GMP认证现场缺限整改报告剖析.docx

1、GMP认证现场缺限整改报告剖析文件编码：GL-*L-*00药品GMP认证现场检查缺限项目整改报告编 制： 审 核： 批准（签发）： *有限公司2015年*月*日一、正文部分GMP认证检查现场缺限及整改情况二、附件部分附件1 *验证变更审批表附件25 换发药品生产许可证初审意见一、正文部分 现场检查缺限及整改情况*食品药品监督管理局技术审评核查中心：2015年*月*日*月*日贵中心药品GMP认证检查组对我公司中药饮片（含毒性饮片，净制、切制、炒制、炙制、蒸制、煅制、*）进行了GMP认证现场检查，检查结论严重缺限0项，主要缺限1项，一般缺限13项；对于检查中发现的检查缺限项我公司高度重视，在公司总

2、经理主持下第一时间召开了整改会议，成立由总经理、质量副总经理、生产副总经理牵头，各部门负责人参与的GMP整改小组，对存在缺陷的原因进行了详细的调查，对可能造成的风险进行了评估，分析缺限产生的原因，并根据分析结果，拟定切实可行的整改方案，确保措施得当、整改到位。目前检查中提出的缺陷项目已基本整改完成，现将缺陷项目的整改情况予以报告如下：1.严重缺限0项2.主要缺限1项：2.1缺限：*工艺验证批150801、150802、150803的批检验记录中采标错误，检验报告认定的*苷为不得少于*%，实际药典规定为不得少于*%，150802批含量测定为*%，50,150803批含量测定为*%，实际均不符合规

3、定；（第149条）2.1.1缺限描述：根据验证进度安排我公司2015年*月*日*月*日对*生产工艺进行验证，验证生产批号分别为150801、150802、150803，经公司质量控制实验室检验*苷（C20H27NO11）含量分别为*%、*%、*%，在质量评价时实验员误将*含量指标作为燀*质量评价依据，经检查员检查发现此缺限，至使本验证批失败。2.1.2产生缺限原因分析：缺限发现后实验室立即启动OOS分析，经查三批验证品种均来源于同批原药材（Y150801，*苷（C20H27NO11）含量检验为*%，符合药典规定）、仪器已确认、检验方法经过验证，实验室样品处理、对照品及配制、检验记录及实验计算、

4、相连检验批检验结果真实准确，无实验偏差，缺限由采标错误造成。进一步核查本验证批生产记录发现三批生产燀制时间差异较大，分别为6min、8min、10min，参考相关文献，多提示燀制时间为5 min7 min，沸水水温为99.5100.8，加水量为药材10倍量以上，经分析加水量、水温符合要求，本次验证失败主要原因为燀制时间设定不合理，较长时间燀制会使部分有效成分分解，从而降低了苦杏仁苷（C20H27NO11）含量，说明部分工艺参数需进一步优化，为确保生产工艺能稳定生产出符合标准要求的产品，同时因采标错误而误导验证结果评价。2.1.3风险评估：经评估本缺限发生频率很低（1），容易发现（1），但会造成

5、比较严重后果（3），RPN3，需采取纠正与预防措施来降低风险；因生产工艺参数设计缺限，导致验证失败，造成严重后果（4），同时对公司其他验证品种核查，未发现同类缺限出现，说明发生频率较低，验证产品未放行流入市场和正式生产，对销售产品质量无直接不良影响，中等风险，按个案处理，本验证方案需采取验证方案变更，优化工艺参数重新进行验证。项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低质量标准采标错误可能导致错误的检验结果评价低1.对相关人员进行再培训和考核2.填写相关检验记录低验证方案工艺参数优化不完全验证失败高1、进一步优化工艺参数及方案2、验证方案变更，重新验证低2.1.4纠正与预防措施：根据以上风险分

