药化实验扑炎痛的合成.docx

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药化实验扑炎痛的合成

扑炎痛的合成

一、【药物概述】

扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：

2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：

Benorilate,Benasprate,BENORAL,BENORTAN,Win-11450；化学式：

3，分子式：

C17H15NO5，

是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。

该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素（PG）合成，并直接作用于受体部位。

因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。

此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。

肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。

贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。

脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般20min可见效。

又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。

贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。

本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。

本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。

由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。

临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。

其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。

药理作用：

本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。

为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。

口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。

适应症：

主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

用量用法：

类风湿、风湿性关节炎：

口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。

一般解热、镇痛：

每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。

儿童：

３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。

幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。

药理毒理

　　本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。

属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。

作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。

急性毒性试验结果：

大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；小鼠经口LD50为2000mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg。

　　药代动力学

　　口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。

原形药的T1/2约为l小时。

进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。

水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。

注意事项：

1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。

用量过大可致耳鸣、耳聋。

2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。

3.不满3个月的婴儿忌用。

【不良反应】

1．胃肠遒反应较轻，可有恶心．烧心、消化不良及便秘，也有报道引起腹泻者。

2．可引起皮疹。

3．可引起嗜睡、头晕及定向障碍等神经精神症状。

4．在小儿急性发热性疾病．尤其是流感及水痘患儿有引起瑞氏综合征（Reye）的危险。

中国尚不多见。

5．长期用药可影响肝功能，并有引起肝细胞坏死的报道。

6．长期应用有可能引起镇痛药性肾病。

【禁忌】

肝肾功能不全．阿司匹林对乙酰氨基酚过敏者以及其他非甾体抗炎药引起过哮喘、鼻炎及鼻息肉综合征者禁用。

【注意事项】

1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。

2.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。

3.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。

4.儿童、孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。

5.肝肾功能不全及有严重胃、肠溃疡病史者慎用。

6.如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。

7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

8.本品性状发生改变时禁止使用。

9.请将本品放在儿童不能接触的地方。

10.儿童必须在成人监护下使用。

11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

12.孕妇及哺乳期妇女用药、尚不明确。

13.老年人应用本品时．疗程不宜长于5天，以防肾脏受损。

【药物相互】1.本品不应与口服抗凝药（如华法林和肝素）同时使用。

2.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

二、【实验目的要求】

1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。

3．学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。

4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。

5.通过本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。

三、【实验原理】

传统合成工艺所存在的问题是：

当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率低于65％。

为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。

以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约70％）和成本高等缺点：

改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65％）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83％，缺点是反应时间长。

在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痫的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂，采用甲苯．水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95％。

扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。

本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。

本法总收率可达92%,且适用于工业生产。

方法如下：

四、【仪器和试剂】

1、实验仪器

2、试剂:

阿司匹林扑热息痛氯化亚砜吡啶聚乙二醇（PEG6000）氢氧化钠蒸馏水

反应物的规格和配比

3、主要物理性质:

试剂名称

熔点（℃）

沸点（℃）

相对分子质量

溶解性

性状

阿司匹林

136-140

321.4

180.15

能溶于乙醇，乙醚和氯仿，微溶于水

白色针状或板状结晶或粉末

氯化亚砜

-105

78.8

118.96

可混溶于苯、氯仿、四氯化碳

淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激气味

吡啶

-42

115-116

79.1

溶于水、乙醇、丙酮、乙醚和苯

无色或淡黄色液体。

具有令人讨厌的气味

扑热息痛

168-172

151.16

能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯

棱柱体结晶或白色结晶性粉末。

无臭，味微苦

氢氧化钠

318

1390

40

与水混溶，可混溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂

熔融白色颗粒或条状，现常制成小片状

丙酮

-94.6

56.5

58.08

无色透明易流动液体，有芳香气味，极易挥发

聚乙二醇

-65

250

溶于水和多种有机溶剂，不溶于脂肪烃、苯、乙二醇

低毒物质，且无刺激性，属非离子型聚合物

苯乐来

174-178

不溶于水，易溶于热醇中

白色结晶性粉末，无味

5、【实验方法和步骤】

1、助悬剂的筛选：

悬剂是将不溶性药物粉粒分散在液体分散媒中形成的不均匀分散体系，同时要求化学稳定和物理稳定，使给药剂量准确，外形美观，使用方便。

为此，微粒必须细匀，其沉降速度缓慢而不影响剂量的正确量取：

下降后的微粒不应结块、稍加振摇即能均匀分散：

在长期贮存中粉粒不会增大。

为此，混悬剂中需加入一定量的助悬剂，增加分散媒的粘度、减缓沉降速度，又可吸附在微粒表面阻止其聚集结块。

助：

悬剂的品种较多，我们筛选了在制荆工艺常用的3种助悬荆，结果见表1。

测定沉降容积比是将一定量的混悬荆置直径一致的量简中充分搅匀，记下分散相的原始高度（O），静置一定时间后观察澄清液与沉降物之间的界限，记下此时沉降物的高度（JVu），计算沉降容积比F：

