苯磺酸氨氯地平片CTD格式申报资料doc.docx

1、苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片 CTD 格式申报资料格式申报资料 doc 药品注册分类：化学药品六类 注册申请分类：仿制药品注册申请 药品名称：苯磺酸氨氯地平片（XXg、XXg）资料项目名称：药学研究 CTD格式申报资料 研究机构名称：XXX 制药有限公司 研究机构地址：XXXXXXXXX 研究机构主要研究者：XXX 研究机构电话：XXX 注册申请联系人姓名：XXX 原始资料的保存地点：XXX制药有限公司 注册申请机构联系电话：XXXXXXXXX 药品注册申请人：XXX制药有限公司 苯磺酸氨氯地平片申报资料（药学部分）申报资料正文 3.2.P.1 剂型及产品组成 苯磺酸氨氯地平片是一种独特的

2、具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是心血管治疗药物中比较理想的长效降压药，也是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。#最早由美国#公司研制开发成功，1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。1992 年 7 月获得美国 FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。该药于 1993 年投放中国市场，于 1993 年 12月 1日在中国获得药品行政保护，已于 2001年 6 月 1日期限届满。商品名为#，规格有#mg、#mg、#mg，属世界最畅销药物之一。国内已有多家药厂生产，首先批准上市的生产厂家为苏州东瑞制药有限公司，商品名为#，规格有#

3、mg、#mg、#mg。本品参照美国#制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#）和苏州东瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#）进行仿制研究，上市的苯磺酸氨氯地平片剂型为片剂，规格有#mg、#mg 和#mg。为保证本品与上市药品一致，确定本品的剂型为片剂，确定开发规格为#mg 和#mg。（1）片剂 表 3.2.P.1-1 苯磺酸氨氯地平片（规格：#mg）处方组成 成分 用量 过量加入 作用 执行标准#（以#计）#3.47mg（#mg）#mg#mg#mg#mg 无 无 无 无 无 活性成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 WS1-(X-228)-2004Z-2010 中国药典201

4、0年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 工艺中使用到并最终去除的溶剂 无 表 3.2.P.1-2 苯磺酸氨氯地平片（规格：#mg）处方组成 成分 用量 过量加入 作用 执行标准#（以#计）#6.9#mg（5.0mg）#mg#mg#mg#mg 无 无 无 无 无 活性成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 WS1-(X-22#)-2004Z-2010 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 工艺中使用到并最终去除的溶剂 无#、#、#、#、#质量标准和检验报告分别见附件 1-1、附件1-

5、2、附件 2-1、附件 2-2、附件 3-1、附件 3-2、附件 4-1、附件 4-2、附件 5-1、附件 5-2。（2）产品所使用的包装材料 本品包装采用铝塑泡罩包装，包装材料组成见表 3.2.P.1-3。表 3.2.P.1-3 包装材料组成 包装材料 生产厂家 注册证号 有效期限 执行标准 聚氯乙烯固体药用硬片（PVC）浙江天成医药包装有限公司 国药包字 200701#9 2012年4月 27日 国家药品包装容器（材料）标准YBB00212002 药品包装用铝箔 佛山市顺德区佳晨实业有限公司 国药包字 20100345 2015年5月 25日 企业标准QB/SJC02-2010 包装材料聚

6、氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔质量标准、检验报告分别见附件 6-1、附件 6-2、附件 7-1、附件 7-2。3.2.P.2 产品开发 本产品以对照药品（#）为参比制剂，参照美国#制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片进行仿制研究，规格为#mg、#mg、#mg，为保证本开发产品剂型与规格与对照药品一致，故确定本品的剂型为片剂，本公司结合市场需求和临床用药的需要，开发的规格为#mg和#mg。依据美国 FDA药品说明书【附件#】、苯磺酸氨氯地平片的美国专利【专利号：US4#79303，附件 9】，对本品处方组成、生产工艺、包装材料进行考察。最终拟定合理的处方工艺，将自制片和对照药品进行对比研究。3

7、.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药（1）原料理化性质 中文名称：#英文名称：#汉语拼音名：#Cas登记号：#130-12-6 化学名称：#结构式：分子式：分子量：#理化性质：本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在 0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解，在水中几乎不溶。（2）原料与辅料相容性试验 本品处方组成与原研药完全一致，所用辅料均为口服固体制剂制备的常规辅料，均已收载入中国药典现行版，且各辅料性质稳定。为了客观评价原料与所使用的辅料相容性问题，本试验对原料与各辅料进行了相容性试验。本品处方辅料组成为#、#、#和#，处方组成如下：表 3.2.