6、析，按以下要求进行整改：2015年*月*日对采标错误实验员和复核员*、*进行实验采标（检验标准依据），实验室检验操作规程、检验员岗位职责培训，经现场考核合格，责任人得到了教育，认识到错误，培训达到效果。检验操作规程、检验员岗位职责培训记录培训时间2015.*培训人*序号姓 名责任岗位培训内容考核方式考核结果效果评估1*QC实验采标、实验室检验操作规程、检验员岗位职责选取*个品种，依标准采标检查采标准确合格2*QC采标准确2015年*月*日质量负责人召集生产技术部、QA、QC室负责人分析方案失效原因，对生产工艺参数进行优化，提出验证方案整改意见，验证方案变更审批（附件1 变更审批表）2015年*

7、月*日生产技术部安排重新验证，重新验证批燀*（151105、151106、151107）（附件2 变更前后验证记录、燀*变更前后生产工艺规程），*月*日对验证产品*苷（C20H27NO11）含量进行检验，结果符合中国药典2010版一部燀*项下含量要求（附件3 燀*151105、151106、151107检验记录），证明本工艺参数可作为工艺依据。经整改，此缺限风险降低，达到预期效果，可关闭风险。2.1.5实施部门及责任人：质量控制实验室：*、*生产技术部：*、*2.1.6完成时间：2015年*月*日已完成整改。2.1.7整改结果： （1）2015年*月*日已填写完成相关整改记录。（2）已完成对正

8、在进行的所有实验进行检查，核对和确认，没有发现类似的问题。（3）已完成对相关人员进行相关SOP的再培训计划和考核计划。2.1.8相关的证明材料：附件1 燀*工艺验证变更审批表；附件2 燀*工艺验证变更前后验证记录、燀苦杏仁变更前后生产工艺规程；附件3 燀*151105、151106、151107检验记录。3.一般缺限1*项：3.1缺限：个别生产岗位人员健康档案建立不全，如体检报告中缺传染性皮肤病检查项目等；（第31条）3.1.1缺限描述： 检查员工个人健康档案时，个别生产岗位人员健康体检项目不全，如包装员*缺皮肤病检查项目。3.1.2产生缺限原因分析： 按要求员工体检时因参检人员众多，在体检中

9、心漏项，行政管理员事后未及时检查，导致此缺限发生，经事后复查发现净制工*检查项目也不全，主要由部分员工卫生安全意识不强造成。3.1.3风险评估：我公司全员*人，本缺限出现2人，为偶发事件，基本不会对产品质量造成影响，质量风险等级为低。针对该缺陷，我们进行了风险评估如下：项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低健康体检个别员工缺传染性皮肤病检查项从事生产操作员工可能导致对药品的污染低1.对相关人员进行卫生安全学习2.安排相关人员补全体检项目低3.1.4纠正与预防措施：1、2015年*月2*日组织行政管理员*、生产人员*、*学习卫生管理制度，经现场培训参与学习人员卫生意识有了较大提高，缺限人员

10、受到了教育，培训达到了预期效果。2、2015年*月2*日生产人员*、*到原体检单位进行了全面补充检查，检查结果合格（附件4 *、*整改前后体检表复印件）。3.1.5实施部门及责任人： 行政人力资源部：*3.1.6完成时间：本缺限2015年*月*日已完成整改。3.1.7相关证明文件： 附件4 *、*整改前后体检表复印件3.2缺限：原药材仓库档鼠板不严密；（第43条）3.2.1缺限描述： 2015年*月*日检查组现场检查时发现*号原药材仓库大门档鼠板下口密封不严，与地面有*cm空隙。3.2.2产生缺限原因分析： 现场调查发现1号原药材仓库进出口因长期搬运货物致使地面磨损不平，造成与档鼠板下沿口不能

