循证防治.docx
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循证防治
学习目的
1.熟悉如何构建防治性问题，如何进行防治性问题证据检索。
2.了解相对危险度RR、相对危险度减少RRR、绝对危险度减少ARR、需要治疗的患者数NNT等基本概念。
3.掌握单个防治性研究证据的真实性评价原则，如何解释单个防治性研究证据的结果。
4.掌握如何将单个防治性研究证据用于具体的患者，解决实际临床问题。
病案
初始临床问题
患者为53岁的男性，公司经理，吸烟（20-40支/日），爱好饮酒。
经常出差，工作应酬多，精神压力大，无运动习惯，最近2年体重增加10kg。
其父亲、哥哥均在60岁前诊断“2型糖尿病”，母亲50岁患高血压，65岁时死于脑卒中；父亲71岁时被诊断为“急性心肌梗死”。
体格检查:
体重92kg，腰围102cm，BMI32kg/m2，血压128/80mmHg，静息时心率88bmp，有腹型肥胖，余未发现异常。
实验室检查显示：
空腹血糖5.8mmol/l，血肌酐141mmol/l。
患者体检后咨询内科医师关于自己的全身状况和如何进行疾病的预防。
门诊医生了解该患者的全部信息后，认为患者目前表现为空腹血糖不耐受（IFG）而且有糖尿病和高血压的家族史，是罹患糖尿病的高危人群，建议饮食控制和体育锻炼以降低糖尿病的风险。
但患者认为由于自已工作应酬太多，饮食控制可能难以依从，对医生建议的进行的体育锻炼减轻体重，又提出没有时间，不可能进行。
医生向患者解释目前至少有2项研究均发现饮食控制和体育锻炼可能降低糖尿病发生的风险，而患者却提出，其父亲虽然长期坚持锻炼，还是中52岁时发生了糖尿病。
因此，执意要求医生为自己采用药物来预防糖尿病的发生。
循证的临床实践步骤
一、提出临床防治性问题并转换成可以回答的问题
（一）提出可回答的临床问题
首先，明确初始临床问题是什么。
对于这位中年男性，有高血压、糖尿病、脑梗死、心肌梗死的家族史，体重超重，IFG，是罹患糖尿病的高危人群。
医生建议了详细的饮食控制方案，但患者认为由于工作应酬太多，饮食控制作用甚微；同时医生又建议体育锻炼可减轻体重，但患者又以设没有时间，难以依从而拒绝，并且对关于体育锻炼可减轻体重，可有效预防糖尿病的发生持怀疑态度。
最后，患者咨询医生；是否能用药物预防糖尿病的发生?
防治性研究的问题可以由患者提出，也可由医生根据患者具体的临床治疗情况提出。
该病例由患者提出问题，希望某种药物能预防他发生糖尿病。
面对这样一个临床初始问题，我们难以直接查到证据。
因此，需要进一步将问题转换，转换的目的是为了便于获得初始临床问题的关键词，组成检索策略，获取相关证据。
（二）转换成可以回答的临床防治性问题
为了便于快捷、有效检索到与临床问题密切相关的证据，根据PICO原则，应将最初的临床问题转换成可以回答的形式
按PICO原则转换后的临床问题：
“具有罹患糖尿病的高危者，使用口服药物与饮食和运动比较，能否预防糖尿病的发生？
”这里的口服药物可以是诸如减肥药如奥利司他、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类、噻唑烷二酮如罗格列酮、二甲又胍及阿卡波糖等药物。
根据咨询医生的经验，首先查找“二甲双胍”的相关证据。
二、获取证据
（一）回答防治性问题最好的研究设计
本病例的临床问题属于预防范畴，由于预防和治疗的研究证据设计方案相同，预防性证据可以参照治疗性的研究设计，设计强度分级也一样。
单个防治性研究的设计按照提供证据的强度水平依次有RCT、队伍研究、病例-对照研究、系列病例观察、专家意见等
目前国际上公认RCT的系统评价或RCT的结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）。
在没有这些金标准的情况下，可依次使用其他证据，但其可靠性逐级降低。
我们决定首先查找是否有与上述临床问题相关的RCT，即查询当前可获得的最佳证据来解决临床问题。
（二）选择数据库
1．首先使用已经过滤的医学信息源（二次文献数据库），如：
Bestevidence（ACPjournalclubandevidencebasedmedicine）
Clinicalevidence
Cochranelibrary
Uptodate
Sumsearch
Ttripdatabase
2.再使用未过滤的医学信息资源（原始文献数据库），如：
Pubmed（最好从ClinicalQueries路径进入）
EMbase
（三）确定关键词和制定检索策略
检索证据时，可以根据自己的检索能力和时间进行初级检索和高级检索，下面推荐的主题词和副主题词是便于高级检索时使用。
1.推荐检索防治性证据的主题词
ClinicalProtocolspatientselection
FeasibilitystudiesRandomallocation