8、P.2-1 原辅料相容性试验配比（#mg 规格片剂）物料名称 处方量（mg）#（以#计）6.94（5.0）#2 片重 199 将各辅料按照上表的配比混合，制备成混合辅料；原料分别与#、#和#按照 1:5 的比例混合；原料与#按照 20:1 的比例混合；分别放置于高温（50）条件下，并于 0、14天取样测定，观察外观、有关物质及含量的变化情况，采用原料及混合辅料做同步比较检测，初步测定处方的稳定性。测定结果见下表3.2.P.2-2。表 3.2.P.2-2 原辅料相容性试验结果 时间 杂质 原料 混合 辅料 原料+#原料+#原料+#原料+#0天 性状 类白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色

9、粉末 类白色粉末 有关物质（%）最大单杂 0.020 无吸收 0.021 0.020 0.021 0.021 总杂 0.020 无吸收 0.021 0.020 0.021 0.021 含量（%，mg/mg）-12.00 12.10 12.01#.77 高温 14天 性状 类白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 类白色粉末 有关物质（%）最大单杂 0.024 无吸收 0.021 0.0#0.022 0.022 总杂 0.05#无吸收 0.055 0.057 0.056 0.05#含量（%）-12.02 12.05 12.05#.61 有关物质检查方法详见 3.2.P.5.2（页码：3

10、132）；含量测定方法详见 3.2.P.5.2（页码：33）。由结果可知，在上述条件下，各物料性状无明显变化；混合辅料无吸收，不干扰样品的检测；各辅料均不与原料发生反应，没有使样品有关物质增加，含量也没有明显差异，满足产品生产的要求。3.2.P.2.1.2 辅料 苯磺酸氨氯地平片的原研厂家为美国#制药有限公司，根据美国 FDA网站公布的药品信息【附件#】和美国药品专利信息【专利号：US4#79303，详见附件 9】，片剂处方包含#、#、#和#。分析以上各辅料在处方中的作用，#为填充剂，兼有崩解剂作用，#为稳定剂，#为崩解剂，#作为润滑剂。为保证我们研究的苯磺酸氨氯地平片与原研药尽量一致，我们首

11、选原研药的处方组成，通过比例的调整来筛选苯磺酸氨氯地平片的处方。因此我们在研究该产品处方时，选用以上几种辅料，对各组分比例进行调整，对处方进行筛选，筛选过程中以混合物料的流动性、休止角以及片剂的崩解时限、脆碎度作为初步筛选指标。本品所用辅料均有药用资质，为口服固体制剂常规辅料，且用量均在 FDA批准的片剂最大用量范围内。各辅料作用、用量及最大用量（以美国批准的片剂最大用量为参照）见表 3.2.P.2-3。表 3.2.P.2-3 苯磺酸氨氯地平片辅料作用、用量、最大用量表 辅料名称 作用#mg 规格用量（mg/片）#mg 规格用量（mg/片）最大用量（mg/片）#填充剂#13#5.5#稳定剂#5

12、0.0#崩解剂 4#76.0#润滑剂 1 2 400.74 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程（1）对照药品基本信息 1.#mg 规格药品 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 商品名称：#来源：#制药有限公司 批号：1005014 生产日期：2010.02 有效期至：2015.01 性状：本品为白色片。规格：#mg 平均片重：200mg 贮藏：遮光，密封保存。2.#mg 规格药品 由于#mg 规格未在国内上市销售，故#mg 规格采用#进行比较研究。通用名称：苯磺酸氨氯地平片 商品名称：#来源：苏州东瑞制药有限公司 批号：091112032 生产日期：2009.11.25

13、 有效期至：2011.11.24 性状：本品为白色或类白色片 规格：#mg 平均片重：#0mg 贮藏：遮光，密封保存（2）药品开发 在片剂的制备工艺上，常用的有湿法制粒和粉末直接压片二种工艺。由文献【附件#】报道，#在水中微溶，且要避光保存。由公布的美国专利【附件 9】中对制备工艺的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合压片的制备工艺。由于湿法制粒工艺为片剂的常规制备工艺，我们试验中采用湿法制粒压片和粉末直接混合压片两种工艺，通过试验比较，粉末直接混合压片工艺能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测

