帕金森病docx.docx

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帕金森病docx

帕金森病（Parkinsondisease,PD）又称震颤麻痹，是发生于中老年的一种渐进性中枢神经系统变性疾病。

病理变化是黑质致密部、蓝斑和中缝核等处的多巴胺能神经元严重缺失（＞50%），尤以黑质致密部最明显。

残留的神经元胞浆内出现同心性嗜酸性包涵体，称Lewy小体。

临床症状有静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常（四主征）等运动性症状；以及精神症状、认知功能障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、语言障碍等非运动性症状。

目前尚无有效根治方法。

很多疾病或因素可产生类似PD的临床症状，临床上称为帕金森综合征。

其中有明确病因者称为继发性PD，如感染、药物（多巴胺受体阻滞剂等）、毒物（MPTP、一氧化碳）、血管性（多发性脑梗死）和头部外伤等因素所致的帕金森综合征。

同时伴有帕金森症状的其他中枢神经系统变性疾病则称为帕金森叠加综合征，如PSP、MSA等。

病因和发病机制：

PD的病因和发病机制至今不明，目前认为环境因素和遗传易感性相互作用可能是大多数PD发病的主要原因。

PD患者黑质DA能神经元变性与线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质过度表达和聚集、免疫异常、细胞凋亡等一系列事件有关。

DA能神经元严重减少（＞50%）以及两个酶即HT（络氨酸羟化酶）和多巴脱羧酶（DDC）活性降低，导致DA含量显着减少（80%-90%），进而使黑质-纹状体多巴胺功能紊乱（DA递质减少，Ach递质（含量无变化）相对增多，递质平衡失调），出现帕金森病表现。

该生化异常与临床症状严重程度成正比。

DA为纹状体内抑制性递质，Ach为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态，PD患者的黑质DA能神经元及黑质-纹状体通路的神经纤维变性，导致纹状体中DA递质显着减少，而Ach含量却无变化，DA的抑制作用降低，Ach的兴奋作用相对增加，两者的动态平衡遭到破坏，从而导致PD。

PD患者纹状体内DA含量明显减少，尤以壳核部位减少最为严重，达90%以上，只要当纹状体DA含量减少80%以上时，就会产生PD症状，DA减少的程度与PD患者的症状严重程度相一致。

近年来发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的DA含量亦显着减少，这些部位的DA缺乏是PD患者产生智能减退、行为情感异常、语言混乱等高级神经活动障碍的生化基础。

黑质DA能神经元变性早期，在壳核、尾状核和黑质的高香草酸（HVA）与DA的比值明显增高，提示DA更新率增加，间接反映了残留的黑质-纹状体DA能神经末梢和黑质DA能神经元的代偿性功能亢进（突触前代偿），同时纹状体DA受体活性也发生异常，主要表现为D2DA受体失神经后超敏（突触后代偿），经L-dopa长期治疗后会降至正常或低敏。

在病变早期，通过上述代偿机制，可使临床症状不出现（代偿期）或表现不明显，但随着病情进展，可产生典型的PD症状（失代偿期）。

PD2大病理改变：

（1）黑质致密部、蓝斑和中缝核等处含有黑色素的DA能神经元严重变性、缺失（＞50%），尤以黑质明显。

（2）残留神经元胞浆内出现同心形嗜酸性包涵体，称为Lewy小体。

Lewy小体是神经细胞变性的产物，为PD的特征性病理变化，但不仅仅限于PD。

PD的Lewy小体特点：

①形态：

为同心圆形嗜酸性包涵体；②分布：

存在于神经细胞胞浆内，主要见于黑质，其次为蓝斑，也可见于脑干和大脑；③免疫组化：

Lewy小体的主要成分是神经微丝蛋白、遍在蛋白以及与遍在蛋白代谢有关的蛋白，α-突触核蛋白突变与Lewy小体形成密切相关。

PD的临床表现：

发病年龄平均约55岁，大部分患者在60岁以后，男性多于女性。

起病隐袭、缓慢发展、逐渐加重。

主要症状有静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势步态异常。

症状中孰先孰后，因人而异，初发症状以震颤最多见（60-70%），步态异常（12%）、肌强直（10%）、运动迟缓（10%）等次之。

初发部位及进展亦有特征性，即症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢、对侧上下肢，呈“N”字形进展（65-70%），自一侧下肢开始者（25-30%）次之，两侧下肢同时开始者极少见。