Hu6H0。

F值愈大，则表示混悬剂愈稳定。

另将放置数天后的混悬剂轻轻振摇，使其再分散成均匀体系。

振摇次数越少，表明混悬体系越易分散，即再分散性良好。

用西黄菩胶作助悬剂的混悬剂，不但微粒沉降速度缓慢，且易再分散而形成均匀体系。

故助悬剂选用西黄蓍胶较佳。

2、溶剂对贝诺酯收率的影响：

在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮．水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯．水及甲苯．水反应介质中，贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大，故选用甲苯．水作反应介质。

综上所述，通过实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，在70℃左右制得乙酰水杨酰氯。

在NaOH的甲苯溶液中，用PEG相转移催化酰化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。

3、主要装置图

按下图装好装置：

图1

1.乙酰水杨酰氯的制备

2.扑炎痛的制备

3.精制

六、【其他合成路线及方法改进】

◆合成路线1

该法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,收率较低,只有40%～50%。

◆合成路线2

该法在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，然后使用溴化四丁基铵作为相转移催化剂，应用PTC（相催化剂转移）法，使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行反应，避免了乙酰水杨酰氯的水解，缩短了反应时间，总收率可达90.8%。

本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。

◆合成路线3

该法是利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌,滤去沉淀物N,N’-二环己基脲,真空蒸发掉溶剂。

用乙醇重结晶,可得到较纯的贝诺酯,理论收率可达68%。

该法优点是步骤少,一步即可,而且产品分离较容易。

缺点是利用了价格较贵的DCC,而且反应时间较长。

◆合成路线4

该法是苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。

这类方法优点是避免了酰氯的制备,改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸,而且后处理,以及酸酐的提取比较复杂。

◆合成路线5

该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。

利用Raney镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯,然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。

该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。

◆合成路线6

该法使用乙酰氯为酰化剂,丙酮和三乙胺为溶液,一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。

该法优点是一步反应即可得到产物,收率尚可,但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定,生成后应马上进行反应。

改进方法：

当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时,由于分子中存在一个不稳定的酯基,使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率较低。

酰氯化反应用吡啶为催化剂，常导致反应不完全，用DMF代替吡啶作为催化剂，用逐渐升温控制反应进程，可获得满意的结果，收率近理论量。

故生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂,在70℃左右制得乙酰水杨酰氯。

在NaOH的甲苯溶液中,用聚乙二醇（PEG6000）为相转移催化剂酯化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。

此方法缩短了时间,提高了产率,降低了成本。

在制备乙酰水杨酰氯时,加入DMF后,可明显降低酰氯的反应温度。

当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时催化效果达到最佳。

改进后合成路线：

七、【思考与讨论】

思考题：

1.什么叫拼合原理？

在药物化学中有什么意义？

答：

拼合原理（combinationprinciples）主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。

2.在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？

答：

提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。

3.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？

答：

可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。

4.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质是什么呢？

怎样解决这个问题呢？

（是否与酰氯的水解产物有关？

如果严格控制水分是否可以避免？

）

答：

白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。

检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。

5.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时为什么要加少量的吡啶？

吡啶量若加多了会发生什么后果？

为什么？

答：

加入的吡啶和DMF都属于极性较强的有机溶剂，能够增强羧酸的离解，进而与氯化亚砜进行反应。

吡啶加入的量可以做一个因素影响试验，考察最佳的加入量，以获得最佳的反应和最多的产物，最少的花费。

6．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化而不是直接酯化？

？

答：

为了保护氨基，降低氨基对苯环的活化7、由羧酸制备酰氯常用那些方法？

答：

氯化亚风法、三氯化磷法、五氯化磷等。

讨论：

1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。

二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。

反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。

吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。

制得的酰氯不应久置。

2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。

由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

NaOH溶液浓度对贝诺酯收率的影响NaOH溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响，这是因为NaOH溶液浓度高易使乙酰水杨酰氯水解和贝诺酯中的酯基水解。

通过多次平行实验，我们发现，NaOH溶液的浓度为5%时，贝诺酯的收率和纯度均较好。

3.催化剂对制备乙酰水杨酰氯的影响在制备乙酰水杨酰氯时，我们考察了催化剂DMF（二甲基甲酰胺产品既是一种用途极广的化工原料，也是一种用途很广的优良溶剂。

）对产物收率和反应速度的影响。

在不加催化剂制备乙酰水杨酰氯时，反应要在70～80℃下进行，耗时3~5h，在该条件下贝诺酯的收率仅50%。

且所得乙酰水杨酰氯的颜色较深，产品的质量较差。

加入DMF后可明显降低合成酰氯时的反应温度，且所得乙酰水杨酰氯的质量好，乙酰水杨酰氯的收率随DMF用量增加而提高，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时，催化效果达到最佳，继续增大DMF的用量对提高乙酰水杨酰氯收率的作用不大。

