《骨代谢生化标志物临床应用指南》要点.docx

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《骨代谢生化标志物临床应用指南》要点

《骨代谢生化标志物临床应用指南》要点

骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢生化产物或相关激素，骨代谢生化标志物可反映骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。

近年来，骨代谢生化标志物的检测发展迅速，临床应用日益广泛。

然而，在实际应用中，各医院对于标志物的选择、实验室检测方法标准化、参考值制定、临床意义解读等存在着较大差别，亟需规范。

骨骼是一种代谢相当活跃的组织，与全身其他组织器官一样，存在生长发育、衰老、病损等生命现象。

骨组织在合成与分解代谢过程中产生许多代谢产物，并以不同浓度和结构方式分布于骨骼、血液、尿液或其他体液中;调节骨代谢的内分泌和旁分泌激素不但影响骨塑建与骨重建，也反馈调控骨代谢的多个环节，维持骨代谢平衡和内环境稳定。

因此，临床上可以通过检测血液或尿液中的骨代谢产物和相关激素，间接推断骨骼的各种代谢状态。

这些可被检测的生化标志物与相关激素统称为骨代谢生化标志物或骨代谢标志物，其中能反映骨代谢转换的指标称为骨转换标志物（BTMs）。

骨代谢标志物可大致分为一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物3类。

一般生化标志物主要指血钙、血磷、尿钙和尿磷等;骨代谢调控激素主要包括维生素D及其代谢产物、甲状旁腺素（PTH）和成纤维生长因子23（亦称排磷因子或排磷素，FGF23）等；BTMs则指反映骨骼细胞活性与骨基质代谢水平的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表成骨细胞活性及骨形成状态，后者主要反映破骨细胞活性与骨吸收水平。

一般生化标志物

血钙

血钙分为血清总钙和游离钙，是反映钙和磷稳态变化的基本指标。

血液中约50%的总钙与白蛋白及球蛋白结合，因此，血清总钙受血清白蛋白的影响，而未与蛋白质结合的钙称为游离钙。

游离钙受钙调节激素（如甲状旁腺素、维生素D和降钙素）的严密调控，能更准确地反映钙代谢状态。

血游离钙一般情况下可估算为血清总钙的一半，也可用游离钙测定仪检测，其正常水平为（1.18±0.05）mmol/L。

血磷

血清中的无机磷约12%与蛋白结合，绝大多数以H2PO4-或HPO42-离子状态存在，成年人正常参考范围为0.97～1.45mmol/L，儿童为1.29～2.10mmol/L。

引起血磷升高的主要原因包括慢性肾功能衰竭等肾滤过磷障碍性疾病、维生素D中毒和甲状旁腺功能减退症等。

引起血磷降低的常见原因有维生素D缺乏症、原发性或三发性甲状旁腺功能亢进症、范可尼综合征、肾小管性酸中毒或其他肾小管病变等。

需要注意的是，血磷易受饮食因素（特别是磷摄入量）的影响。

尿钙

临床上常用24h尿钙排出量或尿钙/尿肌酐比值反映尿钙排泄水平。

在饮食基本不变的情况下，24h尿钙检测较为稳定。

尿磷

临床上常用24h尿磷排出量、尿磷/尿肌酐比值反映尿磷排泄水平。

骨代谢调控激素

维生素D

维生素D是调节钙磷代谢的重要激素。

其生理作用主要包括:

（1）促进小肠的钙磷吸收；

（2）促进肾小管钙磷重吸收；（3）促进骨矿物质动员。

维生素D在体内的代谢产物超过40种，但是绝大多数在循环中的半衰期都很短暂。

25羟维生素D（25OHD）在血液中与维生素D结合蛋白结合，半衰期约21d，是维生素D在体内的主要储存形式，其检测不受进食和生理节律的影响。

临床上推荐用25OHD检测反映个体的维生素D营养状态（附录1Ⅱ-3A级）。

而1,25（OH）2D不能反映维生素D营养状态，不推荐常规检测，仅应用于某些代谢性骨病的鉴别诊断。

国际骨质疏松基金会（IOF）建议血清25OHD低于20μg/mL判为维生素D缺乏，20～30μg/mL为维生素D不足，老年人25OHD水平高于30μg/mL可降低跌倒和骨折风险（附录1Ⅱ-2B级）。