PilotProjectsSampleSize
ReproducibilityofResultsComparativestudy
ResearchDesignPlacebos
Double-blindMethod
2.推荐检索防治性证据的副主题词
Drugtherapytherapeuticuse
3.检索防治性证据的关键词可以根据PICO原则获得，有利于进行初级检索时使用
4.推荐的关于防治证据的检索策略（高级检索）
（1）clinicalorcontrol$orcompare$adj（trial$orstudyorstudies）.Ti,ab,sh.
（2）（multicenter$ormulticenter$ormulti-centre$ormulti-center$）.ti,ab,sh.
（3）（blind$ormask$orplacebo$）.ti,ab,sh.
（4）1or2or3
针对本病例，我们从OVID循证医学数据库中，首先选择了“美国内科医师学会杂志俱乐部”（ACPjournalclub，1991-2006年6月）。
根据PICO原则，以其所包含的4个基本要素作为关键词：
“diabetesmellitus、metformin、dietorexercise、prevention、incidence”。
还可以加入一些防治研究方法学的特征性关键词，如“RCT”等。
最后从2002年ACPjournalclub137卷第2期（9/10）中筛选出与临床问题密切相关的一篇随机对照试验。
题目为“Alifestyleinterventionormetforminpreventedordelayedtheonsetoftype2diabetesinpersonsatrisk”。
根据该摘要的信息找到全文出处为“2002年NENGlJMed第346期”，题目为“Reductionintheincidenceoftype2diabeteswithlifestyleinterventionormetformin”该文献以下简称“二甲双胍预防糖尿病病”。
三、评价证据
在获得的防治性研究证据中，首先采用高质量的系统评价或循证防治指南。
在上述两种证据均无法获得的情况下，只能采用单个研究证据。
单个研究证据是临床较易获得的证据，特别是质量佳且样本量较大的随机对照试验，有着重要的临床价值；同时它们又是系统评价证据的来源和基础。
因此，对其研究质量真实性和研究结果重要性的评价至关重要，评价的主要原则如下：
（一）单个防治研究证据的结果是否真实可靠？
1.研究开始时，研究组和对照组的受试者是否具有相同的预后？
（1）受试者是否被随机分配到研究组和对照组？
随机是防治性研究中保证其科学性所采用的非常重要方法。
可以设想，相对于社区医院来说，三级医院患者的死亡率会更高。
因为患者通过各级转诊到大医院，大医院集中了更多的危重患者。
如果研究者在研究中未将患者进行随机分组，就有可能得出大医院危重患者疗效差，而社区医院疗效好的结果，这显然结果不可靠。
随机化的目的是使每一例患者进入治疗组或对照组的概率相同，即干预前两组的基线情况具有可比性。
如果影响预后的因素在两组间不平衡，其研究结果就可能出现偏倚，即过高或过低地估计试验结果。
20世纪70年代末至80年代初，外科医师经常进行颅外动脉旁路移植术，他们认为这种手术圾养活属于外科手术禁区的脑血管患者发生脑卒中的机会。
比较几个非随机的前瞻性研究结果发现，由于各种原因，接受这种手术的患者比未接受手术的患者预后更好。
但是让外科医生吃惊的是，随后一个多中心随机对照研究用抛硬币法随机将患者分配到手术组和药物治疗组，结果提示手术治疗仅在手术后很短时间内才显示疗效。
本研究文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验的研究对象在研究之初通过中心随机，进行了随机分配。
（2）随机方法是否隐藏？
随机方法隐藏研究者只按随机化设计的序列号纳入患者，确保产生随机方案者不管理随机方案。
最佳的随机隐藏方法是“采取中心电话/传真随机”或“药方控制的随机”，其他还有“编号或编码的容器”，“按顺序编码、密封不透光的信封”，后两种随机隐藏的方法不如前两种严密。
这样可以使执行者不知道患者将接受何种治疗，以防止临床研究人员在纳入患者时对患者的主观选择性偏倚。
如果随机方法没有隐藏，研究者为了得出所希望的结果就会选择地纳入病情较重或较轻的患者进入研究组或对照组，这种行为会导致偏倚结果的出现，尤其是夸大试验措施的有效性。
本文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验对随机方法进行了隐藏，由中心人员产生随机方案，并按此方案将受试者进行分配；二甲双胍药片和安慰剂的外观一致。
（3）是否将受试者纳入最初随机分配的小组进行分析（意向性治疗分析）?
