年产100公斤高效植物生长调节剂油菜甾醇内酯项目可行性投资申请报告计划书.docx

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年产100公斤高效植物生长调节剂油菜甾醇内酯项目可行性投资申请报告计划书

绝密

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一、总论

（一）项目的主要内容及技术原理简述

本项目的主要内容涉及到一类高效植物生长调节剂的合成技术开发及改进。

本项目的技术原理是综合利用现代有机化学合成技术对已有的生产技术进行改进，提高产品得率，减少污染，降低生产成本。

植物生长调节剂（plantgrowthregulator），早期叫做植物激素（planthormone或photohormone）,正式命名为植物生长调节物质（plantgrowthsubstance）,具备以下两个特点：

（1）它们不是能够提供能量的营养物质；

（2）它们在很低浓度下即可促进或抑制或改变植物的发育进程。

在生长物质中，有五大类因普遍存在于植物中而被公认为植物激素，包括生长素（auxin）、赤霉素（gibberellin）、乙烯（ethylene）、脱落酸（abscisicacid）和细胞分裂素（cytokinin）（Scheme1）。

除内生的生长物质以外，一些人工合成的化合物具备上述条件也可广义地称作植物生长调节物质。

随着科学的不断发展，新的植物生长调节物继续被科学家们发现，如油菜素内酯（brassinolide）、多胺（polyamine）、膨压素（turgorin）、茉莉酸（jasmonicacid）、寡糖素（oligosacharin）、水杨酸（salicyclicacid）、系统素（systemin）和玉米赤霉烯酮（zealenone）等等，原有的种类数量也在增加，生长素有四种，赤霉素有一百零八种之多，细胞分裂素也有二十多种。

由于成本等原因，目前运用较多的只有吲哚乙酸系列、细胞分裂素、乙烯、赤霉素和油菜素内酯等等。

市场上许多标注为“植物生长调节剂”的产品大多是以这些有效成分复配或混配的产品，一部分是植物生长抑制物质如三碘苯甲酸、抑芽丹、多效唑、烯效唑、矮壮素、助壮素、丁酰肼（商品名“比久）、调节酸和抗逆倒酯等等。

虽然目前人们已经合成了许多具有类似作用的植物生长调节物质，但是合成物质的环境相容性无论如何是比不上天然产物的，即使是天然产物如果大剂量使用在自然环境中的残留也会污染环境，正缘于此使用剂量很低（10-7—10-9）的油菜素内酯格外引人注意，油菜素内酯也因此被誉为第六代植物生长调节物质。

有机化学（organicchemistry）是研究有机化合物的来源、制备、结构、性能、应用以及有关理论和方法学的科学，是化学学科的一个分支，它的研究对象是有机化合物。

有机合成化学在高选择性的研究中取得很大的进展，出色地开创了一个又一个新的反应，合成了一批又一批具有高生理活性，结构新奇复杂的分子。

金属有机化学和元素有机化学，为有机合成化学提供了高选择性的反应试剂和催化剂，以及各种特殊材料及其加工方法。

有机化学以它特有的分离、结构测定、合成等手段，已经成为人类认识自然改造自然具有非凡能动性和创造力的武器，近年来，计算机技术的引入，使有机化学在结构测定，分子设计和合成设计上如虎添翼，发展的更为迅速。

在我国，有机化学研究已取得一批重要成果，得到国际同行的重视在经济和国防建设中起了重要的作用。

如：

甾体化学研究及甾体药物工业的建立；莲心碱，芜花酯等多种有效成分的鉴定；结晶牛胰岛素的全合成，丙氨酸酵母转移核糖核酸的人工合成；天花粉蛋白的研究及其在计划生育中的应用；青蒿素的结构测定、全合成及其抗疟应用；美登素及三尖杉酯碱（抗癌成分）的全合成研究；氟有机材料的研究制备；有机氟化学的研究和脱卤亚磺化反应的发现及应用；砷叶立德用于合成有机化学的研究，有机磷化学，有机磷萃取剂结构与性能的研究；自由基化学及微环境效应等工作都是其中比较突出的例子。

（二）项目的目的和意义

本项目的目的是运用现代有机合成技术合成一系列油菜甾醇内酯，并运用于农业生产，促进增产增收，具有良好的社会和经济效益。

油菜甾醇内酯，又称芸薹素内酯。

这是一类以甾醇为骨架的植物内源甾体类生理活性物质。

20世纪70年代初，美国农业部Beltsuille中心的Mitchell等在尝试从植物花粉中筛选和分离具有高生理活性物质时，试验了60多种花粉，其中以油菜花粉促进大豆苗生长作用最为突出，但这种活性物质在花粉中的浓度仅百万分之一左右。

