片剂申报资料模板10号.docx
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片剂申报资料模板10号
目录
10.1原料药及样品来源
10.2含量限度
10.3外观性状
10.4鉴别
10.5检查
10.6含量测定
名称（下面资料是按照三类要求进行书写）
10.1原料药及样品来源
原料药：
--提供，批号：
030701，030702，030703。
对照品：
--提供，批号：
030630，纯度：
99.37%。
自制样品：
批号分别为031101、031102、031103。
10.2含量限度
根据中国药典2000年版二部对口服固体制剂含量限度的一般要求，本品规格为10mg，属小规格制剂，以＃＃＃＃（（C22H27FN3O6S）2Ca）干燥品计，应为标示量的90.0%～110.0%。
本品放大三批样品的含量测定结果见表10-1。
表10-1含量测定结果
批号
031101
031102
031103
含量（%）
100.3
101.0
100.9
结论：
三批样品的含量均在标示量的90.0%～110.0%范围内。
10.3外观性状
注意薄膜衣片的外观写法，外观和除去薄膜衣后的片心颜色都要写
取＃＃＃＃片三批进行外观性状检查，结果见表10-2。
表10-2＃＃＃＃片外观性状检查结果
批号
031101
031102
031103
外观性状
粉红色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色
粉红色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色
粉红色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色
结论：
本品外观性状为粉红色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
10.4鉴别
10.4.1紫外分光光度法
10.4.1.1方法依据
＃＃＃＃分子结构中存在共轭结构，在紫外区中有较明显的吸收，可用紫外分光光度法作为本品的鉴别方法。
10.4.1.2方法
照紫外分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA）测定。
取本品三批样品含量测定项下的溶液，在200～400nm波长范围内扫描，结果见表10-3。
对照品的紫外吸收光谱见附图10-1，三批样品的紫外吸收光谱见附图10-2～10-4，空白辅料紫外吸收光谱见附图10-5。
表10-3＃＃＃＃片紫外分光光度法鉴别结果
批号
最大吸收波长λ（nm）
对照品
241.0
031101
241.0
031102
241.0
031103
241.0
空白辅料
在241.0nm处基本无吸收
10.4.2高效液相色谱法
高效液相色谱法专属性强，可以用来鉴别＃＃＃＃。
照有关物质项下的方法，取本品的细粉适量，加流动相制成每1ml中含＃＃＃＃0.1mg的供试品溶液，照有关物质项下的色谱条件，量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取＃＃＃＃对照品同法测定，比较供试品与对照品＃＃＃＃峰的保留时间，结果见表10-4及附图10-6~10-9。
表10-4＃＃＃＃片高效液相色谱法鉴别结果
样品
主峰保留时间（min）
对照品
10.020
031101
10.033
031102
10.020
031103
10.033
结论：
三批样品＃＃＃＃峰的保留时间与对照品＃＃＃＃峰的保留时间一致。
10.5检查
10.5.1含量均匀度
照含量均匀度（中国药典2000年版二部附录XE）方法测定。
10.5.1.1方法依据
＃＃＃＃具有较强的紫外吸收，选用紫外分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅣA）测定。
10.5.1.2方法学研究
见含量测定项下。
10.5.1.3方法及结果
取本品1片，置100ml棕色量瓶中，加50%的甲醇水溶液20ml，超声使主药溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml棕色量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品溶液。
照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA）在241nm波长处测定吸收度。
另取＃＃＃＃对照品约25mg，精密称定，置100ml的棕色量瓶中，加入50%的甲醇水溶液20ml，超声使主药溶解，用水稀释定容，精密量取1ml置25ml的棕色量瓶中，加水制成每1ml中约含10g的对照品溶液，同法测定吸收度，计算，即得。
