件#】、苯磺酸氨氯地平片的美国专利【专利号：

US4#79303，附件9】，对本品处方组成、生产工艺、包装材料进行考察。

最终拟定合理的处方工艺，将自制片和对照药品进行对比研究。

3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药

（1）原料理化性质中文名称：

#英文名称：

#汉语拼音名：

#Cas登记号：

#130-12-6化学名称：

#结构式：

分子式：

分子量：

#理化性质：

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解，在水中几乎不溶。

（2）原料与辅料相容性试验本品处方组成与原研药完全一致，所用辅料均为口服固体制剂制备的常规辅料，均已收载入中国药典现行版，且各辅料性质稳定。

为了客观评价原料与所使用的辅料相容性问题，本试验对原料与各辅料进行了相容性试验。

本品处方辅料组成为#、#、#和#，处方组成如下：

表3.2.P.2-1原辅料相容性试验配比（#mg规格片剂）物料名称处方量（mg）#（以#计）6.94（5.0）#2片重199将各辅料按照上表的配比混合，制备成混合辅料；原料分别与#、#和#按照1:

5的比例混合；原料与#按照20:

1的比例混合；分别放置于高温（50）条件下，并于0、14天取样测定，观察外观、有关物质及含量的变化情况，采用原料及混合辅料做同步比较检测，初步测定处方的稳定性。

测定结果见下表3.2.P.2-2。

表3.2.P.2-2原辅料相容性试验结果时间杂质原料混合辅料原料+#原料+#原料+#原料+#0天性状类白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末类白色粉末有关物质（%）最大单杂0.020无吸收0.0210.0200.0210.021总杂0.020无吸收0.0210.0200.0210.021含量（%，mg/mg）-12.0012.1012.01#.77高温14天性状类白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末类白色粉末有关物质（%）最大单杂0.024无吸收0.0210.0#0.0220.022总杂0.05#无吸收0.0550.0570.0560.05#含量（%）-12.0212.0512.05#.61有关物质检查方法详见3.2.P.5.2（页码：

3132）；含量测定方法详见3.2.P.5.2（页码：

33）。

由结果可知，在上述条件下，各物料性状无明显变化；混合辅料无吸收，不干扰样品的检测；各辅料均不与原料发生反应，没有使样品有关物质增加，含量也没有明显差异，满足产品生产的要求。

3.2.P.2.1.2辅料苯磺酸氨氯地平片的原研厂家为美国#制药有限公司，根据美国FDA网站公布的药品信息【附件#】和美国药品专利信息【专利号：

US4#79303，详见附件9】，片剂处方包含#、#、#和#。

分析以上各辅料在处方中的作用，#为填充剂，兼有崩解剂作用，#为稳定剂，#为崩解剂，#作为润滑剂。

为保证我们研究的苯磺酸氨氯地平片与原研药尽量一致，我们首选原研药的处方组成，通过比例的调整来筛选苯磺酸氨氯地平片的处方。

因此我们在研究该产品处方时，选用以上几种辅料，对各组分比例进行调整，对处方进行筛选，筛选过程中以混合物料的流动性、休止角以及片剂的崩解时限、脆碎度作为初步筛选指标。

本品所用辅料均有药用资质，为口服固体制剂常规辅料，且用量均在FDA批准的片剂最大用量范围内。

各辅料作用、用量及最大用量（以美国批准的片剂最大用量为参照）见表3.2.P.2-3。

表3.2.P.2-3苯磺酸氨氯地平片辅料作用、用量、最大用量表辅料名称作用#mg规格用量（mg/片）#mg规格用量（mg/片）最大用量（mg/片）#填充剂#13#5.5#稳定剂#50.0#崩解剂4#76.0#润滑剂12400.743.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程

