曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁焦虑的专家共识完整版.docx

1、曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁焦虑的专家共识完整版曲醴酮治疗失眠及其相关抑郁.焦虑的专家共识（完整版）临床上大部分精神障碍患者伴有失眠症状。其中抑有伊口焦虑障碍与失 眠的共病率最高。硏究显示70%的焦虑障碍患者伴失眠，而抑郁障碍患 者的失眠共病率则咼达84.7%O越来越多的证据表明抑郁和焦虑障碍与 失眠呈现出双向作用关系,即：抑郁、焦虑是失眠迁延不愈的主要因素； 而失眠患者新发抑郁的概率是无失眠者的34倍，新发焦虑障碍的概率 高近6倍”且失眠还会加重抑有係口焦虑障碍患者的精神症状，使其生活质 量和社会功能受损加重。总之，失眠与抑郁、焦虑障碍互为风险因素，在 临床上失眠往往先于或者同步伴随抑郁、焦虑

2、症状出现。曲瞠酮在许多国家作为抗抑郁药使用广泛，在精神卫生和基层医疗机 构用于治疗多种精神障碍和失眠。鉴于失眠与抑郁、焦虑存在的交互作用, 对失眠合并抑郁、焦虑的患者更应重视共病的综合管理，2016年中国 失眠障碍诊断和治疗指南和2017版中国成人失眠诊断与治疗指南 都推荐曲哩酮用于治疗失眠，尤其是抑郁/焦虑伴发的失眠。为了规范曲哩 酮在失眠领域的应用,特编写本专家共识。一曲哇酮的分子特性曲瞠酮（Trazodone ）属茏基哌嗪和三瞠并毗卩定衍生物。临床将其归 为5-起色胺（5-HT2 ）拮抗剂/再摄取抑制剂（SARI）类抗抑郁药物。 该药物可作用于多种神经递质受体，具有阻断5-HT2A/2C

3、受体、肾上腺 素cd受体和组胺受体1( H1 )的作用，也可剂量依赖性地抑制5-HT转 运体,阻断5-HT的再摄取，见图1。址八汨存tfW曲的常(把帶伎zu, A用M吋，片滋令an扬活佯2讯饵久4叫2侔.用用第叫久侔 命j冬+4卜侥伎曲瞠酮与各受体的亲和力有所不同。受体结合谱显示，曲哩酮对5-HT2A受体亲和力最强，1 mg即可有效阻断脑内5-HT2A受体，该作 用较抑制5-HT转运体的作用强100倍。另外，曲哩酮在低剂量时还可 有效阻断H1受体和cd受体。二曲醴酮的药代动力学曲瞠酮口服易吸收，不选择性蓄积于任何组织。血药浓度达峰时间1 2 h (空腹服药1 h达峰，餐后服药则需2h达峰)。食

4、物对其吸收有 定影响，餐后立即服用会增加吸收量，但最大血药浓度会降低，血药浓 度达峰时间会延长。血浆蛋白的结合率为89%-95%，清除半衰期为59 h。曲瞠酮口服72h内70%75%的代谢物通过尿液排出，少量（1% ）在粪便中以原型排出。曲哩酮主要经肝脏代谢,部分经细胞色素P450 （ CYP ） 3A4酶转 化为活性代谢产物m-氯苯哌嗪（m-CPP ）,部分由CYP2D6和 CYP1A2代谢。虽然m-CPP对5-HT受体多数亚型有激动作用，但血浆 和大脑中m-CPP的浓度不及曲瞠酮原药浓度的10% ,因而使用曲瞠酮后 仍以曲瞠酮的拮抗作用为主。曲瞠酮的半衰期为5 9 h,既可以避免半衰期过长

5、导致的宿醉效应（增加老年患者发生跌倒乃至骨折的风险），又可以避免因半衰期太短而 难以控制早醒。睡前服用后血药水平仅维持一个正常夜晚的睡眠。采用低 剂量和晚上给药的方式,发生日间镇静作用的风险明显降低。与苯二氮卓 类药物相比，曲呼酮无成瘾性。三曲醴酮的药理作用1.镇静催眠：目前已知觉醒机制涉及多种神经递质，包括组胺、5-HT、 去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱。曲瞠酮可拮抗突触后H1受体，降低 组胺的促醒作用。它还通过拮抗cd受体降低去甲肾上腺素的促觉醒作用。 曲哩酮可拮抗GABA能中间神经元上的5-HT2A/2C受体,能一定程度 提高GABA能效应，促进睡眠,尤其是增加慢波睡眠。2.抗抑郁焦虑：