11、密封，出现较大空隙（*cm）。3.2.3风险评估：因此缺限可能导致小虫鼠通过此空隙钻进库房，咬坏药材外包装使药材受到污染可能，影响程度较低，发生频率较小，造成质量风险较低，但为确保在库药品安全，应进行整改，以降低风险。风险评估如下：项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低库房档鼠板未能有效防止动物进入封口不严可能导致对药品的污染低1、对地坪进行打磨，档鼠板下沿口加装加强板；2、内侧放条形砂袋密封。低3.2.4纠正与预防措施： 为降低小虫鼠通过此空隙钻进库房致使药材受污染风险，2015年*月*日先用条形砂袋从内侧进行封堵，*月*日打磨地坪，*日安排加装档鼠板加强板，*日已完成整改。（附件5

12、库房整改前后照片）3.2.5实施部门及责任人： 工程设备部：*3.2.6完成时间：2015年*月*日已完成整改。3.2.7相关证明文件附件5 原料库房档鼠板整改前后照片3.3缺限：2 号原药材仓库温湿度记录不及时；（第43条）3.3.1缺限描述： 2015年月日上午10：30检查员检查仓储时，号原药材仓库1#温湿度计仓管员袁国清当天的温湿度记录仍未做，仓管员未严格执行仓库温湿度管理操作规程（CZ-WL-*-00）记录时限要求。3.3.2产生缺限原因分析： 个别仓管员对执行规程认识不足，造成此类缺限。3.3.3风险评估：公司质量管理部立即指派QA对现场及其他生产、仓储进行检查，未发现记录不及时的

13、同类缺限，此缺限影响范围较小，不直接对药品质量造成不良影响，经风险评定，风险等级为低风险，具体评估如下：项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低仓储温湿度记录记录时限未能按规程要求执行未按规程规定时限执行检查，影响储存环境及时评估，养护措施可能未能及时进行。低对责任人批评教育，对责任人进行制度再培训。低3.3.4纠正与预防措施：2015年月日对责任人进行批评教育，扣除当月绩效工资，日由人力资源部组织对其进行再培训。仓库温湿度管理操作规程（CZ-WL-*-00）培训记录培训时间2015.*培训人*序号姓 名责任岗位培训内容考核方式考核结果效果评估1*/原料库主任仓库温湿度管理操作规程现场考核

14、合格符合要求2*保管员现场考核合格3.3.5实施部门及责任人：物料管理部：*质量管理部：*，负责培训人力资源部：*，负责组织及培训记录、评估3.3.6完成时间：2015年*月2*日已完成整改、评估。3.3.7相关证明文件： 无3.4缺限：毒性药品生产区器具清洗池过小，不便于器具清洗；（第76条）3.4.1缺限描述： 2015年*月*日*：25检查组在对毒性饮片生产线进行检查时，发现器具清洗间清洗池过小，位置较高，不便于周转箱等器具清洗。3.4.2产生缺限原因分析： 经查，公司在*年厂房建设过程中，个别辅助设施设计能力较小，与目前生产不太适应，随着生产规模扩大，少量设施未同步更换。3.4.3风险

15、评估： 发现此缺限后公司立即进行分析，毒性药材加工器具清洗与其他生产线严格分开，毒性生产线为独立封闭区间，不会影响其他产品质量，但清洗池过小，将会使较大器具清洗困难，存在清洗不干净，就会造成少量残留，具污染下批次物料的风险。项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低毒性药品生产区器具清洗池清洗池过小不便于器具清洗，有可能少量残留而造成污染中重新设计、安装与现生产规模相适应清洗池。低3.4.4纠正与预防措施： 为降低此风险，2015年*月*日公司定制*（不含地脚）不锈钢清洗池用于毒性生产区器具清洗，*月*日完成安装，经整改，现设施能满足器具清洗，减少了交叉污染风险，达到了预期效果。3.4.5实

16、施部门及责任人： 工程设备部：*3.4.6完成时间：2015年*月*日已完成整改。3.4.7相关证明文件： 附件6 毒性生产区器具清洗池整改前后照片.3.*缺限：特殊管理试剂制度建立不全（无易制毒类试剂管理制度）；（第226条）3.10.1缺限描述： 检查组2015年*月*日在质量控制实验室检查试剂室过程中，毒性试剂、易制毒类试剂时记录完整，设置了监控装置，使用专用保险柜，双门存锁，防盗设施齐全，硬件设施较好，但未制订相关管理制度，存在管理隐患。3.*.2产生缺限原因分析： 质量控制实验室2015年*月改造完成，在搬到新址时对试剂安全管理没有引起重视，偏重硬件投入，管理没跟上，存在缺限。3.*

