糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用地专家共识.docx

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糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用地专家共识

糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识

（2018年修订版）

吸入型糖皮质激素（ICS）是治疗气道急、慢性炎症的常用药物。

《临床儿科杂志》编辑部组织儿科呼吸领域专家对《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）》进行了再次修订，用以指导广大儿科医务工作者和家庭正确选择和使用雾化吸入糖皮质激素，从而规范和完善糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科临床的应用。

以下为2018年修订版共识中关于支气管哮喘糖皮质激素雾化吸入疗法的相关内容。

一、糖皮质激素雾化吸入疗法概述

1、基本概念

吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法。

采用吸入疗法时，药物以气溶胶的形式输出，随呼吸气流进入体内。

由于气溶胶具有很大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。

其中，直径1~5μm的药雾微粒最为适宜，>5μm的微粒，则绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内；而<0.5μm的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90％药雾微粒又可随呼气而排出体外。

吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布。

雾化吸入ICS主要用于气道炎症性疾病的治疗，可有效改善病情，既可作为医院内缓解急性期发作的合并治疗手段，也适用于家庭的长期控制治疗。

目前国内有三种用于儿童雾化吸入的ICS混悬液，包括布地奈德（BUD）、二丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松（FP）。

布地奈德是世界卫生组织（WHO）儿童基药目录（适用于12岁以下儿童）中唯一推荐的抗哮喘ICS；是唯一被美国食品药品管理局（FDA）定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是目前批准的唯一可用于≤4岁儿童的雾化ICS。

丙酸氟替卡松目前仅适用于4~16岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。

ICS经吸入装置后，大部分停留于口咽部，仅有小部分沉积于肺内。

沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环。

吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径<2μm的药物颗粒可进入终末肺组织，透过气液屏障直接吸收进入血循环。

故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。

不同的ICS具有不同的分子结构及药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）特点。

影响ICS的PK和PD因素主要包括受体亲和力、生物利用度、肺部滞留时间、半衰期、清除率、颗粒大小等ICS本身的特性，吸入装置以及在肺内的沉积等因素。

由于不同年龄患儿的生理解剖特点和吸药方式不同，其吸入体内的ICS的PK和PD也有所不同。

一般而言，儿童年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少；同时，儿童对ICS的清除率也高于成人。

研究表明，儿童和成人吸入相同剂量的ICS后，两者的药时曲线下面积相似，因此一般无需按公斤体质量计算用量。

不同ICS的肝脏首过代谢率不同，丙酸氟替卡松、布地奈德和二丙酸倍氯米松的首过代谢率分别为99%、90%和60%~70%。

对于肝脏首过代谢率较低的ICS如二丙酸倍氯米松，药物口咽部沉积量是其潜在全身性不良反应的决定因素；而对于肝脏首过代谢率高的ICS如丙酸氟替卡松和布地奈德，其全身性不良反应取决于经过终末肺组织进入血循环的ICS量。

糖皮质激素受体广泛地分布于肺组织，在气道上皮细胞和支气管血管细胞均有丰富的激素受体。

ICS与肺部受体结合产生有益效应，而与肺外受体结合则产生有害效应。

通常采用引起等效反应的相对剂量（或浓度）评价受体亲和力不同的ICS。

气道缩血管实验显示，在健康受试者中，引起等效缩血管作用的强度为：

丙酸氟替卡松>布地奈德>二丙酸倍氯米松；而在哮喘患者中，则为布地奈德>丙酸氟替卡松>二丙酸倍氯米松，表明布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性。

药物的亲脂性和脂质结合能力是影响ICS通过肺组织及肺内滞留时间的两个特殊的PK参数。

高亲脂性的ICS能够有效地穿过靶细胞膜，与胞浆内受体结合。

但是，亲脂性过大，不利于ICS在水/脂相间的组织转运，使得药物平均吸收时间延长。

因此要求ICS既有适度脂溶性又有适当水溶性。

布地奈德在保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性，更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用。

部分ICS的C21位羟基，如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。

具有酯化作用的ICS肺内滞留时间延长，不但产生持久的肺部抗炎作用，而且还增强了ICS的肺部/系统作用比值，使抗炎效果更具肺部特异性。

ICS主要在肝脏清除，清除率高的ICS其系统性风险发生率相对亦低。

布地奈德和丙酸氟替卡松的清除率分别是84L/h和66L/h。

二丙酸倍氯米松及其活性代谢物17-单丙酸倍氯米松（17-BMP）的清除率分别是150L/h和120L/h，高于肝脏的血流量，表明存在肝外活化与代谢。

药物的半衰期依赖于药物的清除率，也与分布容积和机体器官（肝、肾）的消除功能有关。

就安全性而言，半衰期长的药物在体循环中的滞留时间也长，潜在的风险也大。

高分布容积的ICS，肺内的清除减慢，有利于ICS在肺内发挥其药理作用。

但从安全性方面看，高容积分布的ICS从体内清除的速度也慢，有可能产生更强的全身性作用。

丙酸氟替卡松是高亲脂性ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯米松大。

2、安全性

雾化吸入ICS的不良反应发生率低，安全性好。

不良反应的发生与药物的PK/PD、吸入装置及患儿的依从性等因素有关。

个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药（1~2d）和局部抗真菌治疗即可缓解。

其他还有声音嘶哑等，但停药后可自行消失。

吸药后清水漱口也可减少局部不良反应的发生。

ICS的剂量因病情需要可以增加（尤其是急性期的治疗），但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的，在病情缓解后，推荐以中、小剂量维持治疗。

