GMP认证现场缺限整改报告剖析.docx
《GMP认证现场缺限整改报告剖析.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《GMP认证现场缺限整改报告剖析.docx（12页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
GMP认证现场缺限整改报告剖析
文件编码：
GL-*L-****－00
药品GMP认证现场检查缺限项目
整改报告
编制：
审核：
批准（签发）：
****有限公司
2015年**月**日
一、正文部分
GMP认证检查现场缺限及整改情况
二、附件部分
附件1***验证变更审批表
………
附件25换发《药品生产许可证》初审意见
一、正文部分
现场检查缺限及整改情况
***食品药品监督管理局技术审评核查中心：
2015年**月**日－**月**日贵中心药品GMP认证检查组对我公司中药饮片（含毒性饮片，净制、切制、炒制、炙制、蒸制、煅制、***）进行了GMP认证现场检查，检查结论严重缺限0项，主要缺限1项，一般缺限13项；对于检查中发现的检查缺限项我公司高度重视，在公司总经理主持下第一时间召开了整改会议，成立由总经理、质量副总经理、生产副总经理牵头，各部门负责人参与的GMP整改小组，对存在缺陷的原因进行了详细的调查，对可能造成的风险进行了评估，分析缺限产生的原因，并根据分析结果，拟定切实可行的整改方案，确保措施得当、整改到位。
目前检查中提出的缺陷项目已基本整改完成，现将缺陷项目的整改情况予以报告如下：
1.严重缺限0项
2.主要缺限1项：
2.1缺限：
***工艺验证批150801、150802、150803的批检验记录中采标错误，检验报告认定的***苷为不得少于**%，实际药典规定为不得少于**%，150802批含量测定为**%，50,150803批含量测定为**%，实际均不符合规定；（第149条）
2.1.1缺限描述：
根据验证进度安排我公司2015年**月**日－*月**日对***生产工艺进行验证，验证生产批号分别为150801、150802、150803，经公司质量控制实验室检验***苷（C20H27NO11）含量分别为**%、**%、**%，在质量评价时实验员误将***含量指标作为燀***质量评价依据，经检查员检查发现此缺限，至使本验证批失败。
2.1.2产生缺限原因分析：
缺限发现后实验室立即启动OOS分析，经查三批验证品种均来源于同批原药材（Y150801，***苷（C20H27NO11）含量检验为***%，符合药典规定）、仪器已确认、检验方法经过验证，实验室样品处理、对照品及配制、检验记录及实验计算、相连检验批检验结果真实准确，无实验偏差，缺限由采标错误造成。
进一步核查本验证批生产记录发现三批生产燀制时间差异较大，分别为6min、8min、10min，参考相关文献，多提示燀制时间为5min－7min，沸水水温为99.5－100.8℃，加水量为药材10倍量以上，经分析加水量、水温符合要求，本次验证失败主要原因为燀制时间设定不合理，较长时间燀制会使部分有效成分分解，从而降低了苦杏仁苷（C20H27NO11）含量，说明部分工艺参数需进一步优化，为确保生产工艺能稳定生产出符合标准要求的产品，同时因采标错误而误导验证结果评价。
2.1.3风险评估：
经评估本缺限发生频率很低
（1），容易发现
（1），但会造成比较严重后果（3），RPN＝3，需采取纠正与预防措施来降低风险；因生产工艺参数设计缺限，导致验证失败，造成严重后果（4），同时对公司其他验证品种核查，未发现同类缺限出现，说明发生频率较低，验证产品未放行流入市场和正式生产，对销售产品质量无直接不良影响，中等风险，按个案处理，本验证方案需采取验证方案变更，优化工艺参数重新进行验证。
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
质量标准
采标错误
可能导致错误的检验结果评价
低
1. 对相关人员进行再培训和考核
2. 填写相关检验记录
低
验证方案
工艺参数优化不完全
验证失败
高
1、进一步优化工艺参数及方案