该中心的Mandava等于1979年从40公斤蜂蜜中收集到4毫克纯的高活性物质，经波谱分析和单晶X衍射确定其结构为（Scheme1）：

（22R,23R,24S）-2α,3α,22,23-tetrahydroxy-24-methyl-B-homo-7-oxa-5α-cholestan-6-one，其化学结构属于甾醇内酯，故命名为油菜甾醇内酯（brassinolide，简称BR）。

油菜素内酯对植物的生长发育具有多种生理功能：

促进生长、增加植物的抗逆性、延缓衰老和促进细胞的再分化等等，但最突出的生理作用就是促进植物的生长。

油菜素内酯可以明显促进绿豆和大豆上胚轴及油菜幼苗下胚轴的伸长，提高水稻、小麦、大豆和棉花等的产量。

在园艺作物方面，24-表油菜素内酯可以提高黄瓜、葡萄、西瓜和番茄的结果率，促进芹菜、菠菜和平菇的生长。

尽管油菜素内酯与生长素促进生长的作用有协同作用，但油菜素内酯促进生长的信号传导途径与生长素是不同的。

在生长素缺乏的条件下油菜素内酯单独也可以促进大豆上胚轴的生长。

油菜素内酯促进伸长的启动较生长素缓慢，但在后期的生长促进中比生长素有效。

另外，油菜素内酯在生长素缺乏的条件下不能诱导生长素诱导基因SAUR、JCW和GH的转录。

大豆中的SAUR对外源的生长素反应非常迅速，2,4-D处理下胚轴之后，2-5分钟内就可以观察到转录的增加，但油菜素内酯诱导不敏感突变体dgt的伸长，却不诱导SAUR的表达，说明油菜素内酯发挥作用不依赖于生长素而进行。

Sesse证明抗生长素的化学物质并不影响油菜素内酯诱导的伸长。

以上说明油菜素内酯诱导伸长的机制与生长素是独立的。

Rumi还发现在油菜素内酯促进伸长的过程中其作用对象是内部组织，它可以改变内部组织细胞壁的物理特性，这是油菜素内酯所特有的作用，生长素诱导伸长的靶位组织为表皮，可能正是这种差别造成了油菜素内酯促进生长的迟效性和后效性。

油菜素内酯促进生长的机制也不同于赤霉素，虽然都可以使节间伸长，但油菜素内酯处理的节间较粗，而且油菜素内酯的有效浓度要低得多。

赤霉素只是引起细胞变大，而油菜素内酯有双重效应（伸长和分裂），引起伸长、弯曲和开裂。

用赤霉素抑制剂ancymidol可以抑制赤霉素引起的绿豆上胚轴的伸长，但对油菜素内酯的促进生长效应无抑制作用。

在植物体内,油菜素内酯的活性水平在油菜素内酯生物合成代谢及去活化等层次上受到精细调控，油菜素内酯的生物合成呈代谢网格状（metabolicgrid）,其生物合成酶受到终产物和信号转导的一些中间组分的反馈抑制。

从油菜素内酯信号的产生,包括油菜素内酯的合成活性与水平的调节及运输,到与膜受体结合引起信号的感知和传递,并最终引起油菜素内酯诱导基因的表达和特定的生理反应,是一个连续且相互影响的过程,并且每一个环节都受到多种内外因子在多个层次上的调节。

油菜素内酯作为有重要生理功能的信号分子,其信号转导途径的第一步就是被其受体接受。

油菜素内酯受体的研究进展得益于对油菜素内酯非敏感型突变体的研究。

目前,关于油菜素内酯分子与BRI1的结合方式还不完全清楚,由于BRI1中含有的LRR结构域通常与一些蛋白或多肽结合,而不是与甾醇这样的小分子直接结合,而在拟南芥基因组中已鉴定到2个以上甾醇结合蛋白（steroid-bindingprotein,SBP）,人们推测油菜素内酯很可能先和一种SBP形成复合体,再与BRI1结合.关于突变体brs1的研究则使人们对BR信号感知的认识进一步深入,BRS1基因编码一种可分泌的丝氨酸羧肽酶（serinecarboxypeptidase）,并在BRI1信号转导途径的早期发挥重要作用,但BRS1的作用似乎不是直接加工BRI1受体,而很可能是加工SBP以使其产生有活性的油菜素内酯结合蛋白,油菜素内酯分子与这种活性形式的油菜素内酯结合蛋白形成复合体后,再与BRI1的胞外结构域连接,进而完成油菜素内酯信号的感知。

