纯化水系统清洁验证方案.docx

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纯化水系统清洁验证方案

XXXX药业有限公司

纯化水系统清洁消毒再验证方案

编号：

起草：

日期：

审阅：

日期：

批准：

日期：

实施日期：

一、概述

根据GMP要求，为确认设备的清洁规程及评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。

纯化水系统：

由机械过滤器、活性碳过滤器、保安过滤器、二级反渗透、紫外线灭菌器、精密过滤器组成；机械过滤器除去水中杂质、悬浮物、胶体使浑浊的水通过机械过滤器过滤后水浊度能≤3度；活性碳过滤器去除水中的余氯、有机物等部分异味及色度，改善水质，延长反渗透膜的寿命。

保安过滤器防止前部设备系统的微小颗粒进入反渗透装置；去除水中的各种盐类、病毒及细菌使水纯净化主要作为生产工艺用水及洁净区设备清洗用水。

二、验证类型

纯化水系统清洁消毒验证属再验证。

三、验证目的

纯化水系统的清洁消毒是保证纯化水质量的重要措施，验证清洁消毒方法的有效性、可靠性是纯化水系统再验证的重要方面，通过对清洁消毒方法的再验证，来证实其清洁消毒规程的可靠性。

四、验证范围

本方案适用于制剂车间生产所用及设备的清洁所用的设备如下：

序号

设备名称

设备编号

型号

生产能力

1

纯化水系统

五、验证小组成员及职责

验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。

表1验证小组成员及其职责

姓名

职责

验证总负责人，负责验证工作的组织和管理，负责验证方案、验证报告及验证证书的审批。

负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。

负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。

负责协助验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。

负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数据，完成验证总结。

负责协助验证方案的实施，完成验证项目的检验,并收集和整理数据，。

负责验证实施过程中微生物限度的检验和结果报告。

六、验证计划和进度安排

计划

时间进度

纯化水系统

七、验证依据

序号

文件名称

文件编号

1

《中国药典》2015年版一部

2

《中国药典》2015年版二部

3

纯化水系统清洁及消毒标准操作规程

4

纯化水系统标准操作规程

5

《药品GMP指南》

/

八、清洁方法及取样部位设定

1纯化水制备系统的清洁程序。

1.1预处理系统的反冲洗：

1.1.1检查阀门，打开反冲洗阀门。

1.1.2分别调节多介质过滤器、活性碳过滤器的多路阀至反冲洗状态。

1.1.3启动反冲洗按钮，运行20～30min，当清洗液清澈时，关闭多路阀

门，反冲洗操作结束，同时关闭阀门。

1.2反渗透膜的清洗：

1.2.1关闭预处理系统的多路阀门，使用软管联结清洗液和清洗液进口，关闭浓水排污阀门。

1.2.2关闭外输阀门、清洗液出口阀，启动循环高压泵。

1.2.3将清洗液循环30分钟后，打开清洗液出口阀，排放清洗液。

1.2.4启动制水系统，用淡水浸泡15～30分钟后停机。

1.3精密过滤器的清洁：

1.3.1精密过滤器应和预处理系统进行反冲洗。

1.3.2精密过滤器滤芯经清洗后，预处理压力仍比试运行时小0.1Mpa，应进行更换。

1.4浓水侧结垢的酸清洁方法

1.4.1在浓水循环箱内配制50L2.5﹪HCI溶液。

﹙注意先加水后加酸﹚

1.4.2开启浓水泵循环清洗30分钟。

﹙浓水压力控制在0.1Mpa以下﹚

1.4.3关闭浓水泵用清洗液浸泡15分钟，再开启浓水泵循环5分钟。

1.4.4排放清洗液，用去离子水冲洗残留的清洗液。

1.5纯化水储罐、外输循环管路的清洗：

1.5.1在纯化水储罐内加入80摄氏度的热纯化水，开启紫外灯。

1.5.2保持管路各阀门畅通，开启循环水泵。

1.5.3用纯化水循环冲洗储罐、管道30分钟，打开各排水阀，排空管路和储罐内的纯化水。

1.5.4重新制备纯化水密闭循环冲洗管路和储罐内壁30分钟,打开各管路排放阀门，将冲洗液排尽。

1.5.5纯化水储罐、外输循环管路的消毒。

1.5.5.1每次消毒时先排去各个管道的余水再在纯化水贮罐中注入纯化水0.5吨，打开纯蒸汽发生器水阀，按《纯蒸汽发生器标准操作规程》操作消毒。

1.5.5.2将产生的纯蒸汽通入整个纯化水系统对整个系统及工艺管道进行消毒30分钟，然后关闭纯蒸汽发生器消毒结束，再打开各个用水点进行排气，结束后关闭各个用水点阀。

