包合技术.ppt

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,第四节包合技术,一、概述包合物（Inclusioncompound）是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。

包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。

具有包合作用的外层分子称为主分子（hostmolecule）被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。

包合物的类型:

管状包合物：

是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。

尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。

层状包合物,某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。

笼状包合物,是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。

其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。

单分子包合物：

单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。

例如环糊精（CD）常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。

高分子包合物：

此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。

原子排列成三面体配位体：

形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。

按包合物的结构分：

二、包合材料,

（一）环糊精环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。

常见的环糊精是由6（或7、8）个葡萄糖分子通过-1，4苷键连接而成，分别称为-CD、-CD、-CD。

环糊精的研究进展,1891年由Villes首先发现二十世纪初期分离成功、环糊精50年代处确定了环糊精的化学结构1968年美国CPC公司开始小批量生产环糊精1972年日本帝人公司发现利用细菌可大量生产环糊精我国1984年工业生产试验通过鉴定,环糊精的结构,环糊精的立体结构,-CD的环状构型,CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状。

环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。

CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。

可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。

环糊精包封药物的立体结构,伯羟基,仲羟基,-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多。

通过对-CD分子进行化学结构修饰，破坏-CD的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高-CD的水溶性（例如-CD衍生物的水溶性较大）。

（二）环糊精衍生物,由于在-CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使-CD水溶性较小。

如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-CD），可以破坏分子内氢键的形成，使-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。

-环糊精的衍生物,衍生化反应的类型,烷基化：

如-CD与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物：

二甲基-CD或三甲基-CD；羟烷基化：

在碱性条件下，-CD与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的2-羟丙基-CD。

分支化支链-CD衍生化：

在异淀粉酶作用下，-CD与麦芽糖作用可生成6-O-麦芽糖基-CD。

环糊精在体内的吸收过程,三、包合作用的影响因素,

（一）药物极性的影响

（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性,

（一）药物极性的影响,在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。

（二）药物与环糊精的比例,包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。

包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。

一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:

1时，会形成较稳定的单分子化合物。

（三）、包合作用的竞争性,包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态：

CD+GCDG,KRKD,式中：

KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。

从式中可知：

环糊精CD的浓度越高，包合物CDG的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和状态）。

在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。

四、常用的包合技术（方法）,饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法液-液或气-液法（最常用的方法为前三者）,

（1）饱和水溶液法,将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，即得环糊精的包合物。

制备条件：

影响包合率的主要因素有投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；客分子为油时，一般认为投料比为-CD:

油=6:

1时，包合效果比较理想;包合时间30分钟以上。

（2）研磨法,环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。

在工业化大生产中，目前采用胶体磨研磨制备包合物。

（3）超声波法,将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物，混合后用超声波处理，将析出沉淀溶剂洗涤、干燥，即得稳定的包合物。

（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法,对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物，可以采用冷冻干燥的方法制备包合物。

喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。

五、包合物的验证方法,

（一）X-射线衍射法

（二）红外光谱法（三）核磁共振谱法（四）荧光光谱法（五）圆二色谱法（六）热分析法（七）薄层色谱法（八）紫外分光光度法,

（一）X-射线衍射法,X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距，从而显示衍射峰。

例如，在萘普生（NAP）的包合物鉴定中，机械混合物显示了萘普生和-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍射峰很少、强度小且很宽，从而表明：

该包合物是无定形状态，包合物已经形成（如图18-11所示）。

图18-11NAP及其-CD的包合物等的X-射线谱1.NAP2.-CD3.机械混合物4.包合物,

（二）红外光谱法,红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况（吸收峰的降低、位移或消失），证明药物与环糊精产生的包合作用，并可确定包合物的结构。

可以分别做药物、环糊精、二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱并进行比较。

该法主要用于含羰基药物的包合物检测。

（三）核磁共振谱法,核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小，推断包合物的形成。

可根据药物的化学结构，有选择性地采用碳谱和氢谱。

（四）荧光光谱法,是比较药物与包合物的荧光光谱，从荧光曲线、吸收峰的强度和位置变化来判断是否形成包合物。

（六）热分析法,热分析法中包括差热分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示扫描量热法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鉴定是否形成了包合物的常用检测方法。

鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲线，由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。

（七）薄层色谱法,选择适当的溶剂系统，对药物和包合物在同样的条件下进行展开，若药物与-CD完全形成包合物，则包合物将不含有纯药物的展开斑点。

（八）紫外分光光度法,可以从两方面证实有无包合物生成：

从吸收峰的位置和高度来判断；从紫外-可见吸收曲线有无等吸收点来判断。

图18-15对硝基酚-CD包合物的紫外吸收曲线（pH11,20）-CD的浓度（ab）:

0,110-4,510-4,110-3,510-3，110-2mol/L.,等吸收点,（九）溶出度法,溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效果，其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断。

通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。

以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。

从曲线上判断是否生成包合物。

六.包合技术在药剂学的应用,提高药物的稳定性使潮解性、挥发性或液体药物粉末化增加不溶性药物的溶解度提高药物的生物利用度降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味调节释药速率,七.环糊精包合物在中药领域的研究与应用,中药成分环糊精包合物的制法环糊精包合物在中药领域的工艺研究环糊精包合物在中药领域的应用前景存在问题,中药成分环糊精包合物的制法,液液法固液法将CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状物，冷风吹干即得。

气液法将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、干燥后即得挥发油CD粉末。

环糊精包合物在中药领域的工艺研究,不同制法对包封效果的影响主客体的投入比例对包封效果的影响溶媒和添加剂对包封效果的影响其它因素对包封效果的影响温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和干燥方法等等。

环糊精包合物在中药领域的应用前景,防止挥发性成分的挥发，提高中药制剂的稳定性改善有效成分的溶解性，提高制剂的溶出速率和生物利用度使中药挥发油粉末化，便于制剂制备掩盖药物的不良气味，利于患者服用降低药物的刺激性，减少药物不良反应用于有效成分的分离和含量测定,作业,1.什么叫做包合物？

包合技术在药剂学中有什么应用？

2.包合物的制备方法有哪些？

简单介绍下最常用的几种制备方法。