（1）对照药品基本信息1.#mg规格药品通用名称：

苯磺酸氨氯地平片商品名称：

#来源：

#制药有限公司批号：

1005014生产日期：

2010.02有效期至：

2015.01性状：

本品为白色片。

规格：

#mg平均片重：

200mg贮藏：

遮光，密封保存。

2.#mg规格药品由于#mg规格未在国内上市销售，故#mg规格采用#进行比较研究。

通用名称：

苯磺酸氨氯地平片商品名称：

#来源：

苏州东瑞制药有限公司批号：

091112032生产日期：

2009.11.25有效期至：

2011.11.24性状：

本品为白色或类白色片规格：

#mg平均片重：

#0mg贮藏：

遮光，密封保存

（2）药品开发在片剂的制备工艺上，常用的有湿法制粒和粉末直接压片二种工艺。

由文献【附件#】报道，#在水中微溶，且要避光保存。

由公布的美国专利【附件9】中对制备工艺的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合压片的制备工艺。

由于湿法制粒工艺为片剂的常规制备工艺，我们试验中采用湿法制粒压片和粉末直接混合压片两种工艺，通过试验比较，粉末直接混合压片工艺能取得满意效果。

所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，片剂的脆碎度小，满足片剂的生产要求。

在处方筛选过程中，考虑到两规格处方各成分比例完全一致，故处方筛选选用#mg规格一种规格进行试验。

1.湿法制粒工艺本制备工艺为一般片剂常用的制备工艺。

参照原研药品处方组成，#与各辅料采用等量递加的方式混合均匀，用水为粘合剂，湿法制粒。

1.1设计处方组成小试试验处方组成见表3.2.P.2-4。

表3.2.P.2-4苯磺酸氨氯地平片（规格：

#mg）湿法制粒工艺处方组成处方XS1XS2XS3XS4XS5XS6#（#）（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140124160#130120碳酸氢钙（mg）406220#4060#（mg）10410#2010水适量适量适量适量适量适量#（mg）2222221.2制备工艺1.2.1取#、#、#、#分别过#0目筛，备用；1.2.2按处方量称取#和#，混合均匀；再取处方量的#和约1/7处方量的#，与上述混合物混合均匀；再取剩余的#，与上述混合物混合均匀，备用；1.2.3用水制软材，过20目筛制粒，置于4045干燥；过20目筛整粒；1.2.4加入处方量的#，混合均匀，压片。

1.3按拟定的指标，对各处方进行考察。

1.3.1流动性对颗粒流动性进行考察，以休止角为考察指标。

将混合颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，粉末从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。

测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：

tan=H/r。

1.3.2粘冲状况目测法。

1.3.3压力与硬度通过观察比较压力的大小，以硬度作为考察指标。

采用硬度测定仪，依法测定。

1.3.4脆碎度采用脆碎度测定仪，依法测定。

1.3.5外观采用目测法。

1.3.6崩解时限采用崩解时限测定法（中国药典2010年版二部附录XA）测定。

1.3.7片重差异采用称重法测定。

1.3.#溶出度检查参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：

WS1-（X-010）-2001Z）项下方法。

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录C第二法），以盐酸溶液（0.91000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样，滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录A），在#7nm波长处测定吸收度；另精密称取#对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.91000）稀释并制成每1ml含#10g的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。

1.3.9有关物质检查参照#日本药典标准（JP15）项下方法。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：

水-三氟乙酸（500:

0.1），流动相B：

乙腈-三氟乙酸（500:

0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长#7nm。

理论板数按#峰计算应不低于2000。

时间（min）流动相A（%）流动相B（%）0-30#0-2020-#030-4520#045-5020-#0#0-2060#020取本品适量，研细，精密称取细粉适量，加50%乙腈制成每1ml中约含#0.#mg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。

精密量取供试品溶液20l，注入液相色谱仪，记录色谱图。

按峰面积归一化法，计算供试品溶液中杂质峰的量（扣除苯磺酸和空白溶剂的峰）。

1.3.10含量测定参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：

WS1-（X-010）-2001Z）项下方法。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录D）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（75:

25）为流动相；检测波长#7nm。

理论板数按#峰计算应不低于2000。

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于#mg），置200ml量瓶中，加水20ml，加流动相约160ml，超声处理30min，取出，冷却，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取#对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液和供试品溶液各20l，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

1.4考察结果按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-5。

表3.2.P.2-5湿法制粒工艺处方考察处方XS1XS2XS3XS4XS5XS6颗粒性状类白色颗粒和粉末类白色颗粒和粉末类白色颗粒和粉末类白色颗粒和粉末类白色颗粒和粉末类白色颗粒和粉末休止角（）33.034.333.532.#32.934.6流动性较好较差较好较好较好较差粘冲否略有否否否略有压力较小较小较小较小较小较小硬度（kg）574#5#6#4#710脆碎度（%）0.510.520.450.4#0.640.41外观光滑平整光滑光滑光滑平整崩解时限（s）10111510#11611212#片重差异（%）-2.1#3.17-3.354.21-4.434.47-4.205.52-4.063.#5-3.#54.26溶出度（%）92.#92.#92.590.793.791.5有关物质（%）0.1#0.150.140.140.140.14含量（%）101.299.2101.3100.799.4100.5采用湿法制粒压片，片剂压力较小，硬度较小，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，有明显增加。

考虑到本品原料对湿热不稳定，故不宜采取湿法制粒工艺。

2.粉末直接混合压片工艺我们采用粉末直接混合压片工艺，能取得满意效果。

所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，符合片剂的质量要求。

与市售苯磺酸氨氯地平片（#）相比，样品的稳定性、含量、溶出行为等均相一致。

2.1设计处方组成小试试验处方组成见表3.2.P.2-6。

表3.2.P.2-6苯磺酸氨氯地平片（规格：

#mg）处方组成处方XS7XS#XS9XS10XS11XS12#（#）（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140124160#130120碳酸氢钙（mg）406220#4060#（mg）10410#2010#（mg）2222222.2制备工艺2.2.1取#、#分别置105干燥3小时，取#置105干燥#小时，除去水分，备用；2.2.2取#、#、#、#分别过#0目筛，备用；2.2.3按处方量称取#和#，混合均匀；再取处方量的#和约1/7处方量的#，与上述混合物混合均匀；再取剩余的#，与上述混合物混合均匀，备用；2.2.4加入处方量的#，混合均匀，压片。

2.3考察项目参见“1.湿法制粒工艺”项下的“1.3考察项目”（页码：

第67页）。

堆密度测定：

本品为粉末直接压片，故应测定样品的堆密度。

采用量筒称量法直接测定，测定三次，求取平均值。

2.4考察结果按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-7。

表3.2.P.2-7工艺处方考察处方XS7XS#XS9XS10XS11XS12粉末性状类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末休止角（）34.435.134.534.134.134.#流动性较好较差较好较好较好较差堆密度（g/ml）0.3900.3#0.3920.39#0.3960.390粘冲否否否否否否压力适中较大适中适中较大较大硬度（kg）6#595#6#71079脆碎度（%）0.060.100.120.110.050.09外观光滑光滑光滑光滑光滑光滑崩解时限（s）#29610#61112115片重差异（%）-2.#33.71-3.273.95-1.562.74-2.153.42-3.0#3.21-2.#53.9#溶出度（%）94.794.294.494.996.697.3有关物质（%）0.0250.0260.0250.0250.0200.020含量（%）101.499.#101.3101.1100.2102.5上述处方中，处方XS#、XS12粉末流动性较差；处方XS9片剂的外观不光洁；处方XS#、XS11、XS12粉末压力较大；处方XS7、XS10制得的片剂外观、硬度均良好，崩解时间短，且无脱边、碎裂现象，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，没有明显增加，以水为溶出介质，30min时溶出度均高于90%。