即使在疾病晚期，其症状或多或少仍存在着左右差异（即症状绝对不对称）。

1.震颤（tremor）：

是由于相互拮抗的肌群发生节律性的交替收缩所致，常是PD的首发症状，多从一侧上肢开始，典型的震颤是拇指与屈曲的示指见呈“搓丸样动作（pill-rolling）”节律4-6Hz，安静时出现或明显（静止性震颤），随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。

强烈意志努力可暂时抑制，但持续时间很短，之后反而有加重趋势。

一侧肢体运动如握拳或松拳，可引起另一侧肢体出现震颤或加重震颤，这是一个有用的检查潜在震颤的临床试验。

震颤最先出现于肢体远侧，多由一侧上肢的远端（手指）开始，然后逐渐扩展到同侧下肢及对侧上下肢。

下颌、口唇、舌头及头部一般最后受累。

上下肢皆有震颤时，上肢震颤的幅度必比下肢大。

震颤是一种复合性震颤，常伴随着交替的旋前或旋后和屈曲伸展运动，而不会单纯以一种形式出现，通常是可变的。

2.肌强直（rigidity）：

是指锥体外系病变而导致的肌张力增高，协调肌和拮抗肌的张力增高，在关节进行被动运动时，增高的肌张力始终保持一致，而感觉有均匀的阻力，类似在弯曲软铅管的感觉，称为“铅管样强直”；如患者同时存在震颤，则检查时可感觉到在均匀的阻力中出现断续的停顿，如齿轮在转动一样，称为“齿轮样强直”，PD的肌强直不同椎体束损害时出现的肌张力增高，不伴腱反射亢进，病理反射阴性，关节被动运动时亦无折刀样感觉。

乍看未发现肌强直时，若令患者在被检测的对侧肢体作某些运动，使之转移注意力可诱发被检测肢体的潜在肌强直。

当患者处于仰卧位，快速将其头下的枕头撤离时，患者的头部常不迅速落下，而是缓慢落下。

四肢、躯干、颈部及面部均受累，肩胛带和盆骨带肌肉的受累更为显着。

由于这些肌肉的强直，患者出现特殊姿势，头部前倾、躯干俯屈、上肢之肘关节屈曲、腕关节伸直、指间关节伸直、拇指对掌、前臂内收、下肢之髋关节及膝关节均略微弯曲。

疾病进展时，这些姿势障碍逐渐加重。

老年患者的上述肌强直可引起关节疼痛，这是由于肌张力增高，使关节的营养血管的供血受阻和肌力减退，关节受体重的压迫所致。

有一种对早期病例有诊断价值的体征称“路标现象”，乃腕关节伸肌的强直所引起。

令患者将双肘搁于桌上，使前臂与桌面成垂直位置，并请其两臂及腕部的肌肉尽量放松，在正常人，此时腕关节与前臂约成90°屈曲，而在PD患者则腕关节或多或少仍保持伸直位置，如铁路上竖立的路标。

引起肌强直的机制是黑质细胞变性，导致下行的黑质-网状结构-脊髓通路的兴奋性丧失，γ细胞的活性减退和α细胞的活性增强，这种不平衡的结果产生了肌强直。

3.运动迟缓：

患者随意运动减少，包括始动困难和动作缓慢，加上肌张力增高和姿势反射障碍而造成一系列的运动障碍。

起床、翻身、步行、方向变换等运动迟缓。

患者的面肌活动减少，颜面缺乏表情，双眼凝视，瞬目减少，呈现“面具脸（maskedface）”。

商智通作精细动作如扣纽扣、系鞋带等困难；书写时字愈写愈小，谓之“写字过小征（micrographia）”。

此外，可见眼球运动不协调，讲话缓慢，语音低沉、单调，口咽腭的肌肉运动障碍，使唾液难以咽下，而致大量流涎，严重时吞咽食物也困难。

步态障碍甚为突出，在疾病的初期，表现走路时下肢拖曳，随病情进展，步伐逐渐变小变慢，启动困难，但一迈步后，即以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能及时停步或转弯，称为慌张步态（festination）。

在轻型患者，慌张步态只限于下坡时有之，因尚有平衡障碍，所以患者特别害怕跌倒，路上若遇到极小的障碍物，也要停步不前。

当患者企图转弯时，平衡障碍特别明显，此时因躯干僵硬，乃采取连续小步使躯干和头部引起转弯，患者因正常的协调运动障碍而失去联合运动，行走时上肢的前后摆动减少或完全消失，这往往是本病早期的体征性体征。

