糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用地专家共识.docx

1、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用地专家共识糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018 年修订版）吸入型糖皮质激素（ICS）是治疗气道急、慢性炎症的常用药物。临床儿科杂志编辑部组织儿科呼吸领域专家对糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）进行了再次修订，用以指导广大儿科医务工作者和家庭正确选择和使用雾化吸入糖皮质激素，从而规范和完善糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科临床的应用。以下为2018年修订版共识中关于支气管哮喘糖皮质激素雾化吸入疗法的相关内容。一、糖皮质激素雾化吸入疗法概述1、基本概念吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法。采用吸入疗法时， 药物以气溶胶的形式输

2、出， 随呼吸气流进入体内。 由于气溶胶具有很大的接触面， 有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。 其中，直径1 5 m的药雾微粒最为适宜，5m的微粒， 则绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内 ；而 0.5 m的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90药雾微粒又可随呼气而排出体外。 吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布。雾化吸入 ICS主要用于气道炎症性疾病的治疗，可有效改善病情， 既可作为医院内缓解急性期发作的合并治疗手段，也适用于家庭的长期控制治疗。目前国内有三种用于儿童雾化吸入的 ICS 混悬液，包括布地奈德 （BUD) 、 二丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松（

3、FP）。布地奈德是世界卫生组织 （WHO） 儿童基药目录 （ 适用于 12岁以下儿童）中唯一推荐的抗哮喘 ICS ；是唯一被美国食品药品管理局 （FDA）定为妊娠安全分级为 B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是目前批准的唯一可用于 4 岁儿童的雾化 ICS。 丙酸氟替卡松目前仅适用于416岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。ICS经吸入装置后，大部分停留于口咽部，仅有小部分沉积于肺内。 沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环。吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用， 其中直径布地奈德 二丙酸倍氯米松 ；而在哮喘患者中，则为布地奈德 丙酸氟替

4、卡松 二丙酸倍氯米松，表明布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性。药物的亲脂性和脂质结合能力是影响 ICS 通过肺组织及肺内滞留时间的两个特殊的PK参数。 高亲脂性的 ICS能够有效地穿过靶细胞膜，与胞浆内受体结合。但是，亲脂性过大，不利于 ICS在水 /脂相间的组织转运，使得药物平均吸收时间延长。因此要求ICS既有适度脂溶性又有适当水溶性。布地奈德在保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性， 更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用。 部分ICS的 C21位羟基，如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。 具有酯化作用的 ICS肺内滞留时间延长，不但产生持久的肺部抗炎作用，而且还增强了 IC

5、S的肺部/系统作用比值，使抗炎效果更具肺部特异性。ICS主要在肝脏清除， 清除率高的 ICS其系统性风险发生率相对亦低。 布地奈德和丙酸氟替卡松的清除率分别是84 L/h和66 L/h。二丙酸倍氯米松及其活性代谢物 17 -单丙酸倍氯米松 （17 -BMP）的清除率分别是150 L/h和120 L/h，高于肝脏的血流量，表明存在肝外活化与代谢。 药物的半衰期依赖于药物的清除率，也与分布容积和机体器官 （ 肝、肾）的消除功能有关。 就安全性而言， 半衰期长的药物在体循环中的滞留时间也长，潜在的风险也大。高分布容积的 ICS，肺内的清除减慢，有利于 ICS在肺内发挥其药理作用。 但从安全性方面看，

6、 高容积分布的 ICS从体内清除的速度也慢，有可能产生更强的全身性作用。 丙酸氟替卡松是高亲脂性 ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯米松大。2、安全性雾化吸入 ICS 的不良反应发生率低， 安全性好。不良反应的发生与药物的 PK/PD、 吸入装置及患儿的依从性等因素有关。 个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药 （1 2 d）和局部抗真菌治疗即可缓解。 其他还有声音嘶哑等， 但停药后可自行消失。 吸药后清水漱口也可减少局部不良反应的发生。 ICS的剂量因病情需要可以增加 （ 尤其是急性期的治疗

7、），但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的， 在病情缓解后， 推荐以中、 小剂量维持治疗。 长期雾化吸入 ICS时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。 2017 GINA指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响 。 研究表明，与安慰剂相比， ICS长期维持治疗所致全身不良反应 （ 生长迟缓、 肾上腺抑制、 白内障、 骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS治疗711年后，哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。3、注意事项雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏， 吸药后立即清洗脸部，

8、以减少经皮肤吸收的药量。此外，在采用射流雾化时， 应尽可能使用口器吸入 （年幼者应使用面罩吸入器）， 如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾微粒量。 呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响， 儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部， 而且烦躁不安也使面罩不易固定， 因此最好在安静状态下吸入。二、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用1支气管哮喘支气管哮喘 （以下简称哮喘）是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，