1.5.5.3在贮罐中注入纯化水1吨，启动水泵，循环15分钟后通过各使用点排放干净。

1.5.5.4重复1.5.5.3操作二次。

1.5.5.5排放纯化水罐底阀放尽纯化水，再在贮罐中注入纯化水0.5吨，启动水泵，循环10分钟后在各使用点取样化验。

1.6原水箱、中间水箱的清洁

1.6.1原水箱、中间水箱，用纯化水刷洗至表面无污迹、见本色。

1.6.2用纯化水将原水箱、中间水箱冲洗2～3遍后，

1.7设备各组件、管路、储罐外表面的清洁

1.7.1将设备各组件、管路、储罐的外表面，用擦布擦拭至无污迹、光亮、见

本色。

2检查标准。

2.1pH值：

清洁前后纯化水pH值应一致（即二者相差在±0.1之间）。

2.2电导率：

清洁前后纯化水电导率值应一致（即二者相差在±0.2μs/cm之间）。

2.3澄明度：

应合格。

2.4氨、氯化物：

应合格。

2.5微生物数≤100CFU/ml（此项只作抽样考察和清洗方案验证时用）。

3取样点的选择

序号

设备名称及编号

最难清洁部位

1

纯化水系统

管道

消毒剂

产品标准

纯蒸汽

符合JB20031-2004版《纯蒸汽发生器》

4消毒剂选择

九、取样和检测方法

1取样方法：

纯化水系统验证5天水质预先测试结束后即进行系统清洁消毒，在进行纯化水系统验证的同时分别检测7天纯化水的可见异物，并记录测试结果，本测试可以与系统验证同步进行，取样部位包括总送水口、总回水口、使用点（每次取样时选择一个使用点，在取样周期内至少应选择一个远端使用点）。

第一天取总送水口、总回水口和最远端的一个使用点最后一次淋洗水样各500ml检测，以后取样同系统验证取样方法。

1.1第一次取样结束后，首先用酒精棉对贮罐人孔盖进行外部消毒，稍微打开贮罐人孔盖，用两个无菌药签擦拭贮罐人孔盖的内表面不同部位各25cm2，共擦拭四次，迅速放入无菌试管中按照微生物限度检查法检查微生物限度。

2判定标准：

2.1可见异物：

按照《可见异物检查标准操作规程》检测，未见有可见异物。

2.2微生物限度：

按照《微生物限度检查标准操作规程》检测，微生物不得过100CFU/ml或3CFU/25cm2。

2.3其他理化指标均符合纯化水企业内控质量标准。

3验证数据分析：

以上清洁消毒操作以及再验证试验进行后，整理再验证全过程的实验记录，统计实验数据，根据再验证数据进行统计分析，确认试验过程无误，实验数据重现性良好，整体结果稳定。

4清洁消毒周期的确定：

根据测试结果分析，按照《纯化水贮罐、管道清洁消毒标准操作规程》对纯化水系统进行操作清洁消毒后，在7天内微生物和可见异物均符合标准要求，经过再次清洁消毒后，在整个纯化水系统验证结束时，各项指标仍然合格，所以，该系统清洁消毒周期暂定为连续生产时每周对系统进行清洁结束后即进行消毒处理。

5纯化水系统验证周期

5.1纯化水系统正常运行后一般不得停止工作，若停用，在正式生产前三个星期开启水系统并做三个周期的验证。

5.2纯化水系统清洁周期；纯化水贮罐和管道连续生产时，一般每周用纯蒸汽消毒一次。

消毒时间为1小时，确保使用点达到消毒要求，用纯化水进行最终冲洗，直至检查符合标准。

5.3有效期的验证：

纯化水贮罐各用水点、每天取样检测，且每次取样更换不同位置，以保证取样的代表性。

6检测方法

6.1按纯化水检验规程（根据纯化水内控质量标准制定）进行检测，纯化水贮罐总回水口、总出水口的检测项目按照纯化水企业内控质量标准检测；各使用点检测项目包括酸碱度、电导率等各项指标也应全部符合纯化水企业内控质量标准。

