WHO的GMP.docx
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WHO的GMP
WHO技术系列报告；No.908,2003
附录4
药品生产质量管理规范（GMP）:
主要原则
引言37
通则39
术语39
制药企业的质量管理：
基本原理和要素45
1.质量保证45
2.药品生产质量管理规范（GMP）47
3.消毒和卫生48
4.认证和验证48
5．投诉49
6．药品召回50
7.合同生产和分析51
概况51
合同提供商51
合同承包商52
合同52
8.自查和质量检查53
自查项目53
自查队伍54
自查频率54
自查报告54
随访54
质量检查54
供应方的审查和批准54
9.人员55
概况55
关键人员55
10.培训59
11.人员卫生59
12.厂房60
概况60
辅助区61
仓储区61
称量区62
生产区62
质量控制区64
13.设备64
14.物料65
概况65
原材料66
包装材料67
中间品和半成品68
成品68
拒绝、收回、再加工、再制备物料68
药品召回68
药品收回69
试剂和培养基69
参考品69
废料70
其它70
15.文件70
概况71
文件要求72
16.生产管理规范79
概况80
生产中预防交叉污染和细菌污染80
工艺操作81
包装82
17.质量管理规范84
原材料、中间品、半成品和成品的质量控制85
检测的要求86
批记录审核87
稳定性要求87
参考文献88
引言
1967年，依据第二十届世界卫生会议（WHA20.34决议）要求,由一组顾问起草了第一个WHO关于GMP的草案文本。
该文本其后以题为“药品制造和质量控制的GMP要求草案”提交于二十一届世界卫生大会，并被大会接受。
1968年WHO药品生产标准专家委员会对修订文本进行了讨论，并作为第二十二份报告的附录发表。
1971年，该文本以国际药典（TheInternationalPharmacopoeia.）第二版的补充形式再版（进行了某些修订）。
38
1969年，当世界卫生会议在WHA决议22.50中推荐WHO国际间流通药品质量规范证明的第一版的同时,GMP文本也作为规范的一部分被接受。
证明规范和GMP文本的修订版于1975年以WHA决议形式采用。
此后，规范证明已扩展包括以下证明：
—用于制备食用动物的兽药;
—原材料形式为剂型,当其以立法形式限制在成员国间进出口时；
—安全性和效果的资料（WHA41.18,决议，1988）。
1992年，GMP的修订草案标准以三个部分提交，其中，仅第一部分和第二部分在该文件
（1）中再版。
“制药企业质量管理：
基本原理和要素”，概括了质量保证的基本概念和GMP组成或系统，提供质量保证是高级管理层、生产和质量控制管理部门的共同责任，包括卫生、验证、自查、人员、厂房、设备、物料和文件。
GMP为生产及质量控制人员实施质量保证的一般原则，而分别进行各自行为提供了指南。
该两部分其后有进一步的指南补充，这些指南包含药品GMP的内容。
所有这些文件可在WHO（http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmp/gmpcover.html）网页查阅
在其后的时间中，GMP取得较大发展。
重要的国际间和国家的相关文件，包括新的修订文本相继颁布（2,3,4,5）。
因此需修改主要规范并结合验证的概念。
39
概况
注册药品（批准上市）应只能由注册企业（生产许可证的拥有者）生产，其活动由国家法定当局定期检查。
该GMP指南应作为判定GMP状态的标准应用，它构成了WHO有关国际商贸药品质量规范证明的要素之一，用于对生产者的申请进行评估并作为检查生产设施的依据，也可作为国家药品检查员以及企业生产、质量控制和质量保证人员的培训材料，
该指南也适用于药品最终剂型生产，包括医院的大规模加工和用于临床研究的制剂。
以下概述的规范为一般意义的指南，可进行改变以符合个别的需要。
应对质量保证方面变更方法的一致性进行验证。
该指南总体上未包括一般由国家立法当局管理的从事生产和环境保护人员的安全性。
最近推荐（附录7）与生产和人员安全性有关的一个危害分析的新概念。