9、 同时伴有可逆性呼气气流受限。支气管哮喘的治疗分为急性发作期的快速缓解治疗和非急性发作期的长期控制治疗。1.1急性发作期的快速缓解治疗哮喘急性发作可危及生命。哮喘急性发作的治疗取决于患儿病情的严重程度以及对治疗的反应。哮喘急性发作时，必须尽快缓解气流受限，首选吸入速效2受体激动剂（2RA），同时可使用ICS缓解气道炎症。早期应用大剂量ICS不仅有助于哮喘急性发作的缓解，同时有助于防止进行性加重。在非危及生命的哮喘急性发作时，速效支气管舒张剂与高剂量ICS雾化吸入联用可作为急性发作起始治疗选择，能替代或部分替代全身糖皮质激素以减少不良反应。如起始治疗后症状未得到明显缓解或病情加重危及生命，应尽早

10、应用全身糖皮质激素治疗。哮喘急性发作时，气道炎症加剧的同时肺功能明显恶化，需至少10 天左右才能初步恢复；少数患儿经急诊治疗7 天后症状仍有反复，建议急性期治疗的总疗程需至少维持710天。急性发作期治疗中，应密切观察并连续评估治疗反应，及时根据患儿的病情变化调整用药，必要时及时加用全身激素和其他缓解类治疗用药（包括硫酸镁以及茶碱类药物）或辅助通气。1.1.1雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的剂量和疗程有明显呼吸困难和血氧饱和度92%的急性发作期患儿，首先应及时吸氧或以氧气作为驱动力做雾化吸入治疗。轻中度哮喘急性发作时，在吸入速效2RA的基础上联用雾化吸入高剂量布地奈德混悬液（1 mg/次

11、）作为起始治疗，2 次/d，或必要时可46h重复给药1次，根据病情恢复情况酌情延长给药间隔时间，维持710天。对于部分中度急性发作患儿起始治疗后反应不佳者和重度哮喘急性发作，在第12小时起始治疗中，在吸入速效支气管舒张剂同时联用高剂量雾化吸入布地奈德（1 mg/ 次，每30 分钟雾化吸入1 次，连用3 次）能显著减少住院治疗率和口服激素的使用，并有效改善肺功能。对于危及生命的重度哮喘急性发作，在使用速效支气管舒张剂和全身用糖皮质激素的初始治疗基础上，联合高剂量雾化吸入布地奈德（1 mg/ 次，2 次/d），可缩短患儿的住院时间，若患儿喘息状态持续，可适当缩短雾化给药的间隔时间并增加频次（表2）

12、。1.2非急性发作期的长期控制治疗哮喘管理是一个长期、持续、规范、个体化的过程。哮喘长期管理不仅包括哮喘症状的控制、维持正常活动能力，同时需要尽可能减少或避免未来风险的发生，包括预防哮喘急性发作、不可逆肺功能损害及药物相关不良反应。儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）指出：哮喘控制治疗应尽早开始，这对于取得最佳疗效至关重要。 国外研究显示，哮喘急性发作缓解出院时常规处方 ICS长期控制治疗较传统方案 （门诊复诊时再开始长期 ICS治疗）可降低出院 30天内急诊及再入院率，降低治疗花费。1.2.1雾化吸入布地奈德混悬液作为哮喘长期控制治疗的用法哮喘长期控制治疗应根据患儿目前哮喘控制水平评

13、估情况选择相应级别的控制治疗方案。ICS是目前首选的哮喘长期控制药物。雾化吸入要求患儿主动配合程度最低，尤其适合年幼儿及无法良好掌握其他吸入装置的患儿。可选用雾化吸入布地奈德混悬液作为长期控制治疗，可用0.51.0 mg/ 次，2 次/d 作为起始治疗。13个月后进行评估，如控制不良应考虑升级治疗，如起始剂量为0 . 5 mg/ 次，2 次/d 的患儿可将剂量上调至1 mg/次，2 次/d ；而起始剂量为1 mg/次，2 次/d 的患儿建议加用其他控制药物进行联合治疗，必要时可根据患儿的年龄增长以及吸入装置的配合度的改善选用其他适宜的吸入装置和剂型。调整剂量后每46周应再次评估以指导方案的调整直至达到哮喘控制，并维持每3个月1 次评估。哮喘达到控制并维持至少3 个月可考虑降级治疗，每次下调ICS 剂量25%50%至最低维持剂量（雾化吸入布地奈德的最低维持剂量为0.25 mg/d）。有相当比例的6岁哮喘患儿的症状会自然缓解，因此对此年龄儿童的控制治疗方案，每年至少要进行2 次评估以决定是否需要继续治疗，ICS 下调至最低维持剂量哮喘症状仍能维持良好控制，并且6 个月1年内无症状反复，可考虑停药。但是要重视停药后的管理和随访。1.2.2儿童哮喘长期控制的治疗和管理方案20