意向性治疗分析是指在最后资料分析中，包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终接受研究最初分配给作他的治疗。
采用这种方法才能维护随机化的效果，防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去，使两组的可比性好，结论更可靠。
与此相对的是实际治疗分析或解释试验分析，也就是按方案分析，是通过将研究对象限定于那些完全遵循医嘱者来确定最终资料进入分析的人数。
因此，在方案分析中，需剔除失访者的资料，计算的人数仅为随访完整的患者。
也就是根据患者实际接受的治疗措施进行分析，无论其原来的分组是什么，即（未完成A治疗或改为B治疗+完成B治疗）与（完成A治疗+未完成B治疗或改为A治疗），结果是夸大了对照组的治疗效果。
比如将病情重或预后较差患者从治疗组排除，将会导致有利于某些治疗疗法的结果。
失访者越少，两种分析方法的研究结果越接近，结果越可靠。
本研究“二甲双胍预防糖尿病病”一文采用了意向性治疗分析原则。
只有7%的患者失访，无法最后确认这些患者是否发生糖尿病。
（4）试验前组间基线情况一致?
基线比较能够保证可知性因素在两组中的一致性，即试验前除了干预措施外，非研究因素在组间的其他重要特点是否相同。
随机分配后，理论上除干预措施外，试验组和对照组影响结果的因素是均衡一致的，但实际不一定如此，特别是当样本量较小时。
比较基线情况可以保证两组的可比性，从而确保结果的真实性。
如果基线没有可比性，需进一步从结果中了解是否对这些影响预后的重要因素进行了多因素分析。
本研究文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验的结果显示：
两组患者有相似的人口学特征、种族、糖尿病家族史和糖代谢特征。
两组基线具有较好的可比性。
2.研究开始后，研究组和对照组的受试者是否继续保持相同的预后？
（1）5个重要的研究人员（患者、医护人员、数据搜集者、结果评判员和数据分析员）是否知道试验组和对照组的分组情况？
这一问题主要讲述与防治性研究质量相关和重要方法-盲法。
盲法是指患者、医生或研究者不知道患者接受的是治疗药还是对照药或安慰剂。
其中患者、医护人员、数据搜集者、结果评判者和数据分析员是防治性研究中的主要参与者。
就患者而言，如果他们知道自己接受了可能有效的治疗，其自我感觉就可能比那些没有接受这种治疗的患者好，尽管这种治疗可能并没有生物学作用。
虽然我们对安慰剂效应的程度和持续性知之甚少，但是安慰剂效应可能会误导临床医师对药物治疗生物学效应的判断。
即使缺乏安慰剂效应，患者也可以对问卷和功能试验的反应不同，这取决于他们是否相信他们接受了有效的治疗。
避免这些问题的最好办法就是确保患者没有意识到他们是否接受了试验性治疗。
比如，在一个新药试验中，对照组患者接受的对照药物应该和治疗药物一模一样。
这样就能保证对照组和治疗组同等程度地得益于安慰剂效应。
如果医护人员知道患者的分组，又会如何呢？
他们可能会对治疗组的患者过度关怀，这种关怀会导致偏倚结果出现。
同样，研究结果的判断者也会因为知道患者的分组而将结果判定为所希望的偏倚结果。
因此，即使医护人员和患者无法进行盲法，结果的评判者也必须采用盲法。
本研究文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验中，所有参与者均盲法进行锻炼、服药，临床医生和护理人员虽然知道生活方式干预组分组情况，但不参与数据收集。
（2）除了干预措施外，所有受试者是否接受了相同的处理?