长期雾化吸入ICS时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。

2017GINA指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。

研究表明，与安慰剂相比，ICS长期维持治疗所致全身不良反应（生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS治疗7~11年后，哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。

3、注意事项

雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏，吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量。

此外，在采用射流雾化时，应尽可能使用口器吸入（年幼者应使用面罩吸入器），如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾微粒量。

呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响，儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部，而且烦躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安静状态下吸入。

二、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用

1　支气管哮喘

支气管哮喘（以下简称哮喘）是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。

临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，同时伴有可逆性呼气气流受限。

支气管哮喘的治疗分为急性发作期的快速缓解治疗和非急性发作期的长期控制治疗。

1.1　急性发作期的快速缓解治疗

哮喘急性发作可危及生命。

哮喘急性发作的治疗取决于患儿病情的严重程度以及对治疗的反应。

哮喘急性发作时，必须尽快缓解气流受限，首选吸入速效β2受体激动剂（β2RA），同时可使用ICS缓解气道炎症。

早期应用大剂量ICS不仅有助于哮喘急性发作的缓解，同时有助于防止进行性加重。

在非危及生命的哮喘急性发作时，速效支气管舒张剂与高剂量ICS雾化吸入联用可作为急性发作起始治疗选择，能替代或部分替代全身糖皮质激素以减少不良反应。

如起始治疗后症状未得到明显缓解或病情加重危及生命，应尽早应用全身糖皮质激素治疗。

哮喘急性发作时，气道炎症加剧的同时肺功能明显恶化，需至少10天左右才能初步恢复；少数患儿经急诊治疗7天后症状仍有反复，建议急性期治疗的总疗程需至少维持7~10天。

急性发作期治疗中，应密切观察并连续评估治疗反应，及时根据患儿的病情变化调整用药，必要时及时加用全身激素和其他缓解类治疗用药（包括硫酸镁以及茶碱类药物）或辅助通气。

1.1.1　雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的剂量和疗程

有明显呼吸困难和血氧饱和度<92%的急性发作期患儿，首先应及时吸氧或以氧气作为驱动力做雾化吸入治疗。

轻中度哮喘急性发作时，在吸入速效β2RA的基础上联用雾化吸入高剂量布地奈德混悬液（1mg/次）作为起始治疗，2次/d，或必要时可4~6h重复给药1次，根据病情恢复情况酌情延长给药间隔时间，维持7~10天。

对于部分中度急性发作患儿起始治疗后反应不佳者和重度哮喘急性发作，在第1~2小时起始治疗中，在吸入速效支气管舒张剂同时联用高剂量雾化吸入布地奈德（1mg/次，每30分钟雾化吸入1次，连用3次）能显著减少住院治疗率和口服激素的使用，并有效改善肺功能。

对于危及生命的重度哮喘急性发作，在使用速效支气管舒张剂和全身用糖皮质激素的初始治疗基础上，联合高剂量雾化吸入布地奈德（1mg/次，2次/d），可缩短患儿的住院时间，若患儿喘息状态持续，可适当缩短雾化给药的间隔时间并增加频次（表2）。

1.2非急性发作期的长期控制治疗

哮喘管理是一个长期、持续、规范、个体化的过程。

哮喘长期管理不仅包括哮喘症状的控制、维持正常活动能力，同时需要尽可能减少或避免未来风险的发生，包括预防哮喘急性发作、不可逆肺功能损害及药物相关不良反应。

《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》指出：

哮喘控制治疗应尽早开始，这对于取得最佳疗效至关重要。

国外研究显示，哮喘急性发作缓解出院时常规处方ICS长期控制治疗较传统方案（门诊复诊时再开始长期ICS治疗）可降低出院30天内急诊及再入院率，降低治疗花费。

1.2.1　雾化吸入布地奈德混悬液作为哮喘长期控制治疗的用法

哮喘长期控制治疗应根据患儿目前哮喘控制水平评估情况选择相应级别的控制治疗方案。

ICS是目前首选的哮喘长期控制药物。

雾化吸入要求患儿主动配合程度最低，尤其适合年幼儿及无法良好掌握其他吸入装置的患儿。

可选用雾化吸入布地奈德混悬液作为长期控制治疗，可用0.5~1.0mg/次，2次/d作为起始治疗。

1~3个月后进行评估，如控制不良应考虑升级治疗，如起始剂量为0.5mg/次，2次/d的患儿可将剂量上调至1mg/次，2次/d；而起始剂量为1mg/次，2次/d的患儿建议加用其他控制药物进行联合治疗，必要时可根据患儿的年龄增长以及吸入装置的配合度的改善选用其他适宜的吸入装置和剂型。

调整剂量后每4~6周应再次评估以指导方案的调整直至达到哮喘控制，并维持每3个月1次评估。

哮喘达到控制并维持至少3个月可考虑降级治疗，每次下调ICS剂量25%~50%至最低维持剂量（雾化吸入布地奈德的最低维持剂量为0.25mg/d）。

有相当比例的<6岁哮喘患儿的症状会自然缓解，因此对此年龄儿童的控制治疗方案，每年至少要进行2次评估以决定是否需要继续治疗，ICS下调至最低维持剂量哮喘症状仍能维持良好控制，并且6个月~1年内无症状反复，可考虑停药。

但是要重视停药后的管理和随访。

1.2.2　儿童哮喘长期控制的治疗和管理方案

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