6、曲瞠酮阻断5-HT再摄取，增加突触间隙5-HT浓 度，直接刺激5-HT1A受体产生抗抑郁和抗焦虑作用，但低剂量时该效应 较弱。此外，曲哩酮阻断5-HT2A受体、H1受体和cd受体的效应，具 有一定的抗焦虑作用。四曲哇酮对睡眠结构的影响睡眠分为快速眼球运动期（REM ）睡眠和非快速眼球运动期（NREM ） 睡眠。其中NREM睡眠分为浅睡冃民N1期和N2期芳口深睡N3期）, 后者又称为慢波睡眠（SWS ）,在多导睡眠图上显示以8波为主。SWS 是决定睡眠质量的主要成分,抑郁及焦虑障碍患者常存在SWS不足，严 重者甚至慢波睡眠消失。SWS不足会导致睡眠满足感缺失以及白天疲劳感 增加,严重者甚至无法保

7、持充分的清醒状态并出现错觉，同时还会加重情 感淡漠和认知障碍等症状。大量证据显示，中缝核头部的5-HT能神经元与NREM睡眠的产生和 维持相关。激动此区域5-HT2A/2C受体会引起SWS紊乱，并导致夜间 觉醒。另外，最新硏究提出脑干面神经旁核（parafacial zone，也称侧颜区） 的GABA能神经元（PZGABA ）也负责促进SWS。该区域的GABA能 神经元向基底前脑密集投射。参与调节GABA能传递的突触后受体包括 GABAA、GABAB、GABAC三种受体。其中A、C均为配体门控氯离子 通道，GABAB为G蛋白耦联受体。只有激动GABAB才能延长慢波睡 眠,但苯二氮卓类药物（BZ

8、D ）只激动GABAA受体,所以不能改善慢波 睡眠。常用的镇静催眠药BZD为非选择性BZD受体激动剂，可不同程度 地缩短N3期睡眠，延长N2期睡眠。Luppi等推测BZD降低SWS是 因为丘脑-皮质的GABA能传递程度较丘脑网状结构和新皮质的程度 咼。基于以上证据可推测曲瞠酮可能通过直接阻断中缝核头部5-HT能 神经元上的5-HT2A/2C受体，诱导SWS。同时，曲瞠酮还拮抗脑干 PZGABA神经元上的5-HT2A/2C受体，增强该脑区的GABA能传递， 维持并增加SWS。结合既往已发表的临床硏究数据，曲哩酮对浅睡眠（N1 期和N2期）、REM睡眠无影响或有轻微降低，但能显著延长SWS , 改

9、善患者的睡眠结构，并能阻断选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）对 SWS的干扰。项最新发表的曲哩酮治疗失眠的Meta分析筛选了 7项随机双 盲对照硏究，通过分析总计429例失眠患者，评价曲哩酮治疗失眠的有 效性和耐受性。结果显示，与安慰剂组比较，曲瞠酮治疗组的失眠患者睡 眠质量显著改善。曲瞠酮对睡眠维持及减少早醒有效且显著改善睡眠质 量，安全性与安慰剂组比较差异无统计学意义。五曲醴酮在治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的临床应用1.曲呼酮治疗原发性失眠：多项临床硏究显示,曲瞠酮可以显著改善失眠患者的睡眠质量，特别 是对于伴随抑郁、焦虑心境的患者应用时更为有效。应用多导睡眠监测进行定量检测的硏究证实，

10、曲瞠酮50 mg可以改 善原发性失眠患者的睡眠质量,提高慢波睡眠比例、减少夜间觉醒时间， 多次睡眠潜伏期试验也发现，服用曲哩酮的患者曰可思睡程度明显低于安 慰剂组,同时还发现曲哩酮对患者的短期记忆功能、肌肉耐力等影响较 小。对于进行认知行为治疗（C盯）的慢性原发性失眠患者，采用服用100 mg曲哩酮联合治疗方案的对照研究发现，无论是单独采用认知行为治疗 还是采用联合治疗方案，均可以达到缩短入睡潜伏期、提高睡眠效率、增 加总睡眠时间的治疗效果，但是采用100 mg曲呼酮和认知行为治疗相结 合的联合治疗方案,可以更显著地延长患者的慢波睡眠时间。2.曲瞠酮治疗焦虑相关性失眠:对于焦虑性失眠患者，国内