2、验证方案变更，重新验证
低
2.1.4纠正与预防措施：
根据以上风险分析，按以下要求进行整改：
◇2015年**月**日对采标错误实验员和复核员**、***进行实验采标（检验标准依据），实验室检验操作规程、检验员岗位职责培训，经现场考核合格，责任人得到了教育，认识到错误，培训达到效果。
检验操作规程、检验员岗位职责培训记录
培训时间
2015.**
培训人
***
序号
姓名
责任岗位
培训内容
考核方式
考核结果
效果评估
1
**
QC
实验采标、实验室检验操作规程、检验员岗位职责
选取**个品种，依标准采标检查
采标准确
合格
2
***
QC
采标准确
◇2015年**月**日质量负责人召集生产技术部、QA、QC室负责人分析方案失效原因，对生产工艺参数进行优化，提出验证方案整改意见，验证方案变更审批（附件1变更审批表）
◇2015年**月**日生产技术部安排重新验证，重新验证批燀**（151105、151106、151107）（附件2变更前后验证记录、燀***变更前后生产工艺规程），**月**日对验证产品***苷（C20H27NO11）含量进行检验，结果符合《中国药典》2010版一部燀****项下含量要求（附件3燀***151105、151106、151107检验记录），证明本工艺参数可作为工艺依据。
经整改，此缺限风险降低，达到预期效果，可关闭风险。
2.1.5实施部门及责任人：
质量控制实验室：
**、***
生产技术部：
***、***
2.1.6完成时间：
2015年**月***日已完成整改。
2.1.7整改结果：
（1） 2015年**月**日已填写完成相关整改记录。
（2） 已完成对正在进行的所有实验进行检查，核对和确认，没有发现类似的问题。
（3） 已完成对相关人员进行相关SOP的再培训计划和考核计划。
2.1.8相关的证明材料：
附件1燀****工艺验证变更审批表；
附件2燀****工艺验证变更前后验证记录、燀苦杏仁变更前后生产工艺规程；
附件3燀****151105、151106、151107检验记录。
3.一般缺限1*项：
3.1缺限：
个别生产岗位人员健康档案建立不全，如体检报告中缺传染性皮肤病检查项目等；（第31条）
3.1.1缺限描述：
检查员工个人健康档案时，个别生产岗位人员健康体检项目不全，如包装员**缺皮肤病检查项目。
3.1.2产生缺限原因分析：
按要求员工体检时因参检人员众多，在体检中心漏项，行政管理员事后未及时检查，导致此缺限发生，经事后复查发现净制工***检查项目也不全，主要由部分员工卫生安全意识不强造成。
3.1.3风险评估：
我公司全员***人，本缺限出现2人，为偶发事件，基本不会对产品质量造成影响，质量风险等级为低。
针对该缺陷，我们进行了风险评估如下：
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
健康体检
个别员工缺传染性皮肤病检查项
从事生产操作员工可能导致对药品的污染
低
1. 对相关人员进行卫生安全学习
2. 安排相关人员补全体检项目
低
3.1.4纠正与预防措施：
1、2015年**月2*日组织行政管理员**、生产人员**、***学习卫生管理制度，经现场培训参与学习人员卫生意识有了较大提高，缺限人员受到了教育，培训达到了预期效果。
2、2015年**月2*日生产人员**、***到原体检单位进行了全面补充检查，检查结果合格（附件4**、***整改前后体检表复印件）。
3.1.5实施部门及责任人：
行政人力资源部：
**
3.1.6完成时间：
本缺限2015年**月**日已完成整改。
3.1.7相关证明文件：
附件4**、***整改前后体检表复印件
3.2缺限：
原药材仓库档鼠板不严密；（第43条）
3.2.1缺限描述：
2015年**月**日检查组现场检查时发现**号原药材仓库大门档鼠板下口密封不严，与地面有*－*cm空隙。
3.2.2产生缺限原因分析：
现场调查发现1号原药材仓库进出口因长期搬运货物致使地面磨损不平，造成与档鼠板下沿口不能密封，出现较大空隙（*－*cm）。
3.2.3风险评估：