三批样品测定结果见表10-5。
表10-5含量均匀度测定结果
序号
批号
031101
031102
031103
1
100.8
104.0
98.87
2
104.1
97.81
101.5
3
101.3
97.81
99.74
4
98.70
101.2
98.21
5
97.93
101.4
102.3
6
98.70
95.50
97.19
7
98.18
99.87
94.89
8
102.6
98.84
98.97
9
96.90
98.07
100.5
10
96.64
101.9
103.8
A
0.43
0.36
0.39
S
2.48
2.50
2.59
A+1.80S
4.90
4.87
5.05
结论：
三批样品的A+1.80S<15.0，符合中国药典2000年版二部附录XE的要求。
10.5.2溶出度
10.5.2.1方法依据
＃＃＃＃具有较强的紫外吸收，选用紫外分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅣA）测定。
10.5.2.2测定方法
取本品，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA）在241nm波长处测定吸收度。
另取＃＃＃＃对照品约27mg，精密称定，置100ml的棕色量瓶中，加入50%的甲醇水溶液10ml，超声使主药溶解，用水稀释定容，精密量取1ml置25ml的棕色量瓶中，加水制成每1ml中约含11g的对照品溶液，同法测定吸收度，计算溶出度。
10.5.2.3波长的选择
同含量测定项下（紫外分光光度法）。
10.5.2.4溶出介质的选择
分别以水，0.1mol/L盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，考察不同溶出介质对＃＃＃＃对照片溶出的影响。
采用溶出度测定第二法，转速为50转/分。
试验结果见表10-6。
表10-6＃＃＃＃对照片在不同介质中溶出度（%）测定结果（n=6）
时间（min）
水
0.1mol/L盐酸
pH6.8磷酸盐缓冲液
5
69.68±4.03
52.22±4.06
74.89±4.43
10
93.37±2.95
96.46±3.44
97.15±1.62
20
98.27±2.23
98.24±2.65
102.4±2.34
30
100.4±2.23
99.45±2.36
103.1±2.63
45
101.6±2.04
99.98±2.10
102.3±2.18
60
101.2±2.20
99.86±2.66
101.9±1.89
*对照片：
CRESTOR（20mg），批号：
B20302A，由AstraZeneca生产。
结论：
结果表明，＃＃＃＃对照片分别以水、0.1mol/L盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，5分钟时在0.1mol/l盐酸溶液中溶出较慢，10分钟后在三种介质中没有明显差异，30分钟均基本溶出完全。
以水为溶出介质方法简便，因此选择水作为测定＃＃＃＃片溶出度的溶出介质。
10.5.2.5溶出度测定法的选择
选择水为溶出介质，采用第一法（篮法）100转/分和第二法（桨法）50转/分进行试验，考察溶出度测定法对＃＃＃＃片溶出度的影响。
结果见表10-7。
表10-7＃＃＃＃片溶出度测定法对比试验结果（n=6）
时间（min）
第一法（100转/分）
第二法（50转/分）
5
61.26±2.69
69.68±4.03
10
84.02±2.55
93.37±2.95
20
96.36±2.74
98.27±2.23
30
101.4±1.82
100.4±2.23
45
100.9±1.61
101.6±2.04
60
100.2±2.30
101.2±2.20
结论：
第一法100转/分与第二法50转/分比较，溶出度没有显著差异；第二法测定方便，因此，选用第二法50转/分测定溶出度。
10.5.2.6线性范围
同含量测定项下（紫外分光光度法）。
10.5.2.7回收率试验
精密称取＃＃＃＃对照品22.0mg、27.5mg、33.0mg各3份，分别置250ml棕色量瓶中，照处方比例称取辅料，分别加入棕色量瓶中，加50%的甲醇水溶液20ml，超声使主药溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml于10ml棕色量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；在241nm的波长处测定吸收度。
另精密称取＃＃＃＃对照品适量，同法制成每1ml约含＃＃＃＃11g的对照品溶液，同法测定。
结果见表10-8。
表10-8＃＃＃＃片溶出度测定回收率试验结果
浓度
加入量（mg）
测得量（mg）
回收率（%）
平均值（％）
RSD（%）