油菜甾醇内酯的生理活性极高，极微量就能促进植物生长。

油菜甾醇内酯对菜豆幼苗有促进细胞分裂和伸长的双重作用，可促进整株生长，包括株高、株重和荚重等，在豆苗第二节间伸长的生物活性测定实验中，用油菜甾醇内酯处理过的豆苗在第二节间的生长速度是对照株的200倍。

日本的藤条文雄发现油菜甾醇内酯对水稻、黄瓜、菜豆、葱、土豆、萝卜、番茄、白菜和甘蓝等作物都有明显的促进生长的效果，它还可以使葡萄无核，对柑橘等果树的生长也有一定促进作用。

在田间实验中它可以使莴苣、蚕豆、萝卜和土豆等增产。

油菜甾醇内酯对桦、榆等树苗不仅促进茎生长，还能使叶和侧芽数增加。

另外它还可以增强农作物抗寒、抗病、抗盐和抗杂草能力，增加农作物产量，在低温下降低水稻细胞内离子的外渗，表明其对细胞膜有保护作用，能提高作物耐冷性。

20多年的研究表明，油菜甾醇内酯还存在于其它植物中，如未成熟的白菜种子、绿茶叶和栗树虫瘿等等，同时在这些植物中还分离到其类似物，一般说来油菜甾体在花粉和未成熟的种子中含量最高。

自油菜甾醇内酯发现以来已有非常多的类似物从植物中分离和鉴定，而且还有相当多的类似物被有机化学家们合成出来，它们都有相似（或更高或较低）的生理活性，这一类具有甾体骨架的物质统称为油菜甾体（brassinosteroids）。

到目前为止，人们从植物中至少已分离到40余种天然油菜甾醇内酯类化合物，对这些结构及其活性的研究表明活性与四个因素有相关性：

（１）2α,3α及22R,23R两对羟基；

（2）B环的6－酮或7－内酯；（3）24号位为S构型；（4）A/B环为反式稠环。

目前已经发现的有利用价值而且容易人工合成的主要有28-高油菜甾醇内酯（活性与油菜甾醇内酯几乎相当）和24-表油菜甾醇内酯（活性相当于天然油菜甾醇内酯的十分之一，但由于合成相对简单它仍然是目前使用最为广泛的品种之一）（Scheme2）。

同时对人工合成类似物研究后还发现延长边链可能增强活性，例如25-甲基油菜甾醇内酯（Scheme2）具有比油菜甾醇内酯更高的活性。

目前在本研究领域中还有许多天然的油菜甾醇内酯类或非油菜甾醇内酯类但有相同（相近）效果的化合物被分离、鉴定和合成，人工合成的同类化合物也有许多被应用于农业生产。

（三）相关技术领域国内外发展现状、趋势

目前人们得到油菜甾醇内酯或其类似物有两种方法：

从天然产物中提取或人工合成。

1．提取法

（1）从蜂蜡中提取油菜甾醇内酯的方法

由于蜜蜂经常在花粉中采集蜂蜜，所以在蜂蜡中有微量油菜甾醇内酯，详细资料可以参见专利CN85102899 。

（2）以油料加工废料为主要原料提取天然油菜甾醇内酯

浙江皇嘉生化有限公司利用西南师范大学黄志桂和赵明婕教授发明的提取天然油菜甾醇内酯的高效萃取法新工艺,并利用油料加工废料,以天然油菜甾醇内酯为主要原料,再辅以其它有效成分,于1996年建立了天然油菜甾醇内酯合剂工业化生产基地。

人工合成的油菜甾醇内酯是用有机化合物作材料，经过7－20步复杂的有机化学反应制成如表油菜甾醇内酯或表高油菜甾醇内酯，市面上都称油菜甾醇内酯，但纯天然与人工合成物是不同的。

（3）芸苔素内酯481

成都新朝阳生物化学有限公司宣称“我国科学家利用特殊方式提炼天然芸苔素成功，并由成都新朝阳生物化学有限公司首家实现工业化生产，一举达到国际领先水平”，但未说明提取方式。