需要注意的是，血清25OHD水平易受日照、地理位置、季节等因素影响。

临床医师必须重视维生素D缺乏或不足的流行现状及其对骨质疏松症等代谢性骨病的影响。

甲状旁腺素

甲状旁腺主细胞合成和分泌的PTH含84个氨基酸残基。

PTH的主要生理功能包括：

（1）增加尿钙重吸收、抑制尿磷重吸收并调节维生素D在肾脏的活化和代谢；

（2）刺激骨形成和骨吸收，但通常情况下以刺激骨吸收占主导地位。

循环血液中的活性PTH浓度较低，半衰期仅2min，而大量无活性的PTH片段可干扰PTH测定。

1.PTH测定方法

化学发光免疫分析法采用两个单克隆抗体分别针对人PTH的N-末端和C-末端，检测PTH1-34与PTH1-84有交叉反应，但与PTH4-6、PTH28-48、PTH39-84、PTH44-68、PTH53-84以及PTHrP1-86没有交叉反应。

该方法可对绝大多数正常人循环中的PTH进行测定，能够有效区分PTH与非PTH介导的高钙血症。

PTH易受生理节律和进餐状态的影响，推荐在过夜空腹状态下检测（附录1Ⅱ-3A级）。

建议正常参考值范围是2.0～8.6pmol/L。

2.PTH测定的临床应用

鉴别原发性和继发性甲状旁腺功能亢进时，可结合血钙、PTH、血磷和维生素D水平一起分析，前者血钙浓度增高或达正常高限，后者血钙降低或达正常低限，再结合尿钙和肾功能及骨骼的特征性改变等临床情况作出鉴别。

成纤维生长因子23

FGF23是一种由骨细胞分泌的重要磷调节激素，通过与Klotho-FGF受体复合物结合，抑制近端肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄。

目前可采用酶联免疫测定法及自动化学发光法检测血清FGF23浓度。

有限的数据建议将25ng/L作为FGF23异常的切点，但需要更大样本的研究进行论证。

骨转换标志物

骨转换标志物分类和来源

BTMs分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类。

1.骨形成标志物

骨形成标志物是反映成骨细胞功能状态的直接或间接产物。

成骨细胞中含有大量的Ⅰ型前胶原，骨形成时Ⅰ型前胶原被分泌到细胞外，裂解为Ⅰ型前胶原N端前肽（P1NP）、Ⅰ型前胶原C端前肽（PICP）和Ⅰ型胶原3个片段。

检测P1NP和PICP可以反映骨形成水平。

相对于骨特异性碱性磷酸酶（bALP）和Ⅰ型原胶原，骨钙素（OC）是骨基质中含量最丰富和骨形成过程产生较晚的标志物，OC除了反映骨形成状态外，更代表骨转化水平的综合状态。

骨钙素的大N端片段（N-MidOC，1～43氨基酸残基）比OC全段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。

2.骨吸收标志物

骨吸收标志物是在骨吸收过程中由破骨细胞分泌的或被代谢的骨组织产物。

血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TＲAP-5b）与骨吸收水平呈正相关。

在不同年龄段及各种代谢性骨病时，骨转换标志物（BTMs）能及时反映全身骨骼代谢状态和动态变化。

骨转换标志物检测

1.影响因素

BTMs的变异性可分为分析前变异和分析变异两类。

升高BTMs的因素包括绝经、骨折、制动、妊娠与哺乳、药物（芳香化酶抑制剂、抗惊厥药物、促骨形成药物如重组人PTH素等）；降低BTMs的因素包括高龄、药物（糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、肝素、抗骨吸收药物如二膦酸盐等）。

其他值得关注的因素包括:

分泌的生理节律（骨吸收标志物，如OC峰值出现在后半夜，谷值出现在下午或傍晚）、是否空腹状态（进食会降低某些BTMs，特别是骨吸收标志物所受影响最大）。

建议收集过夜空腹状态下的血液和尿液标本，有助于减少分析前变异（附录1Ⅱ-3A级）。

虽然血液和尿液标本均可用于BTMs检测，为减少个体内变异，应尽量选择血液作为检测标本（附录1Ⅱ-3A级）。

通常血液标本用于检测OC、bALP、TＲAP-5b、P1NP、PICP等，尿液标本用于检测PYD、DPD，血清和尿液标本均可用于测定NTX和CTX。

用尿液标本检测BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。

2.参考范围

我国研究者得出基于35～45岁女性的BTMs参考范围为（采用罗氏点化学发光系统检测）：

N-MID4.91～22.31μg/L，P1NP13.72～58.67μg/L，β-CTX0.112～0.497μg/L。

另一个国内研究选择的是30岁至绝经前的女性，采用同样的实验室检测方法得出的参考范围如下：

P1NP17.10～102.15μg/L，β-CTX0.08～0.72μg/L。

3.结果解读

在诊断疾病时，如BTMs超过参考范围上限的1.5倍（附录1ⅢC级），可认为骨转换率明显升高，常见于新发骨折、甲状旁腺功能亢进症、多发性骨髓瘤或骨质软化症等疾病。

4.推荐指标

在疾病诊断和治疗过程中，至少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物；疾病随访、疗效监测时应检测同样的BTMs。

目前国际上多推荐P1NP为首选骨形成标志物，β-CTX为首选骨吸收标志物（附录1ⅠA级）。

骨质疏松症诊治过程中骨代谢标志物的临床应用

骨质疏松症是一种中老年人最常见的代谢性骨病，其特征是骨强度下降和骨折风险增加。

骨质疏松症的诊断采用世界卫生组织推荐的基于双能X线吸收法（DXA）测定骨矿密度（BMD）标准，即BMD值低于同性别、同种族正常成人骨峰值2.5个标准差为骨质疏松症。

然而，骨强度主要由BMD和骨质量两个方面决定，BMD仅反映了骨强度的一部分，其有意义的变化至少需要半年以上才能由DXA骨密度仪检测出来。

同时，BMD本身不能为骨质疏松症的鉴别诊断提供更多的临床信息，在判断骨转换率、选择干预措施、疗效监测和依从性等方面，BMD也无法充分满足临床需求。

骨代谢生化标志物则可从一定程度上弥补BMD在骨质疏松诊治过程中的不足。

一般生化指标和骨代谢调控激素的应用一般生化指标和骨代谢调控激素可用于代谢性骨病的诊断、鉴别诊断及疾病管理等多个环节。

骨转换标志物的应用

BTMs与骨质疏松性骨折的关系得到普遍认可。

同时，BTMs还被推荐为骨质疏松症鉴别诊断、抗骨质疏松药物疗效监测和反映患者服药依从性的可靠指标。

1.BTMs在骨质疏松诊断分型和鉴别诊断中的应用

2.BTMs在骨折风险预测中的应用

3.BTMs在选择骨质疏松治疗方案中的应用

4.BTMs在骨质疏松症疗效监测中的应用

5.骨折后BTMs的变化

其他常见代谢性骨病骨代谢指标变化（表1）

1.维生素D缺乏性佝偻病和骨软化症

2.原发性甲状旁腺功能亢进症

3.肿瘤骨转移或骨肿瘤

4.变形性骨炎

结论

本指南对骨代谢生化标志物在代谢性骨病诊治中的应用做出了明确的推荐。

然而，因我国患者的临床研究数据相对不足、各标志物本身存在较大的个体变异以及检测时无法完全避免的误差，临床应用本指南时，应高度考虑患者的个体差异，本指南的推荐意见不应该妨碍医师基于患者具体情况的综合判断。