RCT的目的在于排除其他干预因素，以测试防治试验措施的效果。
因此，除此之外的任何干预措施，包括支持治疗，组间均应一致，这样才可能排除混杂，维持可比性和证据的真实性。
本研究文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验共分有3个组，各组接受的干预措施分别为:
1.严格的生活方式干预组组:
严格生活方式干预，即接受正规的训练课程；2.二甲双胍组：
在标准生活方式干预的基础上联用二甲又胍850mg，每日1-2次，标准生活方式是指受试者只是强调控制体重和锻炼的重要性；3.安慰剂组：
在标准生活方式干预的基础上，联用安慰剂1片，每日2次。
各组均未接受其他干预治疗。
故除了干预措施二甲双胍外，2和3组所有受试者接受了相同的处理。
（3）随访是否完全？
理想状态下，研究中所有的受试者均应全部坚持至试验结束，取得相关数据。
但实际上总是有些患者的情况最后并不清楚，这各状态叫失访。
失访的人数越多，研究结果受到的影响越大。
这是因为失访的人群通常有几种不同的预后情况:
遭遇严重的不良反应（甚至死亡）,在状态非常良好所以未继续随访。
这也是前面讲到的患者需要进行意向性治疗分析的原因。
通常认为，失记率不能超过10%，特殊情况下失访率不能超过20%。
失访允许范围与样本量和事件发生频率有关，而非笼统10%-20%。
在相同失访率情况下，事件发生率较高，而样本量较小的研究，研究结果会被夸大。
一旦出现失访，一方面需要说明失访的原因，另一方面应对失访者作必要的处理，如进行“最差效应分析”，即将试验组失访的患者作为无效，对照组失访的患者作为有效，处理后重新进行统计分析，如果结果仍和原来的结果一致。
则认为研究是真实可靠的。
本研究文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验失访率为7%，研究者对失访的原因作了详细说明，在数据统计时进行了意向性分析，最大限度地降低了其对结果的影响。
“二甲双胍预防糖尿病病”试验真实性评价总结:
该试验采用了随机的方法对受试者进行分配，且对随机方法进行了隐藏，对受试者、数据收集者采用了盲法，失访率较低，并在结果中进行了意向性治疗分析，试验组和对照组的基线具有较好的可比性。
总的来说，该随机对照试验质量好，真实可靠。
（二）单个防治性研究证据的结果是否重要？
防治措施的重要性是指临床价值和临床意义，既包括有利一面，亦应评价其可能引起的有害一面，如药物的不良反应等。
防治措施证据重要性的评价在确定其真实性的基础上再进行。
缺乏真实性的证据根本无重要性可言。
防治性措施证据的重要性，应有临床重要意义的指标和数据来表达，并能用以和其他防治措施的证据进行比较。
1.治疗效果有多大？
干预措施的效果通常有两种方法来描述：
（1）相对指标：
包括RR和RRR。
RR1说明治疗组的干预措施能降低不良事件的发生，RR1说明干预措施增加不良事件的发生。
RRR是有关临床事件发生的相对危险度下降的水平，RRR越高，说明干预措施越有效，通常RRR为25%-50%时才有临床意义。
（2）绝对指标:
ARR是试验组临床事件发生率比对照组相同事件率的绝对差值，ARR越大，临床效果越大。
NNT：
指挽救一个患者免于发生某种临床事件，需要治疗具有此类危险的患者数。
NNT不仅是评价临床价值的指标，同时具有经济学价值，可作为对患者具体处理时决策工具。
NNT越小，其临床价值越大，理论上可接近1，等于2、3表示治疗极其有效。
适用于评价治疗病情相同，并且取得相同结果的各种治疗方法。
2.治疗效果是否精确？
实际上，某种事件发生风险降低的真实值永远无法精确知道的。