企业应保证员工的安全，采取必要的措施防止污染环境。
当适宜时，可参考由WHO指定的药品国际非专利机构（INNs），以及其他指定机构的文件。
术语
以下给出的定义适用于该指南中应用的词语。
在其他文件中可能有不同的含义。
如药品活性成分（API）：
用于生产一种药品剂型的任何物质或混合物，当使用时均成为该药品剂型的活性成分。
这些物质用于赋予药品活性或其他在疾病诊断、治疗、缓解、处置、或预防方面的直接效果，或影响机体的结构和功能。
1文本中的“should”意为强烈推荐。
40
气锁
作用为形成一个两个或更多门间的密闭空间，气锁内置于不同洁净级别的两个或更多房间中，目的为控制需进入的相邻房间之间的气流。
气锁可设计用于人员、物料和/或设备。
批准人
批准人应由国家管理当局认定，具有保证每批药品按照法律和所在国现行规定进行生产、检测和批准放行的责任。
批:
为以限定数量的原材料、包装材料或应用单个工艺、或系列工艺制备的药品，具有同质性。
有时需将批分为一定数量的亚批，这些亚批最后合并为具有同质性最终药品批。
在终末灭菌情况下，批量由灭菌柜的容量所决定。
在连续生产中，药品批必须与生产限定的工序相对应，与其同质性的要求相一致。
批量既可定义为固定的数量，也可为固定时间内生产的数量。
批号
批号：
在标签、批记录和相应分析证明等中，唯一鉴别批特性的清晰数字和文字的结合体。
批记录
所有与一批半成品或成品制造有关的文件。
批记录提供每批产品的制造史和与终产品质量有关的所有相关指标
半成品
已完成所有的制备阶段，但尚未进行最终的包装。
校验
在特定的条件下，进行操作以建立仪器或测量系统（特别是称量），记录和控制，或材料测定代表的数值与相应已知参考品数值间的相关性。
应确定测定结果可接受的界限值。
41
清洁区
清洁区为限定控制尘埃离子和微生物环境的区域，建设和使用时考虑如何减少区域内污染物的进入、产生和滞留。
供货（或交货）
依据定货或特殊要求，企业一次生产和提供药品的数量。
可包含一个或更多的包装或容器，以及属于多于一个批次的材料。
污染
药品的原材料、生产过程中的中间品、取样、包装或再包装、贮存和运输中无意引入的具化学或微生物特性的杂质或外源物质。
关键工艺
在生产过程可导致药品质量改变的工艺。
交叉污染
在生产中原材料、中间品或药品被其他原材料或药品污染称为交叉污染。
成品
已完成所有包括在终容器的包装和打印标签等生产阶段的最终产品剂型。
在线工艺控制
在生产中进行检查，目的为监测，以及在需要时调整工序参数以保证产品符合标准要求。
对环境或设备的质量控制也可视为在线工艺控制的一部分
中间品
为部分加工的制品，在成为半成品前必须经过进一步的制备阶段。
42
大体积注射剂
终产品单个容器体积等于或大于100ml、用于注射的无菌溶液。
生产
购买原材料和药品、生产、质量控制、签发、储存和分发中的所有操作环节以及相应的质量控制。
生产企业
进行药品生产、包装、再包装、标签和更再标签等行为的企业。
上市注册（药品许可证，注册证明）
由授权药品管理当局颁发的法律文件，确定制品详细的组成和配方及成分和成品的药典或其它批准标准，并包括包装、标签和效期等内容。
主文件
一个或一组文件，阐明原材料及其数量，包装材料，以及指定数量成品所需的生产程序和预防措施的描述和操作指令，包括在线工艺控制。
主记录
用于作为批文件基础的一个或一组文件（空白批记录）
包装
包括灌装和贴标签的所有操作，半成品经包装后成为成品。
无菌药品在无菌条件下或终末灭菌药品的灌装，一般不认为是包装的一部分
包装材料
为应用于药品包装上的任何物料，包括打印材料，但不包含用于运输和船运的任何外包装。
包装材料可依据其是否直接接触制品分为一级和二级材料。
43
药品
用于人类或兽用的任何物质或制品，以其最终制品剂型或以原材料形式应用，需遵守出口国和/或进口国的药品管理法规。
生产
涉及药品制造的所有操作环节，从物料接收、生产、包装、再包装、标签和更改标签，到完成成品生产。
认证
证明任何设施、系统和设备工作正常并实际得到预期结果的行为。
“validation”词义有时扩展合并了“qualification”的概念.
