曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁焦虑的专家共识完整版.docx

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曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁焦虑的专家共识完整版

曲醴酮治疗失眠及其相关抑郁.焦虑的专家共识（完整版）

临床上大部分精神障碍患者伴有失眠症状。

其中抑有伊口焦虑障碍与失眠的共病率最高。

硏究显示70%的焦虑障碍患者伴失眠，而抑郁障碍患者的失眠共病率则咼达84.7%O越来越多的证据表明'抑郁和焦虑障碍与失眠呈现出双向作用关系,即：

抑郁、焦虑是失眠迁延不愈的主要因素；而失眠患者新发抑郁的概率是无失眠者的3〜4倍，新发焦虑障碍的概率高近6倍”且失眠还会加重抑有係口焦虑障碍患者的精神症状，使其生活质量和社会功能受损加重。

总之，失眠与抑郁、焦虑障碍互为风险因素，在临床上失眠往往先于或者同步伴随抑郁、焦虑症状出现。

曲瞠酮在许多国家作为抗抑郁药使用广泛，在精神卫生和基层医疗机构用于治疗多种精神障碍和失眠。

鉴于失眠与抑郁、焦虑存在的交互作用,对失眠合并抑郁、焦虑的患者更应重视共病的综合管理，2016年《中国失眠障碍诊断和治疗指南》和2017版《中国成人失眠诊断与治疗指南》都推荐曲哩酮用于治疗失眠，尤其是抑郁/焦虑伴发的失眠。

为了规范曲哩酮在失眠领域的应用,特编写本专家共识。

一曲哇酮的分子特性

曲瞠酮（Trazodone）属茏基哌嗪和三瞠并毗卩定衍生物。

临床将其归为5-起色胺（5-HT2）拮抗剂/再摄取抑制剂（SARI）类抗抑郁药物。

该药物可作

用于多种神经递质受体，具有阻断5-HT2A/2C受体、肾上腺素cd受体和组胺受体1（H1）的作用，也可剂量依赖性地抑制5-HT转运体,阻断5-HT的再摄取，见图1。

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曲瞠酮与各受体的亲和力有所不同。

受体结合谱显示，曲哩酮对

5-HT2A受体亲和力最强，1mg即可有效阻断脑内5-HT2A受体，该作用较抑制5-HT转运体的作用强100倍。

另外，曲哩酮在低剂量时还可有效阻断H1受体和cd受体。

二曲醴酮的药代动力学

曲瞠酮口服易吸收，不选择性蓄积于任何组织。

血药浓度达峰时间

1~2h（空腹服药1h达峰，餐后服药则需2h达峰）。

食物对其吸收有—定影响，餐后立即服用会增加吸收量，但最大血药浓度会降低，血药浓度达峰时间会延长。

血浆蛋白的结合率为89%-95%，清除半衰期为5~

9h。

曲瞠酮口服72h内70%〜75%的代谢物通过尿液排出，少量（＜

1%）在粪便中以原型排出。

曲哩酮主要经肝脏代谢,部分经细胞色素P450（CYP）3A4酶转化为活性代谢产物m-氯苯哌嗪（m-CPP）,部分由CYP2D6和CYP1A2代谢。

虽然m-CPP对5-HT受体多数亚型有激动作用，但血浆和大脑中m-CPP的浓度不及曲瞠酮原药浓度的10%,因而使用曲瞠酮后仍以曲瞠酮的拮抗作用为主。

曲瞠酮的半衰期为5~9h,既可以避免半衰期过长导致的宿醉效应

（增加老年患者发生跌倒乃至骨折的风险），又可以避免因半衰期太短而难以控制早醒。

睡前服用后血药水平仅维持一个正常夜晚的睡眠。

采用低剂量和晚上给药的方式,发生日间镇静作用的风险明显降低。

与苯二氮卓类药物相比，曲呼酮无成瘾性。

三曲醴酮的药理作用

1.镇静催眠：

目前已知觉醒机制涉及多种神经递质，包括组胺、5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱。

曲瞠酮可拮抗突触后H1受体，降低组胺的促醒作用。

它还通过拮抗cd受体降低去甲肾上腺素的促觉醒作用。

曲哩酮可拮抗GABA能中间神经元上的5-HT2A/2C受体,能一定程度提高GABA能效应，促进睡眠,尤其是增加慢波睡眠。

2.抗抑郁焦虑：

曲瞠酮阻断5-HT再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，直接刺激5-HT1A受体产生抗抑郁和抗焦虑作用，但低剂量时该效应较弱。