因此缺限可能导致小虫鼠通过此空隙钻进库房，咬坏药材外包装使药材受到污染可能，影响程度较低，发生频率较小，造成质量风险较低，但为确保在库药品安全，应进行整改，以降低风险。
风险评估如下：
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
库房档鼠板未能有效防止动物进入
封口不严
可能导致对药品的污染
低
1、对地坪进行打磨，档鼠板下沿口加装加强板；
2、内侧放条形砂袋密封。
低
3.2.4纠正与预防措施：
为降低小虫鼠通过此空隙钻进库房致使药材受污染风险，2015年**月**日先用条形砂袋从内侧进行封堵，**月**日打磨地坪，**日安排加装档鼠板加强板，***日已完成整改。
（附件5库房整改前后照片）
3.2.5实施部门及责任人：
工程设备部：
***
3.2.6完成时间：
2015年**月**日已完成整改。
3.2.7相关证明文件
附件5原料库房档鼠板整改前后照片
3.3缺限：
2号原药材仓库温湿度记录不及时；（第43条）
3.3.1缺限描述：
2015年◇月◇日上午10：
30检查员检查仓储时，◇号原药材仓库1#温湿度计仓管员袁国清当天的温湿度记录仍未做，仓管员未严格执行《仓库温湿度管理操作规程》（CZ-WL-***-00）记录时限要求。
3.3.2产生缺限原因分析：
个别仓管员对执行规程认识不足，造成此类缺限。
3.3.3风险评估：
公司质量管理部立即指派QA对现场及其他生产、仓储进行检查，未发现记录不及时的同类缺限，此缺限影响范围较小，不直接对药品质量造成不良影响，经风险评定，风险等级为低风险，具体评估如下：
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
仓储温湿度记录
记录时限未能按规程要求执行
未按规程规定时限执行检查，影响储存环境及时评估，养护措施可能未能及时进行。
低
对责任人批评教育，对责任人进行制度再培训。
低
3.3.4纠正与预防措施：
2015年◇月◇日对责任人进行批评教育，扣除当月绩效工资，◇日由人力资源部组织对其进行再培训。
《仓库温湿度管理操作规程》（CZ-WL-****-00）培训记录
培训时间
2015.**
培训人
***
序号
姓名
责任岗位
培训内容
考核方式
考核结果
效果评估
1
**////////
原料库主任
《仓库温湿度管理操作规程》
现场考核
合格
符合要求
2
***
保管员
现场考核
合格
3.3.5实施部门及责任人：
物料管理部：
**
质量管理部：
***，负责培训
人力资源部：
***，负责组织及培训记录、评估
3.3.6完成时间：
2015年**月2*日已完成整改、评估。
3.3.7相关证明文件：
无
3.4缺限：
毒性药品生产区器具清洗池过小，不便于器具清洗；（第76条）
3.4.1缺限描述：
2015年**月**日**：
25检查组在对毒性饮片生产线进行检查时，发现器具清洗间清洗池过小，位置较高，不便于周转箱等器具清洗。
3.4.2产生缺限原因分析：
经查，公司在***年厂房建设过程中，个别辅助设施设计能力较小，与目前生产不太适应，随着生产规模扩大，少量设施未同步更换。
3.4.3风险评估：
发现此缺限后公司立即进行分析，毒性药材加工器具清洗与其他生产线严格分开，毒性生产线为独立封闭区间，不会影响其他产品质量，但清洗池过小，将会使较大器具清洗困难，存在清洗不干净，就会造成少量残留，具污染下批次物料的风险。
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
毒性药品生产区器具清洗池
清洗池过小
不便于器具清洗，有可能少量残留而造成污染
中
重新设计、安装与现生产规模相适应清洗池。
低
3.4.4纠正与预防措施：
为降低此风险，2015年**月***日公司定制*******（不含地脚）不锈钢清洗池用于毒性生产区器具清洗，**月**日完成安装，经整改，现设施能满足器具清洗，减少了交叉污染风险，达到了预期效果。
3.4.5实施部门及责任人：
工程设备部：
***
3.4.6完成时间：
2015年**月*日已完成整改。
3.4.7相关证明文件：
附件6毒性生产区器具清洗池整改前后照片
…….
