复方二甲双胍格列吡嗪胶囊项目可行性分析报告.docx

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复方二甲双胍格列吡嗪胶囊项目可行性分析报告

一、项目名称：

药品名称：

　复方二甲双胍格列吡嗪胶囊

　　　　　　　药品英文名：

CompoundMetforminHydrochlorideandGlipizideCapsules

　　　　　　　　申报类别：

　西药六类

　　　　　　　　标准号：

　　WS-10001-（HD-0626）-2002

有效成份（每粒）：

盐酸二甲双胍125mg、格列吡嗪7.5mg、肉桂提取物150mg

二、选题背景及市场预测

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种常见的代谢内分泌病，是由体内胰岛素分泌绝对或相对不足而引起的以糖代谢紊乱为主的全身性疾病。

也是一种发病率较高的一种慢性病。

糖尿病已经成为威胁人类的常见病、多发病，世界卫生组织警告一场全球性的糖尿病危机正在逼近。

据了解，目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国糖尿病患者人群居世界第二。

据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，未来50年内，糖尿病仍将是我国面临的一个严重的公共卫生问题。

目前，我国糖尿病患者已经超过5000万人，并且每年还以150万～200万人的幅度递增。

如此庞大的糖尿病患病人群中，90％以上是Ⅱ型糖尿病，治疗的费用极其巨大。

以上海、北京为例，两地每年用于治疗Ⅱ型糖尿病的医疗成本分别高达5.99亿元和7.59亿元，而全国每年将超过100亿元。

因此，我国已把糖尿病列为十五重点防治疾病。

二甲双胍格列吡嗪制剂将成为糖尿病患者的常用药品，市场前景广阔。

正是这巨大的市场让企业蜂拥而入。

随着经济发展和生活方式的改变，糖尿病的患病率至逐年上升趋势。

其中非胰岛素依赖型即Ⅱ型糖尿病患者居多，70-80％的糖尿病患者需终身口服降糖药治疗。

　　作为口服降血糖药物盐酸二甲双胍在2000年世界销售排名中占23位。

并为百强中唯-一个降糖药，格列吡嗪也是目前用药最广泛的降糖药物之一，而且价格便宜，两者联合用药，既增强了药物作用，原料成本亦较低，有着广泛的市场前景和较好的社会效益和经济效益，因此开发复方盐酸二甲双胍格列吡嗪制剂将会具有很好的市场前景。

良好的市场前景和迫切的临床需求，启示我们，仿制复方二甲双胍格列吡嗪胶囊这一复方制剂，迎和市场，服务社会。

虽然其中二甲双胍和格列吡嗪的剂量和配比有些陈旧过时，但它也是盐酸二甲双胍格列吡嗪复方制剂，同时含有肉桂提取物，肉桂提取物具有预防和治疗糖尿病的作用，新近已得到了学界的重视。