质量保证
参见第一部分（7–35页）.
质量控制
参见第一部分（7–35页）.
留样
原材料、包装材料、中间品、半成品或成品在等待对其签发、拒绝或再加工指令时，进行物理或其他有效方法的隔离状态。
物料平衡
理论产量和实际产量间的比较
收回
在特定的生产阶段使用符合质量要求前期批次（或再蒸馏溶剂和同类制品）的所有或部分制备另一药品批。
包括由不合格品中去处杂质得到纯品或收回使用过的材料另作他用。
再加工
不符合规定标准的一批或部分药品、加工制品、单批原液加工中间品（终生物活性原液中间品）或单批半成品进入前一阶段经验证的制造工艺。
44
再加工程序应有预见性，因生物制品偶尔需要再加工，在这种情况下，应进行验证以及作为上市注册的一部分预先批准。
再制备
因不符合预定的标准，制备阶段或原液加工中间品（终生物活性原液中间品）或单批成品改变制造工艺。
再制备为非预期出现的，也不作为上市注册的一部分预先批准。
控制区
厂房设施结合建立的完善程序、控制和监测系统，提供了药品制造所有方面的完整和完全的隔离，包括人员和设备流动。
它包括物理屏障和独立的空调系统，但不一定要求建筑物分开或不同。
标准
在生产中药品或物料使用或获得必需符合的一系列详细要求。
为质量评价的基础
标准操作程序（SOP）
给予进行操作指令的批准的书面程序，不需对特定制品或材料进行特殊规定（如设备操作、保养和清洁、验证、设施和清洁和环境控制、抽样和检查）。
某些SOPs可用于药品特定的主文件和批生产文件。
原材料
用于药品生产，除包装材料外的任何限定质量的物质。
验证
依据GMP原则证明程序、工艺、设备、物料、操作或系统实际运行得到预期结果的活动（参见认证）。
45
制药企业的质量管理：
基本原理和要素1
药品企业的质量管理常被定义为质量管理功能方面。
由高级管理层正式批准和发布决定和实施“质量政策”，即企业的质量总体目的和方向。
质量管理的基本要素包括：
—适当的管理体系或“质量系统”，包括组织结构、程序、工艺和资源；
—保证药品（或服务）符合质量要求所需要的系统行为。
这些行为的总称为“质量保证”；
在机构内，质量保证提供了管理的工具。
在签定合同时，质量保证同样可提高供应商的信心；
质量保证、GMP和质量控制的概念是质量管理中的相关方面。
此处描述的目的为强调他们之间的关联和在药品生产和质量控制中的重要性。
1.质量保证
1.1原则：
“质量保证”的广意概念为包含涉及影响药品质量的个体或整体因素
的所有指标，是目的为保证药品符合与其作用有关的质量要求的总体安排。
因此质量保证结合GMP和其他因素，包括该指南范围以外的因素，如药品设计和开发。
1.2适应药品生产的质量保证系统应保证：
（a）药品的设计和开发应依据GMP要求和相关的法规如GLP和GCP。
1药品GMP,第一部分.WHO药品生产标准专家委员会的第三十二份报告，日内瓦，世界卫生组织，1992，附录1（WHO技术报告系列,No.823）。
46
该法规内容涉及化学物质检测以得到其特性资料，并保护人体健康和不危害环境。
它不同于在WHO药品标准专家委员会的第三十二份报告中“国家药品质量控制实验室GLP”描述的要求（WHO技术包括系列,No.748,1987,附录1）.