八、【注意事项】

1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。

在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损坏健康，应用碱液吸收。

2.为了便于搅拌，观察内湿，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。

3.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。

4.在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。

反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。

5.在减压蒸馏除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。

若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。

切勿将接受瓶密封，因为氯化亚砜见水分解出大量氯化氢和二氧化硫气体。

SOCl2+2H2O→2HCl↑+SO2↑

6.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。

由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

今后的发展应注重以下几个方面：

（1）在巩固与发展现有技术基础上，继续寻求大用量粉煤灰利用途径，重点开发高掺量粉煤灰制品及长距离输灰技术。

（2）大力开发能产生巨大经济效益的高技术、精细利用途径，针对粉煤灰中某些利用价值较高的颗粒组分，进行分选与深加工利用。

（3）由于灰渣的种类日趋复杂化和多样化，其资源化利用向多元化方向发展。

（4）将粉煤灰的利用与大型工程建设紧密结合起来。

（5）加强粉煤灰利用与环境治理的结合。

（6）加强对粉煤灰的基础研究，从微观与微量的层次上，详细研究其各项特性及其与形成条件的关系。

（7）煤灰利用专用设备的研究开发和粉煤灰用管理体系研究。

九、【参考文献】

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6（3）：

53—55

附件：

_病例分析_

扑炎痛致重型多型红斑型药疹1例分析

王琼辉,赵建荣,黄石珍

云南省传染病专科医院综合科650301

主题词:

水杨酸类/副作用;药疹/病因学;病例报告;人类

中图分类号:

R758.25____文献标识码:

B____文章编号:

1009_6647（2011）04_0843_01

_对扑炎痛致重型多型红斑型药疹1例分析如下。

1.病历摘要

男,42岁,农民。

因发热、咽痛、全身皮疹3d于2009-_04-21_入院。

患者2009-04-17作业时不慎被碎玻璃刺伤右足掌,到当地医院清创缝合,口服白霉素片,2片,3次/d;扑炎痛片1片处理,2009-04-19出现高热,体温最高达40℃,咽痛,双眼红、痛、畏光、异物感。

手足掌及口腔咽后壁出现丘疹,微痒,压之稍褪色,随后皮疹由丘疹变斑丘疹、充血疹,变大,并融合,向心性蔓延致全身。

到当地医院就诊,考虑传染性疾病,诊治不详。

于2009-04-_21晚转入我院。

查体:

T39℃2,P98次/min,R28次/min,BP140/90mmHg,一般情况差,神清,急性痛苦面容,球结膜充血,伴白色分泌物,量多,睁眼困难,角膜正常。

口唇发绀,口角皮肤破溃,口腔黏膜溃烂,以颊部尤其严重,表面附有脓苔,面部、颈部、胸腹部、背部、臀部、四肢皮肤可见弥漫性暗红色斑丘疹、疱疹、出血疹,压之不褪色,部分皮疹

破溃,四肢掌面可见多发大小不一的片状疱疹,无破溃,尼氏征+）。

咽充血,扁桃体#度,心肺腹（-）;右足掌伤口无红肿、渗液。

血常规:

WBC2.7×109/L,N0.614;血生化:

ALT23U/L,AST61U/L,GGT223U/L,CK775U/L,CK_MB56/L;口腔咽拭子涂片未检出细菌及真菌,咽拭子培养未检出致病菌,咽拭子EV71病毒核酸（-）,流行性出血热抗体检测阴性,疱疹液涂片检查无异常。

入院诊断:

过敏性皮炎（重型药疹?

）入院后给予哌拉西林他唑巴坦钠针2.8125g/d,共25d,用甲基强的松龙针80mg/d抗过敏治疗,甲基强的松龙针每周减量20mg,直致停药,共用22d。

氯霉素、阿昔洛韦、地塞米松交替点眼,氯化钠溶液冲洗球结膜,经抗过敏治疗,2009-04-27全身皮疹颜色变暗,部分皮疹结痂,表皮脱落,以眼睑、口周皮肤表皮脱落明显。

2009-05-03手掌、足掌疱疹大部分吸收,2009-05-21全身皮疹痊愈,有色素沉着。

口周、口腔黏膜光滑。

2_讨_论

药疹（drugeruption）又称药物性皮炎,是药物通过注射内服吸入等途径进入人体后引起的皮肤黏膜反应[1]。

重型药疹指严重的危急生命的药物反应,是指皮损广泛和伴有全身中毒症状及内脏受累的药疹,包括剥脱性皮炎型药疹ED,重型多型红斑型药疹SEM,大疱型表皮坏死松解型药疹BEN三型[2]。

重型药疹病情急、病势凶,极易出现严重并发症,其发病率,

但病死率高,可高达50%[3