低浓度
22.1
21.98
99.44
100.4
1.13
22.3
22.67
101.6
22.4
22.42
100.1
中浓度
27.5
27.42
99.73
100.8
0.98
27.5
27.86
101.3
27.2
27.61
101.5
高浓度
33.1
32.75
98.93
100.6
1.73
32.9
33.69
102.4
33.3
33.44
100.4
结论：
方法回收率在98.0-102.0%之间，符合含量测定要求。
10.5.2.8精密度试验（中间精密度）
同含量测定项下（紫外分光光度法）。
10.5.2.9溶液稳定性考察
同含量测定项下（紫外分光光度法）。
10.5.2.10溶出度测定结果
取本品样品三批（批号：
031101、031102、031103），按溶出度测定方法操作，分别于5、10、20、30、45、60分钟时取样测定溶出度。
三批样品与对照品的溶出均一性测定结果见表10-9及附图10-10~10-12。
三批样品与对照品的溶出均一性比较见表10-10及附图10-13。
表10-9＃＃＃＃片溶出均一性测定结果
批号
分钟
1
2
3
4
5
6
X±SD
031101
5
68.41
72.72
75.35
64.82
70.09
74.87
71.04±4.06
10
90.66
94.96
95.92
90.18
91.62
93.77
92.85±2.37
20
100.2
103.1
103.1
98.07
99.75
101.2
100.9±1.97
30
99.75
101.9
102.9
99.03
98.79
99.51
100.3±1.67
45
99.99
101.4
101.7
98.31
99.51
99.27
100.0±1.30
60
99.51
102.4
101.7
98.07
99.75
99.75
100.2±1.57
031102
5
71.71
74.83
72.67
70.27
64.75
74.83
71.51±3.76
10
91.61
92.81
91.13
89.21
94.25
93.77
92.13±1.87
20
96.17
97.61
98.57
97.37
101.7
100.5
98.65±2.07
30
96.41
98.81
99.05
97.85
102.2
101.2
99.25±2.13
45
98.57
10.3.1
100.0
97.37
103.1
102.6
100.8±2.51
60
98.09
101.2
99.29
97.85
102.9
100.7
100.0±1.95
031103
5
70.86
73.48
76.58
65.61
73.48
74.44
7241±3.81
10
93.05
93.76
96.86
91.37
92.33
94.48
93.64±1.91
20
101.9
99.73
103.1
101.6
99.25
100.7
101.0±1.43
30
102.6
100.2
103.1
102.4
98.77
101.9
101.5±1.65
45
101.4
99.73
102.8
101.6
98.29
99.49
100.6±1.67
60
100.9
99.96
102.6
100.7
98.29
99.73
100.4±1.43
对照片
5
64.54
70.36
68.88
73.03
65.51
74.73
69.68±4.03
10
94.63
90.26
89.53
96.57
93.17
96.08
93.37±2.23
20
100.9
99.48
99.48
98.51
96.08
95.11
98.27±2.23
30
102.4
98.99
101.7
101.9
100.9
96.57
100.4±2.23
45
102.9
99.96
102.9
103.4
102.4
98.27
101.6±2.04
60
102.2
100.5
103.1
102.2
102.2
97.05
101.2±2.20
表10-10＃＃＃＃片的溶出度（30分钟）测定结果
批号
1
2
3
4
5
6
X±SD
031101
99.75
101.9
102.9
99.03
98.79
99.51
100.3±1.67
031102
96.41
98.81
99.05
97.85
102.2
101.2
99.25±2.13
031103
102.6
100.2
103.1
102.4
98.77
101.9
101.5±1.65
对照片
102.4
98.99
101.7
101.9
100.9
96.57
100.4±2.23
结论：
三批＃＃＃＃片在30分钟时溶出基本完全，溶出均一性良好，与对照片溶出行为相似。
从以上试验结果可以看出，本方法测定＃＃＃＃片的溶出度，准确性、重现性好，辅料不影响测定结果，溶液稳定性好。