由于产品中主要成分是三十烷醇，天然少量油菜素内酯的含量很低，而三十烷醇同样是较好的植物生长促进剂，所以关于产品中天然油菜素内酯到底有多大作用不得而知。

2．化学合成法

由于油菜甾醇内酯类化合物在天然植物中含量甚微（10-6以下），目前甚至在较长的时间内还很难有较好的生物发酵法出现，化学合成无疑成为研究的关键和热点。

自油菜甾醇内酯的结构确定以后，已有美国、日本、中国、意大利、白俄罗斯、捷克、德国、印度、法国、加拿大和西班牙等国的科学家相继进行油菜甾醇内酯及其类似物合成和活性的研究。

最早完成油菜甾醇内酯全合成的是美国Zoecon公司的J.B.Siddall（1982）和日本东京工业大学的N.Ikekawa（1982）。

东京大学的K.Mori和美国加州大学的T.C.Mcmorris也于1984年分别完成了油菜甾醇内酯的全合成工作，同时国内外还有几十个研究小组致力于油菜甾醇内酯类似物的合成研究工作。

在国内，中科院上海有机化学研究所的周维善小组从1982年开始以我国丰产的猪去氧胆酸为原料，采用多种不同的合成方法，对油菜甾醇内酯及其类似物的合成进行了系统的研究，合成了50多个化合物，其中有30多个是新化合物，它们绝大多数具有促进植物生长的调节的活性，其中结构最为简单的胆甾内酯具有非常好的效果，并申请了专利CN97106789.9。

国内从事油菜甾醇内酯合成研究的还有中科院上海药物研究所、大连化物所和云南大学（云大科技股份有限公司）等单位，中科院上海植物生理所在生物活性和构效关系方面做了许多有意义的工作。

在产业化工作方面，云大科技股份有限公司走在最前面。

云南大学的3位年轻人，从1984年开始研究人工合成这种激素。

他们当时的目标就是产业化，这跟国外主要是从理论到理论，一味追求高精尖的做法不一样。

他们的研究达到一定水准后，马上考虑进入商业化。

1991年底，这几位老师办了一个校办工厂，高新区帮他们申请到200万元的火炬项目贷款。

他们按现代企业制度改造校办工厂，与另外两家横向联合，成立了昆明云大科技产业有限责任公司。

1998年，云大科技在上海证券交易市场上市。

他们尽可能使发明人能得到合理收益，在国家还没有相关政策时，使主要研究者能得到最高40％的权益（期权和股票）。

在植物激素的产业化方面，他们也走在了世界最前面，一年能生产250公斤油菜甾醇内酯，而在这之前产业化能力最好的日本年产只有100公斤（1公斤可用在100万亩农田上）。

广东江门市翔盛化工材料有限公司和山东京蓬生物药业股份有限公司建立了较为成熟的生产线，浙江医药股份有限公司控股子公司浙江来益生物技术有限公司为增强市场竞争力，决定建立年产30公斤高油菜甾醇内酯等植物生长调节剂原药生产线。

目前还有一些地方准备上这个项目，如果不进行技术改进降低成本将来就会形成恶性竞争的局面（去年表油菜素甾醇内酯曾报价1300元/克，目前已经降到500元/克），所以我们在降低成本方面作了许多工作，目前我们的成本已经降到180元/克，我们的目标是把成本能降到100元以下，并且进入规模化生产，真正让广大用户受益，降低生产成本，提高产量，实现增收节支。

下面总结以下合成油菜甾醇内酯及几种主要类似物的主要的方法：

（1）从麦角甾醇出发合成24-表油菜甾醇内酯

这是目前运用较为广泛的方法（Scheme3）。

从麦角甾醇出发，经三元环中间体、氧化羟基、还原双键、开环、双羟化和Baeyer-Villiger氧化即得到24-表油菜甾醇内酯。

文献报道总收率在26%左右（实验室小试，1-2克规模），但实际生产时（100-500克规模）只能达到8-10%，如果放大到公斤级可能还有问题。

同时这条合成路线的Li/NH3还原成本较高，危险性很大，且需要-700C的低温，几乎不可能进行规模化生产，云大科技（产品“云大120”）和广东江门农药厂（产品“天丰素”）采用这种方法。

（2）从豆甾醇出发合成28-高油菜甾醇内酯

虽然高纯度豆甾醇（99%）的价格较高，但95%含量的豆甾醇价格只有2500/公斤，而且由于豆甾醇在B环上只有一个双键，反应中不需Li/NH3还原步骤，而且28-高油菜甾醇内酯的活性与天然油菜甾醇内酯几乎相等，所以这也是目前运用最多的合成路线之一，浙江医药就采用这种方法。