此外，曲哩酮阻断5-HT2A受体、H1受体和cd受体的效应，具有一定的抗焦虑作用。

四曲哇酮对睡眠结构的影响

睡眠分为快速眼球运动期（REM）睡眠和非快速眼球运动期（NREM）睡眠。

其中NREM睡眠分为浅睡冃民N1期和N2期芳口深睡N3期）,后者又称为慢波睡眠（SWS）,在多导睡眠图上显示以8波为主。

SWS是决定睡眠质量的主要成分,抑郁及焦虑障碍患者常存在SWS不足，严重者甚至慢波睡眠消失。

SWS不足会导致睡眠满足感缺失以及白天疲劳感增加,严重者甚至无法保持充分的清醒状态并出现错觉，同时还会加重情感淡漠和认知障碍等症状。

大量证据显示，中缝核头部的5-HT能神经元与NREM睡眠的产生和维持相关。

激动此区域5-HT2A/2C受体会引起SWS紊乱，并导致夜间觉醒。

另外，最新硏究提出脑干面神经旁核（parafacialzone，也称侧颜区）的GABA能神经元（PZGABA）也负责促进SWS。

该区域的GABA能神经元向基底前脑密集投射。

参与调节GABA能传递的突触后受体包括GABAA、GABAB、GABAC三种受体。

其中A、C均为配体门控氯离子通道，GABAB为G蛋白耦联受体。

只有激动GABAB才能延长慢波睡眠,但苯二氮卓类药物（BZD）只激动GABAA受体,所以不能改善慢波睡眠。

常用的镇静催眠药BZD为非选择性BZD受体激动剂，可不同程度地缩短N3期睡眠，延长N2期睡眠。

Luppi等推测BZD降低SWS是因为丘脑-皮质的GABA能传递程度较丘脑网状结构和新皮质的程度咼。

基于以上证据可推测曲瞠酮可能通过直接阻断中缝核头部5-HT能神经元上的5-HT2A/2C受体，诱导SWS。

同时，曲瞠酮还拮抗脑干PZGABA神经元上的5-HT2A/2C受体，增强该脑区的GABA能传递，维持并增加SWS。

结合既往已发表的临床硏究数据，曲哩酮对浅睡眠（N1期和N2期）、REM睡眠无影响或有轻微降低，但能显著延长SWS,改善患者的睡眠结构，并能阻断选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）对SWS的干扰。

—项最新发表的曲哩酮治疗失眠的Meta分析筛选了7项随机双盲对照硏究，通过分析总计429例失眠患者，评价曲哩酮治疗失眠的有效性和耐受性。

结果显示，与安慰剂组比较，曲瞠酮治疗组的失眠患者睡眠质量显著改善。

曲瞠酮对睡眠维持及减少早醒有效且显著改善睡眠质量，安全性与安慰剂组比较差异无统计学意义。

五曲醴酮在治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的临床应用

1.曲呼酮治疗原发性失眠：

多项临床硏究显示,曲瞠酮可以显著改善失眠患者的睡眠质量，特别是对于伴随抑郁、焦虑心境的患者应用时更为有效。

应用多导睡眠监测进行定量检测的硏究证实，曲瞠酮50mg可以改善原发性失眠患者的睡眠质量,提高慢波睡眠比例、减少夜间觉醒时间，多次睡眠潜伏期试验也发现，服用曲哩酮的患者曰'可思睡程度明显低于安慰剂组,同时还发现曲哩酮对患者的短期记忆功能、肌肉耐力等影响较小。

对于进行认知行为治疗（C盯）的慢性原发性失眠患者，采用服用100mg曲哩酮联合治疗方案的对照研究发现，无论是单独采用认知行为治疗还是采用联合治疗方案，均可以达到缩短入睡潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间的治疗效果，但是采用100mg曲呼酮和认知行为治疗相结合的联合治疗方案,可以更显著地延长患者的慢波睡眠时间。