故初步确定XS7和XS10为最佳处方。

综合评价，初步选定XS7和XS10作为后续研究处方，测定溶出曲线，与对照药品（#）进行比较，以确定最终处方。

2.5处方筛选溶出曲线考察2.5.1溶出度方法分别取XS7和XS10样品，参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：

WS1（X010）-2001Z）进行试验。

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录C第二法），以盐酸溶液（0.91000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样（并补充相同温度相同体积的溶出介质），滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录A），在#7nm波长处测定吸收度；另精密称取#对照品适量，加甲醇适量使溶解，加盐酸溶液（0.91000）稀释制成每1ml含#10g的溶液，同法测定，计算每片在各取样点的溶出量，并与对照药品（#，#mg）进行比较。

2.5.2溶出曲线考察结果XS7、XS10样品及对照药品的溶出数据分别见表3.2.P.2-#、表3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表3.2.P.2-11，溶出曲线图分别见图3.2.P.2-1、图3.2.P.2-2、图3.2.P.2-3。

表3.2.P.2-#小试样品XS7溶出曲线数据累积溶出度（%）51015304560171.0#9.#92.294.495.696.3272.491.493.095.095.#96.9373.391.392.393.#94.695.4471.491.#92.#94.795.195.65#.5#.#91.994.595.#97.5673.093.294.795.696.697.2平均溶出度（%）71.691.192.#94.795.696.5RSD（%）2.4#1.711.100.650.700.#图3.2.P.2-1小试样品XS7溶出曲线图表3.2.P.2-9小试样品XS10溶出曲线数据累积溶出度（%）51015304560172.992.193.595.796.997.3271.193.794.195.596.396.9369.#90.792.694.996.497.3472.394.295.095.#97.697.6569.190.792.694.195.#96.3671.#91.993.296.296.#97.0平均溶出度（%）71.292.293.595.496.697.1RSD（%）2.061.601.040.7#0.600.#图3.2.P.2-2小试样品XS10溶出曲线图表3.2.P.2-10对照药品（#，规格：

#mg）溶出曲线数据累积溶出度（%）51015304560177.090.691.093.093.995.2269.6#.190.192.393.494.6373.492.392.793.293.#95.7472.090.992.394.295.296.4574.492.793.294.595.295.#670.991.392.193.095.496.7平均溶出度（%）72.091.091.993.394.595.7RSD（%）2.371.#11.240.#90.940.#1图3.2.P.2-3对照药品溶出曲线图表3.2.P.2-11三批样品累积溶出度（%）数据（n=6）比较取样时间（min）51015304560XS7样品71.691.192.#94.795.696.5XS10样品71.292.293.595.496.697.1对照药品72.091.091.993.394.595.7由以上溶出曲线可见，XS7样品、XS10样品及对照药品的溶出曲线的溶出程度及完全溶出的时间均相近。

XS7样品各片之间溶出均一性比XS10样品稍差，综合评价其他指标，确定选用XS10作为最终的处方。

3.小试样品制备制备小试放大样品，#mg规格批量为0.5万片，批号为20101127；#mg规格批量为1万片，批号为20101129。

参照美国#制药有限公司的专利（附件9），其不同规格处方组成和比例完全一致，总质量与规格比例一致，即#mg规格处方片重为#mg规格片重的2倍。

结合对照的#mg和#mg规格片剂的质量，#mg规格片剂质量约为#mg规格片剂重量的两倍。

本公司#mg片剂处方组成及各成分比例设计为与#mg规格的片剂一致，质量设计为#mg规格片剂的两倍。

初步验证处方工艺的可操作性和质量可控性。

3.1处方（表3.2.P.2-12）处方组成#mg规格#mg规格#（#）（g）34.7（25.0）34.7（25.0）#（g）#0#0#（g）#0#0#（g）4040#（g）1010共制0.5万片1万片3.2工艺3.2.1取