我们所知道的最好方法是从研究结果推断。
因此，这种推断是点估计。
点估计提醒我们，尽管真实值可能存在于某一个区间中的某处，但仍然无法精确地找到，此时只能采用可信区间对治疗试验结果的准确度进行评价，单个研究证据常用95%CI表达真值有95%的可能性所在的范围。
95%的可信区间越窄，则可信度越高，研究的精确度越好。
例如，假设某研究分别将100例患者纳入对照组和试验组，其中对照组有20例死亡，而治疗组有15例死亡。
此时计算的RRR为25%（点会计），这是一个有效值。
但可能随后产生这样的疑问：
两组患者死亡人数仅相差5例，真实的RRR会比25%更高或更低吗？
的确，经过计算发现，该RRR的95%CI为-38%到59%。
换言之，这个研究结果的精确性较差，不能为其他患者提供是否用药的证据。
本研究文献“二甲双胍预防糖尿病病”试验结果提示：
随访3年，累计糖尿病的发生情况为：
1.严格生活方式干预组与安慰剂比较：
糖尿病发病率分别为14%和29%，RRR为50%（95%CI41%-48%），NNT为7（95%CI6-10），2.二甲双胍组与安慰剂组比较：
糖尿病发病率分别为22%和29%，RRR为25%（95%CI13%-35%），NNT为14（95%CI9-34）。
“二甲双胍预防糖尿病病”试验重要性评价总结：
该随机对照试验显示：
与安慰剂比较，随访3年，二甲双胍可使糖尿病发生的危险性减少25%，用二甲双胍干预14例糖尿病高危患者，就可以预防1例不发生糖尿病。
上述结果同时具有较好的精确度。
四、应用证据
当防治研究证据确定为真实和有重要临床价值后，它是否用于自己的患者呢？
这时我们就需要根据患者的具体临床情况，将当前所获得的最佳证据与我们的临床技能和经验相结合，并尊重患者及家属对欲用防治措施的选择和意愿。
1.自己患者的情况是否与单个防治研究证据的患者群体相似？
在应用研究结果时，应充分考虑自己患者的社会人口学特征，病理学特征是否与获得的治疗性研究对象相同，还应注意分析总体与有关亚组情况。
如果研究入选病例与自己的患者年龄、合并症不同，医生就应该根据自己病例的情况谨慎使用研究结果，特别注意寻找研究中不适合自己病例的地方。
如果没有不适合自己病例的信息，研究结果仍然可以小心使用。
本案例：
就这个病例而言，研究对象与患者情况不同的是种族；患者一侧肾脏切除，肾脏功能轻度受损，而这正是研究所排除的对象，基主要原因是二甲双胍对肾脏的不良反应，我们应该对这个患者重新评价其肾脏功能，如果肾功能正常，也许可以在医生的监测下谨慎用药。
因为虽然运动和控制饮食效果肯定，然而患者对此没有信心，患者强烈要求用药物预防糖尿病。
医生最好是将二甲双胍预防糖尿病的利以及对该患者的弊充分与患者沟通，帮助患者作出选择。
2.获得防治措施效果的医疗条件如何？
确定自己患者的情况与防治研究证据的样本群体是否相似。
当确信证据结果可以应用于自己的患者后，下一步就需要根据本地区目前的医疗条件，评估该防治措施的可行性，这包括患者对医疗费用的承受能力、医疗保健系统的覆盖支持能力、本人所在科室与医院是否有条件已经开展该项技术、有无设备及药品以及有无能力监察和随访等。
上述因素都会直接影响应用证据后能否获得相同的疗效结果。
例如，肾移植用于终末期肾衰竭可以延长生存率，提高患者的生存质量，但并非每个医院都可以开展，也并非每个患者及医疗保险系统都可以支付肾移植的费用。
如果不具备这些条件，就不能将类似干预措施用于自己的患者。
本案例：
目前我国市场上有多种二甲双胍，包括进口和国产品种。
“二甲双胍预防糖尿病病”试验用的二甲双胍为格华止，在我国很多医院均可获得。
因此，为患者选择不成问题。