2.曲瞠酮治疗焦虑相关性失眠:

对于焦虑性失眠患者，国内曲瞠酮单药治疗焦虑性失眠的硏究显示：

采用曲哩酮50~100mg治疗，能有效减少患者的睡眠潜伏期和觉醒次数,改善睡眠质量，从而缓解患者的抑郁、焦虑情绪。

3.曲呼酮治疗抑郁相关性失眠：

失眠是抑郁障碍患者常见的临床症状，与正常对照组相比，抑郁患者存在睡眠效率降低、总睡眠时间减少、睡眠觉醒增加、早醒及多种睡眠结构的异常。

同时抑郁患者在治疗过程中,其失眠症状往往容易残留甚至加重，这是因为SSRI或SNRI増加了中缝核的5-HT水平,但增加的5-HT在激活5-HT1A受体发挥抗抑郁疗效时,也会激动5-HT2A和5-HT2C受体，反而加重患者的焦虑和失眠，同时可能会引起性功能障碍。

针对此类患者，可将曲瞠酮作为其他抗抑郁药的辅助用药，既可以治疗失眠，也可以通过睡眠的改善进一步缓解抑郁症状，同时还能避免其他SSRI/SNRI药物导致的性功能障碍，提升患者对抗抑郁药的耐受性和用药依从性。

针对此类睡眠紊乱，英国《精神药理学会失眠、异态睡眠、昼夜节律紊乱循证治疗指南》和巴西《失眠诊断与治疗指南》均对曲呼酮进行了推荐。

临床硏究结果显示,100mg/d的曲哩酮可以提升睡眠效率、增加总睡眠时间以及慢波睡眠时间（SWS）,并可减少睡眠中觉醒时间和清晨早醒的时间；此外,曲哩酮还可以改善主观睡眠质量、情感、数字记忆和躯体症状。

—项开放性、为期6周的随机对照硏究（RCT）表明，合并抑郁状态的失眠患者,给予50mg/d曲呼酮起始用药2周后,不论是继续维持50mg/d治疗4周，还加量至75mg/d或100mg/d治疗4周z患者的总睡眠时间均显著延长，其中加量至100mg/d的患者睡眠改善最明显，同时整个治疗过程中患者的抑郁状态持续改善。