此外本病常出现各种少动症状，如冻结、反常动作、开关现象、少动危象和出没现象。

其中有的属于疾病本身引起，有的则是左旋多巴等药物的不良反应。

4.其他症状：

PD的自主神经症状比较普遍，可见皮脂腺分泌亢进所致的“脂颜”（oilyface），汗腺分泌亢进之多汗，流涎（系口咽腭肌运动障碍引起咽下次数减少所致），消化管蠕动运动障碍引起的顽固性便秘，钡餐造影可见大肠无张力，甚至形成巨结肠，交感神经功能障碍所致的直立性低血压，血管反射性障碍为基础的四肢循环障碍等。

但本病不侵犯直肠及括约肌。

PD的精神症状中抑郁最多见，相当数量的患者病前性格呈固执倾向。

部分患者出现焦虑、抑郁、激动，约14-80%的患者逐渐发生痴呆，表现为全面的认知功能障碍。

新纹状体（尾状核和壳核）为γ-氨基丁酸（GABA）能传出神经元，一部分投射至外侧苍白球（GPe），其递质为GABA和脑啡肽（NEK）；另一部分投射至内侧苍白球（GPi）和黑质网状部（SNr），其递质为GABA和P物质（SP）。

新纹状体是椎体外系的主要输入接受单位，它接受大量来自大脑皮质的纤维投射，该投射具有严格的定位关系，皮质至椎体外系输入纤维为兴奋性，其递质为谷氨酸（Glu）。

GPi和SNr具有相同的组织结构，两者之间关系类似尾状核和壳核，从功能角度GPi和SNr可视为椎体外系输出核团的两个亚单位。

GPi/SNr主要接受来自新纹状体的直接投射和间接投射（GPe和底丘脑核），其传出纤维主要投射至丘脑腹外侧核/腹前核（VL/VA）及中央中核。

至丘脑的投射经丘脑接替返回大脑皮质。

GPi/SNr是椎体外系的主要输出单位，输出纤维的递质是GABA，因而对靶区神经元可能起抑制作用。

新纹状体的输出纤维一部分直接投射至GPi/SNr，一部分经外侧苍白球（GPe）和底丘脑核（STN）间接到达GPi/SNr。

这两条途径分别被称为直接通路（directpathway）和间接通路（indirectpathway）。

间接通路有两支，其一是：

新纹状体→GPe→STN→GPi/SNr；另一支是：

新纹状体→GPe→GPi/SNr。

GPe输出为抑制性GABA能纤维，STN输出为兴奋性Glu能纤维。

因此新纹状体兴奋时，经直接通路传递使椎体外系输出减少，经间接通路传递使椎体外系输出增加。

直接通路→新纹状体→GABA、SP（—）→GPi/SNr，椎体外系输出减少。

间接通路→新纹状体→GABA、ENK（—）→GPe→BABA（—）→STN→Glu（+）→GPi/SNr，椎体外系输出增加。

这两条通路的活动平衡对椎体外系正常调控功能的实现至关重要。

黑质致密部（SNc）主要含DA能神经元，其传出纤维主要投射至新纹状体。

DA对椎体外系功能活动的影响复杂而广泛，它对直接通路和间接通路具有不同的作用。

DA对直接通路具有兴奋作用；对间接通路具有抑制作用，而直接通路活动的结果是使椎体外系输出减少，间接通路活动的结果是使椎体外系输出增加。

DA增强直接通路的活动而抑制间接通路的活动，两者均使椎体外系输出减少。

一般认为丘脑-皮质投射对皮质的运动功能具有易化作用，而来自椎体外系的抑制性输出对这一反馈通路具有抑制作用。

由于黑质-新纹状体DA通路使椎体外系输出减少，因而具有易化运动的功能。

研究发现参与直接通路的神经元主要含有D1型DA受体；参与间接通路的神经元主要含有D2型DA受体。

DA对新纹状体胆碱能中间神经元起抑制作用，后者对投射至GPe的神经元可能有抑制作用，因而抗胆碱能药物对DA缺失引起的某些症状也有一定的治疗作用。

椎体外系功能模型：

来自皮质感觉运动区的兴奋性输入先投射至壳核，壳核的输出通过直接通路和间接通路调节着椎体外系的输出，椎体外系输出通过抑制丘脑-皮质投射调节皮质区的功能。

由黑质致密部（SNc）至新纹状体的DA能投射对直接通路和间接通路的活动分别具有促进和抑制作用，因而对椎体外系的输出起着重要的调节作用。

锥体外系正常运动调节功能的实现依赖于直接通路和间接通路的精细平衡，若这一平衡受到破坏将导致椎体外系输出异常及运动功能紊乱。

该模型能较好地解释与椎体外系有关的运动症状的发生机制，也能较好的说