11、曲瞠酮单药治疗焦虑性失眠的硏究显示： 采用曲哩酮50 100 mg治疗，能有效减少患者的睡眠潜伏期和觉醒次 数,改善睡眠质量，从而缓解患者的抑郁、焦虑情绪。3.曲呼酮治疗抑郁相关性失眠：失眠是抑郁障碍患者常见的临床症状，与正常对照组相比，抑郁患者 存在睡眠效率降低、总睡眠时间减少、睡眠觉醒增加、早醒及多种睡眠结 构的异常。同时抑郁患者在治疗过程中,其失眠症状往往容易残留甚至加 重，这是因为SSRI或SNRI増加了中缝核的5-HT水平,但增加的5-HT 在激活5-HT1A受体发挥抗抑郁疗效时,也会激动5-HT2A和5-HT2C 受体，反而加重患者的焦虑和失眠，同时可能会引起性功能障碍。针对此类患

12、者，可将曲瞠酮作为其他抗抑郁药的辅助用药，既可以治 疗失眠，也可以通过睡眠的改善进一步缓解抑郁症状，同时还能避免其 他SSRI/SNRI药物导致的性功能障碍，提升患者对抗抑郁药的耐受性和 用药依从性。针对此类睡眠紊乱，英国精神药理学会失眠、异态睡眠、 昼夜节律紊乱循证治疗指南和巴西失眠诊断与治疗指南均对曲呼酮 进行了推荐。临床硏究结果显示,100 mg/d的曲哩酮可以提升睡眠效率、增加总 睡眠时间以及慢波睡眠时间（SWS ）,并可减少睡眠中觉醒时间和清晨 早醒的时间；此外,曲哩酮还可以改善主观睡眠质量、情感、数字记忆 和躯体症状。项开放性、为期6周的随机对照硏究（RCT ）表明，合并抑郁状 态

13、的失眠患者,给予50 mg/d曲呼酮起始用药2周后,不论是继续维 持50 mg/d治疗4周，还加量至75 mg/d或100 mg/d治疗4周z 患者的总睡眠时间均显著延长，其中加量至100 mg/d的患者睡眠改善 最明显，同时整个治疗过程中患者的抑郁状态持续改善。另外曲瞠酮对于抗抑郁药导致的失眠同样安全有效。项随机双盲、安慰剂对照研究入组了低剂量SSRI治疗3周以上失 眠未改善或者新发失眠的抑郁患者在继续原先SSRI治疗的同时给予100 mg曲瞠酮或者安慰剂治疗。硏究结果显示，睡前1 h服用100 mg曲哩 酮7 d可显著改善睡眠，包括增加深睡眠比例、延长总睡眠时间（约50 min ）、降低觉

14、醒次数、提高睡眠效率。另一项双盲、安慰剂研究则纳入了氟西汀或安非他酮治疗期间伴有持续加重的失眠或新发失眠的抑郁患者，硏究结果显示50 mg曲瞠酮相较 于安慰剂可以明显改善患者的睡眠质量。4.曲呼酮治疗药物和物质依赖及戒断反应引起的失眠：焦虑障碍共病失眠患者常采用BZD治疗，部分患者发生药物依赖, 直接停药通常会产生戒断反应。此时可将原服用的BZD逐渐减半，睡前 加用曲瞠酮，并根据患者睡眠情况调整剂量。采用曲哩酮治疗可减少BZD 药物戒断后的情绪障碍。这可缩短睡眠潜伏期,延长SWS时间,改善睡 眠质量，消除焦虑症状。由于无药物成瘾性，临床应用曲瞠酮治疗失眠安 全性较好。对于酒精戒断后患者出现的焦