14、定，片剂的脆碎度小，满足片剂的生产要求。在处方筛选过程中，考虑到两规格处方各成分比例完全一致，故处方筛选选用#mg 规格一种规格进行试验。1.湿法制粒工艺 本制备工艺为一般片剂常用的制备工艺。参照原研药品处方组成，#与各辅料采用等量递加的方式混合均匀，用水为粘合剂，湿法制粒。1.1设计处方组成 小试试验处方组成见表 3.2.P.2-4。表 3.2.P.2-4 苯磺酸氨氯地平片（规格：#mg）湿法制粒工艺处方组成 处方 XS1 XS2 XS3 XS4 XS5 XS6#(#)（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg

15、）140 124 160#130 120 碳酸氢钙（mg）40 62 20#40 60#（mg）10 4 10#20 10 水 适量 适量 适量 适量 适量 适量#(mg)2 2 2 2 2 2 1.2制备工艺 1.2.1取#、#、#、#分别过#0 目筛，备用；1.2.2按处方量称取#和#，混合均匀；再取处方量的#和约 1/7 处方量的#，与上述混合物混合均匀；再取剩余的#，与上述混合物混合均匀，备用；1.2.3用水制软材，过 20 目筛制粒，置于 4045干燥；过 20 目筛整粒；1.2.4加入处方量的#，混合均匀，压片。1.3按拟定的指标，对各处方进行考察。1.3.1流动性 对颗粒流动性进

16、行考察，以休止角为考察指标。将混合颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为 r，粉末从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度 H，休止角可由下式计算：tan=H/r。1.3.2粘冲状况 目测法。1.3.3压力与硬度 通过观察比较压力的大小，以硬度作为考察指标。采用硬度测定仪，依法测定。1.3.4脆碎度 采用脆碎度测定仪，依法测定。1.3.5外观 采用目测法。1.3.6崩解时限 采用崩解时限测定法（中国药典 2010年版二部附录 X A）测定。1.3.7片重差异 采用称重法测定。1.3.#溶出度检查 参照苯磺酸氨氯地平片国家

17、药品标准（标准号：WS1-(X-010)-2001Z）项下方法。取本品，照溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录 C第二法），以盐酸溶液（0.91000）500ml 为溶出介质，转速为每分钟 50 转，依法操作，经 30分钟时取样，滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典 2010年版二部附录 A），在#7nm波长处测定吸收度；另精密称取#对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.91000）稀释并制成每 1ml 含#10 g 的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。1.3.9有关物质检查 参照#日本药典标准（JP15）项下方法。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相 A：水-三氟

18、乙酸（500:0.1），流动相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长#7nm。理论板数按#峰计算应不低于 2000。时间（min）流动相 A（%）流动相 B（%）0-30#0-20 20-#0 30-45 20#0 45-50 20-#0#0-20 60#0 20 取本品适量，研细，精密称取细粉适量，加 50%乙腈制成每 1ml 中约含#0.#mg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液 20 l，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法，计算供试品溶液中杂质峰的量（扣除苯磺酸和空白溶剂的峰）。1.3.10含量测定 参照苯磺酸氨氯地平片国家药品

19、标准（标准号：WS1-(X-010)-2001Z）项下方法。照高效液相色谱法（中国药典 2010年版二部附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75:25)为流动相；检测波长#7nm。理论板数按#峰计算应不低于 2000。取本品 10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于#mg），置200ml 量瓶中，加水 20ml，加流动相约 160ml，超声处理 30min，取出，冷却，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取#对照品 17mg，精密称定，置 100ml 量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度

20、，摇匀，精密量取 5ml，置 25ml 量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各 20 l，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。1.4考察结果 按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表 3.2.P.2-5。表 3.2.P.2-5 湿法制粒工艺处方考察 处方 XS1 XS2 XS3 XS4 XS5 XS6 颗粒性状 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 类白色颗粒和粉末 休止角()33.0 34.3 33.5 32.#32.9 34.6 流动性 较好 较差 较好 较好 较好 较差 粘冲 否 略有

21、 否 否 否 略有 压力 较小 较小 较小 较小 较小 较小 硬度（kg）57 4#5#6#4#710 脆碎度（%）0.51 0.52 0.45 0.4#0.64 0.41 外观 光滑 平整 光滑 光滑 光滑 平整 崩解时限（s）101 115 10#116 112 12#片重差异（%）-2.1#3.17-3.354.21-4.434.47-4.205.52-4.063.#5-3.#54.26 溶出度（%）92.#92.#92.5 90.7 93.7 91.5 有关物质（%）0.1#0.15 0.14 0.14 0.14 0.14 含量（%）101.2 99.2 101.3 100.7 99.