17、.3风险评估： 在管理上重视毒性试剂的管理，对易制毒类试剂重视不够，此类试剂主要用于试液、试剂配制，有领用、配制等记录，但缺少文件管理，员工操作无制度管理，存在可能流失的一定风险，现作如下评估：项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低易制毒类试剂管理无相关管理制度可能导致流失，被社会不良人员利用低1.制订相关管理规程2.对QC进行相关文件培训低3.*.4纠正与预防措施：2015年*月*日分别起草、审核、批准实验室毒剧药品安全管理规程（GL-ZL-*-00）、易制毒试剂管理规程（GL-ZL-*-00）；11月24日组织质量控制实验室人员对以上文件进行了培训及考核。培训记录培训时间2015.*

18、培训人*序号姓 名责任岗位培训内容考核方式考核结果效果评估1*QC实验室毒剧药品安全管理规程、易制毒试剂管理规程笔试合格培训效果符合要求2*QC笔试合格3*QC笔试合格4*QC笔试合格5*QC笔试合格6*QC笔试合格7*QC笔试合格3.*.5实施部门及责任人：质量管理部：*质量控制实验室：* * *3.*.6完成时间：2015年*月*日完成整改。3.*.7相关证明文件：附件* 实验室毒剧药品安全管理规程（GL-ZL-*-00）附件* 易制毒试剂管理规程（GL-ZL-*-00）3.*缺限：留样观察记录（稳定性考察）项目设置不合理，20个选定品种无一设定含量考察；（第234条）3.*.1缺限描述：

19、 检查组在检查质量管理文件时，发现稳定性考察项目不全，20个品种缺少含量考察项目，少于成品检验项目，并未做说明，说明项目设置不合理。3.*.2产生缺限原因分析： 相关责任人员对稳定性考察重视不够，对中药材、中药饮片仍偏重于性状、检查等项目初步考察，致使相关管理文件、方案缺项，造成此类风险。3.*.3风险评估： 中药材、中药饮片稳定性考察是制定中药材、中药饮片复验期的有效依据，外观及检查指标只能初步分析判断，难以准确说明药品质量的及时变化，缺少对含量的考察，对于产品的内在质量变化不能及时反应，此类风险没有对公司销售产品质量造成不良后果，属低风险。项目失效模式潜在风险风险等级控制措施风险降低稳定性

20、考察缺少含量考察指标不能及时反应被考察药品内在质量变化情况低1.修订稳定性考察管理及操作 规程2.按修订规程指标完成考察低3.*.4纠正与预防措施： 修订留样观察管理规程、持续稳定性考察管理规程、留样观察评价管理规程相关内容。3.*.5实施部门及责任人： 质量管理部：胡少康 倪嫚3.*.6完成时间： 2015年11月25日完成三个规程修订，召集相关人员学习。3.*.7相关证明文件：附件1* 修订后留样观察管理规程相应内容附件1* 修订后留样观察评价管理规程相关内容附件*修订后持续稳定性考察管理规程相关内容 4综合分析： 针对以上检查中发现的缺限，公司高度重视，抓紧时间落实整改，现已全部整改完毕，自检评定合格，认为符合规范及附录6（中药饮片附录）要求。 二、附件部分（含证明性材料）附件1 燀*工艺验证变更审批表（复印件）附件2 燀*工艺验证变更前后验证记录、燀苦杏仁变更前后生产工艺规程（复印件）附件3 燀*151105、151106、151107检验记录（复印件）附件4 *、*整改前后体检表复印件（复印件）附件5 原料库房档鼠板整改前后照片.附件25 换发药品生产许可证初审意见