15、虑、抑郁及失眠症状，曲瞠酮亦 有良好的疗效。六曲醴酮的药物相互作用曲哩酮主要经CYP3A4代谢,影响CYP3A4酶活性的药物都可能 影响曲瞠酮浓度。临床处方经CYP3A4和其他P450酶系统代谢的药物 时，可能会因为药物相互作用而导致曲呼酮治疗减效或失效，或引起新不 良反应,需谨慎配伍用药。部分抗抑郁药物和抗精神病药会抑制P450酶,从而抑制曲哩酮的清 除。氟西汀是3A4和2D6的抑制剂。当联合应用曲哩酮时，上述药物 会增加曲哩酮和m-CPP血药浓度,联合使用可能出现过度镇静、头痛 和眩晕。在非精神药物中，某些治疗人类免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制 剂、某些哩类抗真菌药物（如酮康哩）和大环内酯类

16、（如红霉素）都是强 3A4酶抑制剂，上述药物可能与曲呼酮发生相互作用,抑制曲呼酮清除, 联用时应提醒注意。此夕卜，吸烟或CYP450酶的诱导剂（如卡马西平，CYP3A4的诱导 剂和底物）均会增加酶的活性，使药物代谢加快，降低曲呼酮的血药浓度。 曲瞠酮能引起房性和室性心律失常，主要发生在原有心脏病的患者,偶见 于健康受试者。当曲哩酮联合乙胺碘咲酮时，能引起QT延长和多形性室 速,故曲哩酮不应与延长QT间期的药物联用。七曲哇酮的临床用药建议1.常规用法、用量：结合中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）推荐及相关抑郁、 焦虑共病失眠的临床实践经验，推荐曲哩酮的用量用法如下：（1 ）治疗伴轻度抑郁焦

17、虑情绪的失眠患者：曲瞠酮可单药起始，剂 量为25 150 mg。中青年患者25 50 mg起始，1周内滴定至100 mg。老年患者则从25 mg起始，可逐步滴定至50 150 mg。(2)治疗抑郁、焦虑障碍共病失眠的患者：曲瞠酮作为抗抑郁治疗 的辅助用药1周：曲哩酮2550 mg起始+SSRI/SNRI，第2周： 曲哩酮50-100 mg + SSRI/SNRIo对于严重抑郁患者，可酌情増加曲哩 酮剂量，以提高协同抗抑郁效应。(3 )对于发生BZD依赖和戒断反应的焦虑与失眠患者(持续服用6 个月以上患者)：睡前服用的BZD减半,每晚睡前加用曲瞠酮，起始剂 量25-50 mg ,根据患者睡眠情况

18、调整药物剂量为50 200 mg/do患 者达睡眠满意状态后，稳定5天再将苯二氮卓类药物减半，每5天调整 次药物剂量直至停用苯二氮卓类药物。2.临床用药注意事项：(1 )曲哩酮治疗时需缓慢滴定，以便患者能逐渐耐受药物，在综合 考量疗效及患者的耐受性后确定治疗的最佳剂量。由于老年人肝代谢活性降低，对曲呼酮清除减慢，应斟酌其潜在的不 良作用相应降低剂量。以上也适用于青少年人群。针对特殊人群，需评估 获益与药物潜在不良反应的风险，再对这类群体进行具体治疗。(2)曲哩酮需睡前服用，以减轻次日不良反应。临床常见的不良反应有困倦、疲乏，偶见皮肤过敏,视力模糊、便秘、 口干、头痛、恶心等,多数在服药后很快出

19、现，随着时间会逐渐减轻或消 失。由于拮抗Cd受体，少数患者可出现体位性低血压。通常50 mg剂量 约降低血压 10-15 mmHg ( 1 mmHg二0.133 kPa )。对于血压正常者基本不受影响，合并使用降压药患者需适当减小降 压药用量,但对低血压患者需慎用。对伴有心血管病的抑郁患者总体较为 安全，长期使用偶见窦性心动过缓。在服用曲哩酮后发生过度镇静或严 重思睡的患者，不应驾车或操作危险机械设备。3.停药或减量:对于长期用药的患者安全无成瘾性，定期评估疗效 并监测不良反应，若患者不能耐受可逐渐停药或减量。缓慢减药以避免 撤药反应，但尚未明确证明有耐受性、依赖性和撤药反应。因此，在停药 前的24周内应根据临床症状逐渐减量。