（b）生产和质量控制应清晰、详细地以文字形式规定，并按GMP要求实行;
（c）在岗位工作描述中清晰、详细说明管理职责;
（d）负责安排生产、供应和使用正确的原材料和包装材料;
（e）对原材料、中间品、半成品进行所有重要的质量控制、其他在线控制，校验及验证;
（f）依据规定的程序进行正确的加工和成品检查;
（g）在未经批准人（参见部分）证明依据上市注册标准和其他药品生产、质量控制和签发的相关条例，完成每批产品生产和质量控制前，不能销售和提供药品;
（h）进行妥善的安排以尽量保证企业负责药品储存、分发及其后的处理，以保持效期内药品的质量;
（i）应有自查和/或质量检查程序，定期评价质量保证体系的效果和实用性;
（j）报告、调查并记录偏差;
（k）对影响产品质量的改变建立了批准程序；
（l）应定期评估药品质量，目的为验证工艺的一致性和保证不断进行改进。
1.3.企业必须担负药品质量的责任，保证药品适用于其适应症，符合注册标准要求，不因安全性、质量或效力方面问题增加病人的风险。
达到该质量目标是公司高级管理界层责任，需要公司内不同部门各级人员，供应商和销售商的参与和承诺。
为达到可靠的质量目标，必须具有综合设计、正确实施、结合GMP和质量控制的质量保证系统。
质量保证应文件化，对其效果应予以监测。
质量保证部门应有相适应的人员，同时具备适当、足够的工作空间、设备和设施。
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2.GMP
2.1GMP为质量保证的一部分，它保证药品依据上市注册标准和适用于制品使用目的的质量标准，进行连续生产和质量控制。
GMP主要目的为在减少药品生产中经常存在的危险性。
这些危险性主要分为两类：
交叉污染（特别是意外污染物）和混淆（混用），如容器上粘贴错误的标签等。
GMP要求：
（a）应清楚阐明所有生产工艺，依据经验进行系统的审核以及表明具有稳定生产符合其质量标准药品的能力;
（b）完成认证和验证;
（c）提供所有必需的资源，包括:
（i）合格和经过培训的人员;
（ii）适当的厂房和空间;
（iii）适当的设备和设施;
（iv）适宜的物料、容器和标签;
（v）得到批准的程序和指令;
（vi）适当的储存和运输条件;
（vii）具有在线工艺控制所需的相应人员，实验室和仪器;
（d）指令和程序应针对提供的设施，以书面形式、明确的语言特异性地阐明;
（e）操作者经培训能正确地进行生产;
（f）在生产过程中进行记录（手工和/或记录仪），以表明所有的工序按规定的程序和指令进行，药品的数量和质量与预期一致，任何明显的偏差均得到详细的记录和调查;
（g）记录内容包括产品制造和分发，应以易懂和易得到形式保存，记录可保证对一批疫苗完整史的溯源;
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（h）适当地储存和分发药品，可降低危害质量的风险;
（i）具有召回销售或提供药品批的系统;
（j）对已上市药品检查投诉，调查引起质量问题的原因，对缺陷药品采取适当措施以预防再次发生。
3.1.在药品生产的每一个环节均应实行严格的消毒和清洁。
消毒和清洁的范围包括人员、厂房、设备和仪器、生产物料和容器、清洁和消毒制品、以及其他可能成为药品污染源的因素。
应通过消毒和清洁方面的综合程序去处潜在的污染源。
（人员卫生：
参见11部分,消毒：
参见12部分,“厂房”）
4.认证和验证
4.1按GMP要求,每个药品生产企业应阐明为证明其特定操作的关键部分得到控制，所需进行的认证和验证工作内容。
4.2企业认证和验证程序的要素应在验证主计划中以文件形式清晰阐明。
认证和验证时应建立和提供书面证据：
（a）厂房、辅助设施、设备和工艺已依据GMP要求设计（设计验证或DQ）;
（b）厂房、辅助设施、设备依据其设计标准进行建设和安装（安装验证或IQ）;
（c）厂房、辅助设施、设备依据其设计标准进行操作（操作验证或OQ）;
（d）特定工艺持续制造的产品符合其预定的标准和质量参数（工艺验证，PV；或称为运行验证，PQ）。