但是和麦角甾醇一样，后面几步反应都需要柱层析纯化，这也是导致成本上升而且无法大规模工业化的原因，一些公司只能靠实验室规模人海战术生产，人力资源成本也增大。

另外还有一个技术上的问题需要解决，在双羟化反应中，如果参照麦角甾醇的方法（吗啡啉N-氧化物）最后得到以低效的22S,23S-体为主的产物，而只有用奎尼定对氯苯甲酸酯催化的不对称双羟化技术才能得到以高效的22R,23R体为主的产物，但催化剂的价格昂贵，需要良好的回收技术才能降低生产成本。

（3）从猪去氧胆酸合成油菜甾醇内酯

上海有机化学研究所的周维善小组从1982年开始以我国丰产的猪去氧胆酸为原料，采用多种不同的合成方法，对油菜甾醇内酯及其类似物的合成进行了系统的研究，合成了50多个化合物，其中有30多个是新化合物，它们绝大多数具有促进植物生长的调节的活性，该成果获得了国家科技进步二等奖。

虽然猪去氧胆酸价格便宜，而且在合成内酯时可以得到高区域选择性，但是由于牵涉到改造侧链，整条合成路线成本很高，所以目前尚未见到工业化实例。

（四）项目申请单位、主要合作申请单位及项目主要负责人的基本情况

项目申请单位上海威敌生化（南昌）有限公司创建于1993年7月，位于南昌市进贤县工业开发区威化路，是原化工部定点农药生产企业，中国农药协会会员单位，国家林业局森防总站病虫害防治协作单位，法人代表吴中兴。

公司拥有国内一流的全自动生产流水线、工程技术中心和质检中心，年农药制剂加工能力逾3000吨，是江西省农药制剂行业的骨干企业。

工程技术中心配备了较为先进的有机合成仪器和设备，包括无水无氧化学反应系统、柱层析分离设备、农药制剂配方研究CAD系统和农药生物测试工作站，工程技术中心还和国内外著名的科研院所高校建立了广泛的合作关系。

工程技术中心和质检中心都配备了国内一流的分析测试设备，包括毛细管气相色谱分析仪、液相色谱和水分分析仪等等。

在分析测试方面，公司还和江西师范大学、南昌大学、江西省分析测试中心以及商检中心建立了合作关系。

公司自创立以来，始终坚持“以市场为导向，以科技为后盾，以质量求生存，向管理要效益”的宗旨，开发了一系列新型高效低毒的农药产品，有五大剂型六十多个品种，其中“强敌-312wp”和“久威EC”为1995年江西省第一批重点新产品，“强敌-312wp”于1999年获得南昌市人民政府科学技术进步二等奖，“强敌-315wp”在今年经中国绿色食品发展中心认定为“绿色生产资料”。

经过十余年不懈的努力，公司进入了持续稳定发展的新阶段，先后被授予“江西省优秀儒商企业”、“省级质量免检企业”、“AAA级信用企业”和市县级“先进企业”等等荣誉称号。

公司的“威化”商标在2003年先后被认定为“南昌市著名商标”和“江西省著名商标”。

本项目主要负责人张小兵，2000年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得理学博士学位。

1991-1992年师从华东师范大学陈良教授从事拟除虫菊酯的研究工作，1992-1994年师从华东师范大学杨利萍教授从事医药全合成研究工作，1994-1996年师从中国科学院上海有机化学研究所施国强研究员从事金属有机化学研究工作，1996-2000年师从中国科学院上海有机化学研究所姜标研究员从事金属有机化学应用于合成低氟取代有机化合物合成研究工作。

2000年进入中科院有机合成工程研究中心负责农药以及农药中间体开发技术工作，2001年兼上海爱默金山药业有限公司总经理。

2002年5月晋升上海有机化学研究所副研究员。

2002年8月在宁波市科技局挂职，任局长助理，分管宁波市对外科技合作工作。

2004年10月任上海威敌生化（南昌）有限公司副总经理兼工程技术中心主任。

（五）有关本项目的现有工作基础和支撑条件

本项目的现有工作基础：

从2004年到2005年，我们对从豆甾醇合成28-高油菜甾醇内酯进行了研究，我们合成出了28-表高油菜甾醇内酯，同时我们从麦角甾醇合成24-混表油菜甾醇内酯进行了研究，目前已经完成了小试研究，正准备进一步改进反应为规模化生产作准备；我们现在在进一步研究24-表油菜甾醇内酯和28-高油菜甾醇内酯以及有关的产品，结合生测和大田实验，对我们的系列产品进行细化深入。