6.2合格标准

按纯化水内控质量标准判定。

PH值为5-7；电导率应≤2μs/cm（20℃）；微生物限度不得超过100个/ml，其它各项理化指标应符合纯化水企业内控质量标准的规定。

7异常情况处理程序

纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。

出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：

7.1在不合格点重新取样，重新检验不合格项目或全部项目。

7.2必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。

7.3若属系统运行方面的原因，应及时报验证小组组长，调整系统运行参数或对系统进行处理后重新进行验证。

十、验证方案的实施

1经确定的再验证批次生产结束，操作人员按纯化水清洁程序进行清洁，记录清洁过程。

清洁结束后，按取样计划进行取样、检测。

纯化水系统清洁作为再验证数据收集及评估的单位，连续取三批作试验，清洁方法见《纯化水系统清洁标准操作规程》。

2取样计划

2.1取样点的布置

9

4氨化5脱色6工器具清洗7沸腾干燥8隧道灭菌干燥机9器具清洗

10提取罐11回转式真空干燥机12工器具清洗13制浆14蒸汽灭菌柜

15总混间16原料灭菌17糖浆线18超声波洗瓶19制粒间20结晶室

贮罐总回水口、总出水口每周由质量管理部取样全检1次，各使用点每月取样一次全检。

2.2水质要求：

电导率小于2μs/cm（20℃），其他理化指标应符合《纯化水质量标准》规定。

2.3PH值清洁前后PH值应一致。

2.4重新取样

当确认由于取样、化验等因素出现个别点水质不合格现象时，要重新取样检验不合格项目或全部项目。

2.5系统正常运行时，循环水泵不得停止运行。

如下表，每个取样点分别取3个样品，分别进行微生物限度检定

表1取样点及取样频率

取样点

取样频率

纯化水贮罐总出水口

每天一次

纯化水贮罐总回水口

每天一次

各使用点

每周期一次

表2按清洁程序清洗系统后各取样点检测记录

取样时间

取样点

酸碱度

不挥发物

电导率

氨

微生物

第

一

天

1总送水点

2总回水点

3二级反渗透

13制浆

8隧道灭菌干燥机

第

二

天

1总送水点

2总回水点

17糖浆线

6工器具清洗

第

三

天

1总送水口

2总回水口

18超声波洗瓶

12工器具清洗

20结晶室

第

四

天

1总送水口

2总回水口

14蒸汽灭菌柜

4氨化

9器具清洗

第

五

天

1总送水口

2总回水口

16原料灭菌

5脱色

11回转式真空干燥机

第

六

天

1总送水口

2总回水口

7沸腾干燥

15总混间

第

七

天

1总送水口

2总回水口

10提取罐

19制粒间

记录人：

日期：

复核人：

日期：

表3检验检测结果记录表

检测项目

判断标准

结论

储罐内壁

无可见物，无污迹

各用水pH值

5-7

各用水点电导率（us/cm）

≤2.0us/cm（20℃）

微生物限度

需氧菌总数不得过100cfu/ml

记录人：

日期：

复核人：

日期：

十一、再验证结果分析、结论及在再验证周期确认

1纯化水系统清洁是否达到了预期效果，并对有关事项进行说明：

①再验证项目是否有遗漏？

②再验证实施过程中对验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

③再验证方案各项性能指标在验证过程中是否有变化，误差是否在允许范围内？

④再验证过程中设备结果符合设计要求，记录是否完整？

⑤再验证结果是否符合设计要求及GMP规定要求？

可以交付生产使用？

2再验证周期确认。

①设备发生重大维修或清洁标准操作规程重新修订时需再验证。

②生产达到再验证周期时需再验证。

评价项目

评价结果

评价意见

评价人

再验证结果是否有遗漏

再验证实施过程中对验证方案有无修改,修改原因、依据、是否经过批准

再验证记录是否完整

试验再验证结果是否符合标准要求

偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验

3再验证结果总评价与会签：

由验证小组确认，质保部负责人审阅，技术经理批准。

4再验证结果总评价：

再验证周期确认：

5会签：

确认：

日期：

审阅：

日期：

批准：

日期：