22、4 100.5 采用湿法制粒压片，片剂压力较小，硬度较小，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为 0.022%）相比，有明显增加。考虑到本品原料对湿热不稳定，故不宜采取湿法制粒工艺。2.粉末直接混合压片工艺 我们采用粉末直接混合压片工艺，能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，符合片剂的质量要求。与市售苯磺酸氨氯地平片（#）相比，样品的稳定性、含量、溶出行为等均相一致。2.1设计处方组成 小试试验处方组成见表 3.2.P.2-6。表 3.2.P.2-6 苯磺酸氨氯地平片（规格：#mg）

23、处方组成 处方 XS7 XS#XS9 XS10 XS11 XS12#(#)（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140 124 160#130 120 碳酸氢钙（mg）40 62 20#40 60#（mg）10 4 10#20 10#(mg)2 2 2 2 2 2 2.2制备工艺 2.2.1取#、#分别置 105干燥 3小时，取#置 105干燥#小时，除去水分，备用；2.2.2取#、#、#、#分别过#0 目筛，备用；2.2.3按处方量称取#和#，混合均匀；再取处方量的#和约 1/7 处方量的#，与上述混合物

24、混合均匀；再取剩余的#，与上述混合物混合均匀，备用；2.2.4加入处方量的#，混合均匀，压片。2.3考察项目 参见“1.湿法制粒工艺”项下的“1.3 考察项目”（页码：第 67 页）。堆密度测定：本品为粉末直接压片，故应测定样品的堆密度。采用量筒称量法直接测定，测定三次，求取平均值。2.4考察结果 按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表 3.2.P.2-7。表 3.2.P.2-7 工艺处方考察 处方 XS7 XS#XS9 XS10 XS11 XS12 粉末性状 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 类白色粉末 休止角()34.4 35.1 34.5 34.1 34.

25、1 34.#流动性 较好 较差 较好 较好 较好 较差 堆密度（g/ml）0.390 0.3#0.392 0.39#0.396 0.390 粘冲 否 否 否 否 否 否 压力 适中 较大 适中 适中 较大 较大 硬度（kg）6#59 5#6#710 79 脆碎度(%)0.06 0.10 0.12 0.11 0.05 0.09 外观 光滑 光滑 光滑 光滑 光滑 光滑 崩解时限（s）#2 96 10#61 112 115 片重差异(%)-2.#33.71-3.273.95-1.562.74-2.153.42-3.0#3.21-2.#53.9#溶出度（%）94.7 94.2 94.4 94.9 9

26、6.6 97.3 有关物质（%）0.025 0.026 0.025 0.025 0.020 0.020 含量（%）101.4 99.#101.3 101.1 100.2 102.5 上述处方中，处方 XS#、XS12 粉末流动性较差；处方 XS9 片剂的外观不光洁；处方 XS#、XS11、XS12 粉末压力较大；处方 XS7、XS10 制得的片剂外观、硬度均良好，崩解时间短，且无脱边、碎裂现象，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为 0.022%）相比，没有明显增加，以水为溶出介质，30min 时溶出度均高于90%。故初步确定 XS7 和 XS10 为最佳处方。综合评价，初步选定 XS

27、7 和 XS10 作为后续研究处方，测定溶出曲线，与对照药品(#)进行比较，以确定最终处方。2.5处方筛选溶出曲线考察 2.5.1溶出度方法 分别取 XS7 和 XS10 样品，参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：WS1(X010)-2001Z）进行试验。取本品，照溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录 C第二法），以盐酸溶液(0.91000)500ml 为溶出介质，转速为每分钟 50转，依法操作，分别于 5、10、15、30、45、60分钟取样（并补充相同温度相同体积的溶出介质），滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典 2010 年版二部附录 A），在#7nm波长处测定吸收