……
3.**缺限：
特殊管理试剂制度建立不全（无易制毒类试剂管理制度）；（第226条）
3.10.1缺限描述：
检查组2015年**月**日在质量控制实验室检查试剂室过程中，毒性试剂、易制毒类试剂时记录完整，设置了监控装置，使用专用保险柜，双门存锁，防盗设施齐全，硬件设施较好，但未制订相关管理制度，存在管理隐患。
3.*.2产生缺限原因分析：
质量控制实验室2015年**月改造完成，在搬到新址时对试剂安全管理没有引起重视，偏重硬件投入，管理没跟上，存在缺限。
3.*.3风险评估：
在管理上重视毒性试剂的管理，对易制毒类试剂重视不够，此类试剂主要用于试液、试剂配制，有领用、配制等记录，但缺少文件管理，员工操作无制度管理，存在可能流失的一定风险，现作如下评估：
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
易制毒类试剂管理
无相关管理制度
可能导致流失，被社会不良人员利用
低
1. 制订相关管理规程
2. 对QC进行相关文件培训
低
3.**.4纠正与预防措施：
2015年**月**日分别起草、审核、批准《实验室毒剧药品安全管理规程》（GL-ZL-***-00）、《易制毒试剂管理规程》（GL-ZL-***-00）；
11月24日组织质量控制实验室人员对以上文件进行了培训及考核。
培训记录
培训时间
2015.**
培训人
***
序号
姓名
责任岗位
培训内容
考核方式
考核结果
效果评估
1
***
QC
实验室毒剧药品安全管理规程、易制毒试剂管理规程
笔试
合格
培训效果符合要求
2
***
QC
笔试
合格
3
***
QC
笔试
合格
4
**
QC
笔试
合格
5
***
QC
笔试
合格
6
**
QC
笔试
合格
7
**
QC
笔试
合格
3.**.5实施部门及责任人：
质量管理部：
****
质量控制实验室：
*********
3.**.6完成时间：
2015年**月***日完成整改。
3.**.7相关证明文件：
附件**《实验室毒剧药品安全管理规程》（GL-ZL-***-00）
附件**《易制毒试剂管理规程》（GL-ZL-**-00）
3.**缺限：
留样观察记录（稳定性考察）项目设置不合理，20个选定品种无一设定含量考察；（第234条）
3.**.1缺限描述：
检查组在检查质量管理文件时，发现稳定性考察项目不全，20个品种缺少含量考察项目，少于成品检验项目，并未做说明，说明项目设置不合理。
3.**.2产生缺限原因分析：
相关责任人员对稳定性考察重视不够，对中药材、中药饮片仍偏重于性状、检查等项目初步考察，致使相关管理文件、方案缺项，造成此类风险。
3.**.3风险评估：
中药材、中药饮片稳定性考察是制定中药材、中药饮片复验期的有效依据，外观及检查指标只能初步分析判断，难以准确说明药品质量的及时变化，缺少对含量的考察，对于产品的内在质量变化不能及时反应，此类风险没有对公司销售产品质量造成不良后果，属低风险。
项目
失效模式
潜在风险
风险
等级
控制措施
风险
降低
稳定性考察
缺少含量考察指标
不能及时反应被考察药品内在质量变化情况
低
1. 修订稳定性考察管理及操作规程
2. 按修订规程指标完成考察
低
3.**.4纠正与预防措施：
修订《留样观察管理规程》、《持续稳定性考察管理规程》、《留样观察评价管理规程》相关内容。
3.**.5实施部门及责任人：
质量管理部：
胡少康倪嫚
3.**.6完成时间：
2015年11月25日完成三个规程修订，召集相关人员学习。
3.**.7相关证明文件：
附件1*修订后《留样观察管理规程》相应内容
附件1*修订后《留样观察评价管理规程》相关内容
附件**修订后《持续稳定性考察管理规程》相关内容
4综合分析：
针对以上检查中发现的缺限，公司高度重视，抓紧时间落实整改，现已全部整改完毕，自检评定合格，认为符合规范及附录6（中药饮片附录）要求。
二、附件部分（含证明性材料）
附件1燀***工艺验证变更审批表（复印件）
附件2燀***工艺验证变更前后验证记录、燀苦杏仁变更前后生产工艺规程（复印件）
附件3燀***151105、151106、151107检验记录（复印件）
附件4**、***整改前后体检表复印件（复印件）
附件5原料库房档鼠板整改前后照片
………..
附件25换发《药品生产许可证》初审意见
升级会员 