厂房、设施、设备或工艺的任何操作，发生可能直接或间接影响制品质量的重大改变时，应予以认证和验证。
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认证和验证不应被视为单次行为。
初次认证和验证后应有基于年度审核结果的后续工作。
应在企业相关文件中说明实行不断验证的计划，如质量手册和验证主计划。
4.7应清楚阐明实行验证的责任。
4.8验证研究为GMP的一个基本部分，应依据事先阐明和批准的方案实行。
4.9应起草和归档记录结果和所得结论的书面摘要报告。
4.10应依据验证实施的结果建立工艺和程序。
4.11对分析测试方法、自动化系统、清洁程序的验证予以特别关注具有重要意义。
5.投诉
5.1:
原则
应依据书面程序对所有投诉和其他有关药品具有潜在缺陷的信息，进行仔细审核，并采取改正措施。
5.2应指定负责处理投诉和决定采取措施的人员，并应有足够的辅助人员帮助。
如果该人员非批准人，后者应了解所有的投诉、调查和召回事项。
5.3应有书面程序描述进行的活动,包括在投诉药品可能存在缺陷时，需要考虑召回。
5.4应特别注意评估投诉是否由假药所引起。
5.5应记录所有原始细节和彻底调查任何缺陷药品的投诉。
质量控制负责人一般应审核该方面的调查结果
5.6如果在生产批中发现或可疑存在缺陷药品，应考虑是否对其他批产品进行审核，以判断其他批产品是否受到影响。
特别在其他批可能含有对不合格批再加工的药品时应进行调查。
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5.7当需要时，在对投诉进行的调查和评估完成后，应采取适当的行动，包括药品召回。
5.8应记录对投诉的所有决定和采取的措施，并归档于相应的批记录。
5.9提示出现特定或重现需要关注或可能证明召回理由的问题时，应定期审核投诉记录。
5.10如果企业考虑对可能错误生产、药品变质、假药或其他严重的质量问题采取措施，应告知管理当局。
2.产品召回
6.1原则：
应建立由市场上及时、有效地召回已知或可能缺陷药品的系统。
批准人应对药品召回的执行和协调负责。
他/她应有足够的员工，以适当的紧迫度处理召回各个方面的问题。
6.3应建立定期审核和更新的书面程序，对负责召回活动的机构，应能在销售链中需要的环节立即着手进行召回。
应在书面程序中包括在安全、隔离区储存召回已定性药品的指令。
如果因药品出现或可能出现缺陷需进行召回，应及时通知销售某药品所在国的有关当局。
批准人应能及时查阅销售记录，他们应掌握批发商和直接供应顾客（包括出口药品，接受样品用于临床试验和医疗样品）的足够信息，以作到有效的药品召回。
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6.7应对召回过程的进展进行监测和记录。
记录应包括对药品的处理。
最终的报告应予以发布，包括提供和弥补制品数量的一致性。
应定期测定和评估实施召回的效果。
7.合同生产和分析
7.1原则.必须正确阐明、同意及控制合同的生产和分析,以避免可能导致低质量生产、操作或分析的误解。
概况
所有合同生产和分析包括技术方面建议的改变或其他安排，应依据药品上市注册标准进行。
7.3合同应允许合同供应商检查承包商的设施。
7.4在合同分析时，必须由批准人最终批准签发
合同供应商
合同供应商具有评估承包商成功实施所要求工作或检测能力，批准合同活动和通过合同保证符合GMP原则的责任。
7.6合同供应商应对承包商提供所有需要的信息，以依据上市注册标准和其它法律要求正确实施合同内容。
合同供应商应保证承包商充分了解药品、操作、或检测方面可能对厂房、设备、人员其他材料或其它药品形成危害的问题。
合同供应商应保证由承包商递交的所有加工制品和材料，符合其质量标准或药品由批准人签发。
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合同承包商