28、度；另精密称取#对照品适量，加甲醇适量使溶解，加盐酸溶液(0.91000)稀释制成每 1ml 含#10 g 的溶液，同法测定，计算每片在各取样点的溶出量，并与对照药品（#，#mg）进行比较。2.5.2溶出曲线考察结果 XS7、XS10 样品及对照药品的溶出数据分别见表 3.2.P.2-#、表 3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表 3.2.P.2-11，溶出曲线图分别见图 3.2.P.2-1、图 3.2.P.2-2、图 3.2.P.2-3。表 3.2.P.2-#小试样品 XS7 溶出曲线数据 累积溶出度（%）5 10 15 30 45 60 1 71.0#9.#92.2 94.4 95

29、.6 96.3 2 72.4 91.4 93.0 95.0 95.#96.9 3 73.3 91.3 92.3 93.#94.6 95.4 4 71.4 91.#92.#94.7 95.1 95.6 5#.5#.#91.9 94.5 95.#97.5 6 73.0 93.2 94.7 95.6 96.6 97.2 平均溶出度（%）71.6 91.1 92.#94.7 95.6 96.5 RSD（%）2.4#1.71 1.10 0.65 0.70 0.#图 3.2.P.2-1 小试样品 XS7 溶出曲线图 表 3.2.P.2-9 小试样品 XS10 溶出曲线数据 累积溶出度（%）5 10 15

30、30 45 60 1 72.9 92.1 93.5 95.7 96.9 97.3 2 71.1 93.7 94.1 95.5 96.3 96.9 3 69.#90.7 92.6 94.9 96.4 97.3 4 72.3 94.2 95.0 95.#97.6 97.6 5 69.1 90.7 92.6 94.1 95.#96.3 6 71.#91.9 93.2 96.2 96.#97.0 平均溶出度（%）71.2 92.2 93.5 95.4 96.6 97.1 RSD(%)2.06 1.60 1.04 0.7#0.60 0.#图 3.2.P.2-2 小试样品 XS10 溶出曲线图 表 3.2

31、.P.2-10 对照药品（#，规格：#mg）溶出曲线数据 累积溶出度（%）5 10 15 30 45 60 1 77.0 90.6 91.0 93.0 93.9 95.2 2 69.6#.1 90.1 92.3 93.4 94.6 3 73.4 92.3 92.7 93.2 93.#95.7 4 72.0 90.9 92.3 94.2 95.2 96.4 5 74.4 92.7 93.2 94.5 95.2 95.#6 70.9 91.3 92.1 93.0 95.4 96.7 平均溶出度（%）72.0 91.0 91.9 93.3 94.5 95.7 RSD（%）2.37 1.#1 1.24

32、 0.#9 0.94 0.#1 图 3.2.P.2-3 对照药品溶出曲线图 表 3.2.P.2-11 三批样品累积溶出度（%）数据（n=6）比较 取样时间（min）5 10 15 30 45 60 XS7 样品 71.6 91.1 92.#94.7 95.6 96.5 XS10 样品 71.2 92.2 93.5 95.4 96.6 97.1 对照药品 72.0 91.0 91.9 93.3 94.5 95.7 由以上溶出曲线可见，XS7样品、XS10 样品及对照药品的溶出曲线的溶出程度及完全溶出的时间均相近。XS7样品各片之间溶出均一性比 XS10 样品稍差，综合评价其他指标，确定选用 XS

33、10 作为最终的处方。3.小试样品制备 制备小试放大样品，#mg规格批量为 0.5万片，批号为 20101127；#mg 规格批量为 1万片，批号为 20101129。参照美国#制药有限公司的专利（附件 9），其不同规格处方组成和比例完全一致，总质量与规格比例一致，即#mg 规格处方片重为#mg 规格片重的 2倍。结合对照的#mg 和#mg 规格片剂的质量，#mg 规格片剂质量约为#mg 规格片剂重量的两倍。本公司#mg 片剂处方组成及各成分比例设计为与#mg 规格的片剂一致，质量设计为#mg 规格片剂的两倍。初步验证处方工艺的可操作性和质量可控性。3.1处方（表 3.2.P.2-12）处方组成#mg 规格#mg 规格#（#）（g）34.7（25.0）34.7（25.0）#（g）#0#0#（g）#0#0#（g）40 40#（g）10 10 共制 0.5万片 1万片 3.2工艺 3.2.1取