本项目的现有支撑条件：

本工程中心现有研究技术人员20名（合成研究10人，制剂研究与生测10人），其中具有高级职称人员5名，90%具有大专或以上学历。

本中心现有毛细柱气相色谱两台、液相色谱两台和水分分析仪一台。

江西师范大学有400MHz核磁共振仪、元素分析仪和质谱可供检测分析使用。

本中心还有成套玻璃仪器和各种类型搅拌器等供研究使用。

二、项目实施方案

（一）项目达到的目标及考核的主要技术经济指标（含知识产权、技术标准）

项目达到的目标：

（1）24-表油菜甾醇内酯和28-高油菜甾醇内酯进入产业化生产阶段，两年之内达到年产100公斤规模，保持3-5年的技术和市场优势；

（2）完成25-甲基油菜甾醇内酯的全合成小试研究工作。

项目考核的主要技术经济指标（含知识产权、技术标准）

（1）我们以达产后年产100公斤产品为目标：

其中90公斤用于出口，平均价格200元/克，可以创造1800万元的销售，毛利（含税）900万元，10公斤用于国内制剂销售，可以创造700万元的销售，毛利（含税）100万元；

（2）本项目结束后可以在国内外期刊发表研究论文2-3篇，申请发明专利1项，实用新型专利2-3项。

（二）项目的主要研究（开发）内容

一个好的产业化项目至少需要具备以下几个特点：

*低成本（包括低能耗）

*少乃至无环境污染

*安全性

*操作性强（可能的话实现自动化连续化生产）

鉴于目前合成油菜甾醇内酯及其类似物的成本较高，我们拟订了两方面的攻关计划：

1．改进24-表油菜甾醇内酯和28-高油菜甾醇内酯合成路线和方法，使得这两个产品可以进入工业化生产规模；

2．运用豆甾醇合成油菜甾醇内酯的高活性类似物25-甲基油菜甾醇内酯。

（三）试验（开发）规模及地点

合成研究实验室部分租用江西省轻工业研究所实验室，中试生产放在进贤开发区主厂区内，部分反应工段租用上虞市金腾医药化工有限公司中试车间，月产油菜甾醇内酯10-30公斤规模。

（四）主要技术关键及创新点

技术关键：

1．对24-表油菜甾醇内酯合成路线重新优化，减少反应步骤，不再使用有污染的三氧化铬，以及危险的金属锂；

2．研究对氯苯甲酸奎尼定（CLB-DHQD）的回收利用技术；

3．将豆甾醇侧链氧化得到甾醛用于合成活性最好的25-甲基油菜甾醇内酯；

4．所有最后的甾醇内酯用过渡金属配合物方式分离纯化，避免柱层析，可以实现规模化生产；

5．双羟化反应中R体与S体的比例控制技术研究以及综合使用成本效益核算；

6．不同结构的油菜甾醇内酯对于不同农作物的应用效果实验以及综合使用成本效益核算。

（五）实施方案（含技术路线、工艺流程及技术关键的解决方案）

1.24-表油菜甾醇内酯的改进生产工艺

技术关键的解决方案

（1）第一步磺酰化和第二步水解制备异麦角甾醇可以合并简化。

我们选用两步可以共同使用的溶剂四氢呋喃，在第一步反应结束后直接在反应体系中加入三当量的碳酸氢钾，反应后处理即可以得到异麦角甾醇；

（2）参照US4891168提供的方法，我们用异丙醇铝催化的Oppenauer氧化反应，氧化剂使用丙酮或环己酮外，我们对无专利保护的溴酸钠氧化做了研究并取得了良好的效果，这样避免使用高毒性和环境污染严重的金属铬类氧化剂；

（3）对于α,β-不饱和酮的还原反应，原工艺需要在-78oC进行，需要用液氨作溶剂，高危险性的金属锂作为还原剂才能得到较高的收率，我们参照文献（Tetrahedron，1999，55，1793）的方法进行改进，使用廉价、安全且无严重环境污染的保险粉作还原剂，在80oC即可得到较高收率的产品，但是由于原文献使用的催化剂用量太大，而且价格昂贵，我们发明了价格低廉且用量很少就可以达到同等效果的组合催化剂；

（4）双羟化所使用的催化剂CLB-DHQD价格