另外曲瞠酮对于抗抑郁药导致的失眠同样安全有效。

—项随机双盲、安慰剂对照研究入组了低剂量SSRI治疗3周以上失眠未改善或者新发失眠的抑郁患者在继续原先SSRI治疗的同时给予100mg曲瞠酮或者安慰剂治疗。

硏究结果显示，睡前1h服用100mg曲哩酮7d可显著改善睡眠，包括增加深睡眠比例、延长总睡眠时间（约50min）、降低觉醒次数、提高睡眠效率。

另一项双盲、安慰剂研究则纳入了氟西汀或安非他酮治疗期间伴有持

续加重的失眠或新发失眠的抑郁患者，硏究结果显示50mg曲瞠酮相较于安慰剂可以明显改善患者的睡眠质量。

4.曲呼酮治疗药物和物质依赖及戒断反应引起的失眠：

焦虑障碍共病失眠患者常采用BZD治疗，部分患者发生药物依赖,直接停药通常会产生戒断反应。

此时可将原服用的BZD逐渐减半，睡前加用曲瞠酮，并根据患者睡眠情况调整剂量。

采用曲哩酮治疗可减少BZD药物戒断后的情绪障碍。

这可缩短睡眠潜伏期,延长SWS时间,改善睡眠质量，消除焦虑症状。

由于无药物成瘾性，临床应用曲瞠酮治疗失眠安全性较好。

对于酒精戒断后患者出现的焦虑、抑郁及失眠症状，曲瞠酮亦有良好的疗效。

六曲醴酮的药物相互作用

曲哩酮主要经CYP3A4代谢,影响CYP3A4酶活性的药物都可能影响曲瞠酮浓度。

临床处方经CYP3A4和其他P450酶系统代谢的药物时，可能会因为药物相互作用而导致曲呼酮治疗减效或失效，或引起新不良反应,需谨慎配伍用药。

部分抗抑郁药物和抗精神病药会抑制P450酶,从而抑制曲哩酮的清除。

氟西汀是3A4和2D6的抑制剂。

当联合应用曲哩酮时，上述药物会增加曲哩酮和m-CPP血药浓度,联合使用可能出现过度镇静、头痛和眩晕。

在非精神药物中，某些治疗人类免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制剂、某些哩类抗真菌药物（如酮康哩）和大环内酯类（如红霉素）都是强3A4酶抑制剂，上述药物可能与曲呼酮发生相互作用,抑制曲呼酮清除,联用时应提醒注意。

此夕卜，吸烟或CYP450酶的诱导剂（如卡马西平，CYP3A4的诱导剂和底物）均会增加酶的活性，使药物代谢加快，降低曲呼酮的血药浓度。

曲瞠酮能引起房性和室性心律失常，主要发生在原有心脏病的患者,偶见于健康受试者。

当曲哩酮联合乙胺碘咲酮时，能引起QT延长和多形性室速,故曲哩酮不应与延长QT间期的药物联用。

七曲哇酮的临床用药建议

1.常规用法、用量：

结合《中国成人失眠诊断与治疗指南》（2017版）推荐及相关抑郁、焦虑共病失眠的临床实践经验，推荐曲哩酮的用量用法如下：

（1）治疗伴轻度抑郁焦虑情绪的失眠患者：

曲瞠酮可单药起始，剂量为25~150mg。

中青年患者25~50mg起始，1周内滴定至100mg。

老年患者则从25mg起始，可逐步滴定至50~150mg。

（2）治疗抑郁、焦虑障碍共病失眠的患者：

曲瞠酮作为抗抑郁治疗的辅助用药1周：

曲哩酮25〜50mg起始+SSRI/SNRI，第2周：

曲哩酮50-100mg+SSRI/SNRIo对于严重抑郁患者，可酌情増加曲哩酮剂量，以提高协同抗抑郁效应。

（3）对于发生BZD依赖和戒断反应的焦虑与失眠患者（持续服用6个月以上患者）：

睡前服用的BZD减半,每晚睡前加用曲瞠酮，起始剂量25-50mg,根据患者睡眠情况调整药物剂量为50~200mg/do患者达睡眠满意状态后，稳定5天再将苯二氮卓类药物减半，每5天调整—次药物剂量直至停用苯二氮卓类药物。

2.临床用药注意事项：

（1）曲哩酮治疗时需缓慢滴定，以便患者能逐渐耐受药物，在综合考量疗效及患者的耐受性后确定治疗的最佳剂量。

由于老年人肝代谢活性降低，对曲呼酮清除减慢，应斟酌其潜在的不良作用相应降低剂量。

以上也适用于青少年人群。

针对特殊人群，需评估获益与药物潜在不良反应的风险，再对这类群体进行具体治疗。

（2）曲哩酮需睡前服用，以减轻次日不良反应。

临床常见的不良反应有困倦、疲乏，偶见皮肤过敏,视力模糊、便秘、口干、头痛、恶心等,多数在服药后很快出现，随着时间会逐渐减轻或消失。

由于拮抗Cd受体，少数患者可出现体位性低血压。

通常50mg剂量约降低血压10-15mmHg（1mmHg二0.133kPa）。

对于血压正常者基本不受影响，合并使用降压药患者需适当减小降压药用量,但对低血压患者需慎用。

对伴有心血管病的抑郁患者总体较为安全，长期使用偶见窦性心动过缓。

在服用曲哩酮后发生过度镇静或严重思睡的患者，不应驾车或操作危险机械设备。

3.停药或减量:

对于长期用药的患者安全无成瘾性，定期评估疗效并监测不良反应，若患者不能耐受可逐渐停药或减量。

缓慢减药以避免撤药反应，但尚未明确证明有耐受性、依赖性和撤药反应。

因此，在停药前的2〜4周内应根据临床症状逐渐减量。