10.5.3有关物质
参照原料药有关物质测定条件，采用高效液相色谱法，照中国药典2000年版二部附录VD测定，对＃＃＃＃片的有关物质进行研究。
＃＃＃＃含有两个手性碳原子，需要进行光学异构体检查。
故将本品有关物质的检查参照原料检查项，分为一般杂质（非光学异构体）检查和光学异构体检查两部分。
光学异构体检查包括对映体和非对映体检查两部分。
10.5.3.1一般杂质（非光学异构体）检查
10.5.3.1.1仪器与试剂
岛津LC-10ATVP泵
岛津SPD-10AVP检测器
岛津7725i进样器
TL-9900色谱数据工作站
磷酸二氢钾（分析纯，北京益利精细化学品公司）
乙腈（色谱纯，Fisherchemicals）
双蒸水，自制
10.5.3.1.2色谱条件研究
参见原料药有关物质检查项下一般杂质的检查。
10.5.3.1.2.1溶剂的选择
同原料一般杂质检查，采用乙腈-水（30：
70）的溶液作为溶剂。
10.5.3.1.2.2空白辅料试验
按主药1mg/ml的浓度，称取空白辅料适量，加乙腈-水（30：
70）的溶液制成空白辅料溶液，滤过，精密量取续滤液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图10-14。
空白辅料没有出现明显的色谱峰，不干扰测定。
10.5.3.1.2.3破坏性试验
a.酸破坏样品：
称取本品细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），加1mol/L盐酸1ml，放置2天，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调节至pH呈中性，加乙腈-水（30：
70）的溶液适量，超声使主药溶解并稀释至10ml，备用。
b.碱破坏样品：
称取本品细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），加1mol/L氢氧化钠1ml，放置2天，用1.0mol/L盐酸溶液调节至pH呈中性，加乙腈-水（30：
70）的溶液适量，超声使主药溶解并稀释至10ml，备用。
c.氧化破坏样品：
称取本品细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），加30%双氧水1ml，放置2天，加乙腈-水（30：
70）的溶液适量，超声使主药溶解并稀释至10ml，备用。
d.光照破坏样品：
称取本品细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），在5000lx照度下照射2天，加乙腈-水（30：
70）的溶液适量，超声使主药溶解并稀释至10ml，备用。
e.高温破坏样品：
称取本品细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），在105℃条件下放置4小时，加乙腈-水（30：
70）的溶液适量，超声使主药溶解并稀释至10ml，备用。
分别取上述供试液滤过，取续滤液10l注入液相色谱仪，结果见附图10-15～10-19。
从图中可以看出，在该色谱条件下，各种降解产物与主峰分离度良好。
10.5.3.1.3测定方法
色谱条件与系统适用性以苯基键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲液（称取6.80g磷酸二氢钾，加水溶解并稀释至1000ml，用（1→10）磷酸溶液调节pH值到2.5）-乙腈（68：
42）为流动相。
检测波长242nm。
理论板数按＃＃＃＃峰计算应不低于3000，主峰与杂质峰的分离度应符合规定。
测定法取含量测定项的细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），置10ml棕色量瓶中，加乙腈-水（30：
70）的溶液超声使主药溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加乙腈-水（30：
70）的溶液稀释至刻度，作为对照溶液。
精密量取对照溶液10l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%-20%。
再精密量取供试品溶液和对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品主峰保留时间的3倍。
供试品溶液的色谱图中各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。
10.5.3.1.4一般杂质的检测结果
对三批样品进行检查，测定结果见表10-12及附图10-20～10-23。
表10-12三批样品一般杂质测定结果
批号
031101
031102
031103
一般杂质（%）
0.44
0.45