7.8合同承包商必须具有适当的厂房、设备、知识和经验以及合格的人员，圆满完成合同供应商的定货。
企业只有具有生产注册批件才可进行合同生产。
7.9在合同供应商未进行预先评价和批准的情况下、不允许合同承包商转包第三方。
合同承包商和第三方间的安排应保证制备和分析信息的分享方式，与原合同供应商和承包商的方式相同。
合同承包商应限制影响药品质量和/或供应商分析结果的活动。
合同
在合同供应商和承包商间必须具有认定各自责任的书面合同。
7.12合同必须清楚说明批准人在签发销售每批药品，或发布分析证明，行使他或她的全部职责，保证依据上市注册标准进行每批药品的生产和检查。
7.13应由称职人员负责起草合同技术方面的内容，这些人员具有一定制药技术、分析和GMP方面的知识。
所有生产和分析的安排必须依据上市注册标准并经双方同意。
合同应清楚说明那一方负责购买、检测和签发物料，进行生产、质量控制，包括在线控制，以及负责取样和分析。
在合同分析时，合同应阐明是否合同承包商应在制造者的厂房取样。
7.16生产、分析、分发记录和参考样品应由合同供应商保持。
对发生投诉或出现可疑缺陷药品的有关评估记录，必须在合同供应商的缺陷/召回程序中详述且可查阅。
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合同应描述对被拒绝原材料、中间品、半成品和成品的处理。
它同样应描述当合同分析表明检测的药品必须拒绝时应采取的程序。
8.自查和质量检查
8.1原则：
自查的目的是用于评价生产者在生产和质量控制各个方面是否符合GMP要求。
自查程序设计目的为检测实行GMP中的任何缺陷项，并推荐必需的改正措施。
自查应定期进行,也可在特殊的情况下如在召回药品或反复出现退货，或卫生当局宣布检查时进行。
负责自查的队伍应包括能客观评价GMP实施的人员。
所有推荐的改正措施应予以实施。
自查的程序应以文件形式规定，并应有随访的程序。
自查的项目
为提供最低或统一的标准，应建立自查的书面指令。
可包括至少以下项目的GMP调查表：
（a）人员;
（b）厂房包括人员设施;
（c）建筑和设备的维修;
（d）原材料和终产品的储存;
（e）设备;
（f）生产和在线工艺控制;
（g）质量控制;
（h）文件;
（i）消毒和卫生;
（j）验证和再验证程序;
（k）仪器或检测系统的校验;
（l）召回程序;
（m）投诉的管理;
（n）标签控制;
（o）以前自查的结果和任何改正的步骤。
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自查队伍
8.3自查频率
管理层应建立具有各自领域专家和熟悉GMP人员的自查队伍。
队伍的成员可来自公司内外。
8.4自查进行的频率决定于企业的要求，但应最好每年至少一次。
自查频率应在程序上阐明。
自查报告
自查结束后应完成自查报告。
该报告应包括:
（a）自查结果;
（b）评价和结论;
（c）推荐改正措施.
随访活动
8.6应有有效的随访程序。
企业管理层应对自查报告和需要时改正措施进行评价。
质量检查
8.7在质量检查时可辅以自查。
质量检查包括检查和评估所有或部分的质量系统，具有特定改进目的。
质量检查一般由管理层指定的外部或独立的专家或队伍进行。
质量检查也可延伸到供应商和合同方（参见7部分，“合同生产和分析”）。
供应商的检查和批准
负责质量控制的人员应协同其他相关部门，担负起批准能可靠提供符合标准要求的原材料和包装材料供应商的责任
8.9.在供应商得到批准，纳入批准供应商名单或标准前，应对其进行评估。
评估时应注意供应商的历史和提供物料的性质。
如果需要质量检查，应确定供应商符合GMP标准的能力。
55
9．人员
9.1原则：
建立和维持完善的质量保证系统，正确生产以及药品和活性成分的质控均决定于人员。
因此应具有足够合格的人员进行企业所负责的各项工作。
应清楚阐明个体的责任，得到相关人员的理解，并以书面形式记录。
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