3.防治措施对患者的利与弊如何？
如果将研究证据用于患者，而该证据非常重要，接下来的问题就会是：
治疗的益处是否值得医生和患者付出相应的代价？
例如，某种治疗降低死亡率的RRR为25%，似乎已经有意义，但对患者和医师的临床实践而言，仍然富有挑战性，这时需要用NNT来描述这种治疗的风险，即挽救一例患者发生某种临床事件，需要治疗具有此类似危险的患者数。
病例1：
患者年龄较轻，心肌梗死后并无严重并发症。
这类患者应用链激酶后，第一年病死率仅为2%，虽然tPA治疗能使病死率从12%降低到1.76%,而绝对危险降低仅为0.24%，需要治疗417例患者才能挽救一个患者避免死亡。
考虑到tPA导致脑出血的风险以及其昂贵的花费，决定不使用tPA。
病例2：
年龄大，合并严重的肺水肿，这类患者应用链激酶后，心肌梗死后的第一年病死率达40%。
tPA治疗使病死率从12%降低到1.76%，但绝对危险降低达4.8%。
这类患者，只需要治疗21个就能挽救一个患者的生命。
所以医师会倾向于选择tPA。
因此，NNT能帮助医师权衡选择治疗的效益与相应不良摊派风险以及花费的代价。
本案例“二甲双胍预防糖尿病病”试验的首先终点是根据口服葡萄糖耐量结果判定是否有糖尿病的发生，其他的终点还包括对碳水化合物代谢的指标检查、治疗的不良反应等。
但是如果研究的终点是心血管事件或脑卒中的发生率，糖尿病的发生就仅仅是中间指标。
另外，几处没有研究会报道直接花费，因此，当考虑让患者接受某种治疗时，必须考虑患者的经济承受能力。
“二甲双胍预防糖尿病病”试验提示：
3年中，防治1例糖尿病发生，需要用生活方式干预7位患者，而二甲双胍治疗14例患者。
二甲双胍的主要不良反应表现在轻到中度胃肠道反应，而锻炼的主要不良反应为肌肉不适。
为了明确两种治疗的费用，我们再检索到发表在DiabetesCare2003：
26-27的文献，在美国3年中的二甲双胍的费用是每病例￥2412；而生活方式干预为3540美元。
因此，选择二甲双胍或生活方式干预各有千秋。
当然，可能这个患者更在乎时间，锻炼需要时间，对该患者来说似乎不可能有时间。
4.患者及家属对欲用防治措施的价值取向和意愿如何？
完成上述循证实践步骤后，并不意味着患者就必须采用研究提供的治疗方案，或治疗方案已经确定。
比如，针对本例患者，除了二甲双胍之外，其他药物的疗效如何?
因此，医师还应该用相同的方法检索其他可能对患者治疗有帮助的药物，使用上述评估方法将所检索的文献逐一评价，并将相关数据整理。
最后的问题是应用循证证据的过程中，有哪些因素影响患者最后治疗方案的确定呢？
目前认为，至少以下几个方面需要考虑：
患者临床情况，患者的意愿，研究证据和临床专家的意见。
患者的临床情况包括患者本身的生物学特征、社会经济状况和患者情况。
即是否存在病理生理学的个休差异有由此引起的对治疗反应性降低，是否有患者或医疗费用支付者因为经济状况影响治疗，以及是否有严重的合并症影响疗效。
患者的意愿也是决定治疗方案的重要原因，特别是当患者对治疗效果有疑问时。
临床专家由于其丰富的临床和社会经验，对治疗的建议往往也能起到意想不到的效果。
本案例：
这们患者由于有父亲发生糖尿病的教训，对饮食和锻炼的效果持怀疑态度，有使用药物治疗的意愿，经济收入好，医疗费用完全能承受，糖尿病专家对患者健康善进行了全面评估，结合现有的临床依据，并告知患者上述几种药物可能发生的不良反应及市面价格，最后患者自己作出决定使用二甲双胍来预防糖尿病的发生，并愿意继续在门诊随访，如肾功能发生变化，同意换用其他药物。
后效评价是循证防治性治
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