0.42
10.5.3.2光学异构体（非对映体）检查
10.5.3.2.1色谱条件研究
参见原料药有关物质检查项下光学异构体（非对映体）的检查。
10.5.3.2.2溶剂的选择
同制剂的一般杂质检查。
10.5.3.2.3空白辅料的干扰试验
按＃＃＃＃1mg/ml的浓度，称取空白辅料适量，加流动相制成空白辅料溶液，滤过，精密量取续滤液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图10-24。
空白辅料没有出现明显的色谱峰，不干扰测定。
10.5.3.2.4系统适用性试验
以十八烷基键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲液（称取6.80g磷酸二氢钾，加水溶解并稀释至1000ml，用（1→10）磷酸溶液调节pH值到3.0）-乙腈（38：
62）为流动相。
检测波长242nm。
＃＃＃＃（3R/5S）与光学异构体的（3S/5S或3R/5R）分离度应大于2，图谱见10-25，表10-13。
表10-13＃＃＃＃片光学异构体检查系统适用性结果
考察项
＃＃＃＃
（3R/5S）
光学异构体
（3S/5S或3R/5R）
保留时间tR（min）
19.680
21.133
理论板数n
17683
17595
拖尾因子T
1.031
1.015
分离度
----
4.018
10.5.3.2.5测定方法
取含量测定项下的细粉适量（约相当于＃＃＃＃10mg），置10ml棕色量瓶中，加乙腈-水（30：
70）的溶液超声使主药溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加乙腈-水（30：
70）的溶液稀释至刻度，作为对照溶液。
精密量取对照溶液10l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%-20%。
再精密量取供试品溶液和对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中如显光学异构体的杂质峰，以自身对照法计算含量。
10.5.3.2.6三批样品光学异构体（非对映体）测定结果
三批样品的测定结果见表10-14，附图10-26～10-29。
表10-14三批样品非对映体测定结果
批号
031101
031102
031103
光学异构体
（非对映体%）
0.20
0.18
0.19
10.5.3.3对映体检查
10.5.3.3.1色谱条件研究
参见原料药有关物质检查项下光学异构体（对映体）的检查。
10.5.3.3.2溶剂的选择
同制剂的一般杂质检查。
10.5.3.3.3空白辅料的干扰试验
按＃＃＃＃0.5mg/ml的浓度，称取空白辅料适量，加乙腈-水（30：
70）的溶液制成空白辅料溶液，滤过，精密量取续滤液10l，注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图10-30。
空白辅料没有出现明显的色谱峰，不干扰测定。
10.5.3.3.4系统适用性试验
采用UltronES-OVM手性柱，以磷酸二氢钾缓冲液（称取2.72g磷酸二氢钾，加水溶解并稀释至1000ml，用（1→10）磷酸溶液调节pH值到3.5）-乙腈（90：
10）为流动相。
检测波长242nm。
＃＃＃＃（3R/5S）与对映体（3S/5R）的分离度应符合规定。
图谱见10-31，表10-15。
表10-15＃＃＃＃片对映体检查系统适用性试验结果
考察项
＃＃＃＃（3R/5S）
对映体（3S/5R）
保留时间tR（min）
11.675
13.567
理论板数n
1633
1175
拖尾因子T
1.483
1.591
分离度
----
2.347
10.5.3.3.5测定法
取含量测定项的细粉适量（约相当于＃＃＃＃5mg），置10ml棕色量瓶中，加乙腈-水（30：
70）的溶液超声使主药溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加乙腈-水（30：
70）的溶液稀释至刻度，作为对照溶液。
精密量取对照溶液10l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。
再精密量取供试品溶液和对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品主峰保留时间的2倍。
供试品溶液的色谱图中如显对映体的杂质峰，以自身对照法计算含量。
10.5.3.3.6测定结果
三批样品对映体的测定结果，见表10-16，图10-32～10-35。
表10-16三批样品对映体测定结果
批号
031101
031102
031103
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