（祥见后述）这是这一制剂的优势所在。

三、项目总目标

（一）项目目标

本项目目标是仿制一种抗糖尿病药物，剂型为胶囊剂。

（二）项目进行流程：

配伍稳定性

调研

小试

处方前

研究工作

备料

中试放大

（三）各专题目标及初步实施方案

1、调研及处方前研究

　　调研糖尿病的临床和市场现状，评价复方二甲双胍格列吡嗪胶囊的研发价值。

调研和／或检测盐酸二甲双胍、格列吡嗪等物料理化性质，药理药效学及药代动力学性能及参数，制剂技术文献。

调研和／或检测肉桂提取物理化性质，药理药效学及药代动力学性能及参数，制剂技术文献。

2、小试

（1）处方工艺研究

处方

　　　　　　　　　　　　盐酸二甲双胍　　　　　125g

　　　　　　　　　　　　格列吡嗪　　　　　　7.5g

　　　　　　　　　　　　肉桂提取物　　　　　150g

填充剂　　　　　　适量

润滑剂　　　　　　适量

制成　　　　　　　1000粒

其中：

填充剂备选种类：

微晶纤维素、乳糖、淀粉等。

润滑剂备选种类（以助流剂为主）：

滑石粉、微粉硅胶等。

②工艺：

a、将盐酸二甲双胍、肉桂提取物、填充剂、润滑剂分别过８０目筛备用。

b、将格列吡嗪微粉化备用。

c、按处方称取各料，混匀，半成品化验。

d、装胶囊，化验，包装。

（2）配伍稳定性实验

样品

a主药混合物（按处方比例）：

辅料混合物1：

5

b主药混合物（按处方比例）：

小料混合物20：

1

c主药混合物（按处方比例）：

空心胶囊　　　　　按制剂比例

试验条件

a高温：

60℃

b高湿：

90±5%（25℃）

c强光：

4500±500Lx

试验方法

分别将待测样品置于表面皿中，铺成5~10mm厚层，分别于三种条件下试验，于5、10天取样检测。

检测项目

性状、含量、有关物质、重量变化（吸湿及风化）、溶出度

（4）溶出度测试

依照《中国药典》2000版附录“溶出度测定”项下测定

3、中试放大

连续三批，每批一万粒，制备稳定性考察实验样品、申报样品，并出具化验报告书。

4、稳定性考察实验

（1）加速实验

产品三批，市售包装。

30±2℃，RH60±5%，试验于第1，2，3，6个月取样检定。

检测项目同配伍稳定性实验。

（2）长期留样观察实验

产品三批，市售包装。

25±2℃，RH60±10%，试验于第3，6，9，12，24，36个月取样检定。

检测项目同配伍稳定性实验。

四、技术分析及论证

（一）国内外概况及发展趋势

无论在发达国家还是在发展中国家，糖尿病的发病率都在逐年上升。

从世界卫生组织公布的数据来看，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年已增至1.35亿，且据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，患者增幅最快的地区为亚洲和非洲。

糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病现已成为世界各国密切关注的重大公共卫生问题之一，糖尿病已成为全球范围内继心血管和肿瘤疾病之后的"第三号杀手"。

　　我国的糖尿病人增加的速度之快令人担忧。

随着人民生活条件的不断改善，人口老龄化以及生活改善后的营养调节不当，致使我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。

从我国各地区分布的调研结果来看，80年代，我国糖尿病患者的发病率不足1%，到1997年已上升至2.65%，而且近年来更以每年0.1%的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体，这其中有90%的患者为2型糖尿病患者，即非胰岛素依赖性患者（niddn）对于niddn患者来说，除了饮食疗法、运动疗法外，大多数的患者都会随着年龄的增加、病史的延长使病情逐渐加重，最后不得不采用药物疗法控制。

　　糖尿病的危害不仅在于它本身，而且还在于它的慢性并发症。

由于病人的体内血糖长期处于高水平状态，就会引发多脏器的损坏，如大血管病变所至心脑血管梗塞、肢体血管闭塞引起高血压、冠心病、脑卒中继下肢坏组；微血管病变所至肾脏、视网膜病变；神经系统合并症导致蛋白尿尿毒症、视力下降失明四肢疼痛、感觉困难排尿困难腹部涨痛等。

如何改善糖尿病人的生活质量，一直是医患双方均十分关心的问题。

盐酸二甲双胍是双胍类糖尿病治疗药物，它通过抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用，以改善机体的胰岛素敏感性，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平。

其水溶性好不易在体内蓄积，致乳酸中毒发生率低，是目前国外唯一使用的双胍类降糖药。

在本世纪50年代国外即将它应用临床，经过50年的临床验证特别是80年代前后开始的对它的不断再评价，使它的安全有效性和临床益处不断得到证实。

盐酸二甲双胍可以降低糖尿病人的高血糖，但当血糖正常后又不会使血糖再降低。

因此单独使用二甲双胍不会有低血糖反应。

现已成为轻、中度2型糖尿病患者特别是肥胖患者的首选治疗药。

最近，又有报道称二甲双胍可以逆转已经形成的脂肪肝，，还能改善心血管危险因子，以及降低青少年糖尿病的发病危险，是一种使用安全疗效确切的降糖药物。

　　有资料显示：

二甲双胍与磺脲类降糖药合用，降血糖作用显著增强。

在我国临床应用上，对于不能依靠饮食和锻炼有效控制高血糖以及单独使用磺脲类或二甲双胍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者。

医生也常将磺脲类降糖药与二甲双胍配合给药。

国内，二甲双胍复方制剂的研究目前有二甲双胍与格列本脲复方制剂、二甲双胍与格列吡嗪复方制剂、二甲双胍与罗格列酮复方制剂等，并有其肠溶制剂、缓控释制剂开发。

国外的制药公司即以着手开发二甲双胍的复方制剂。

2000年8月，美国FDA以批准了施贵宝公司的二甲双胍和格列本脲的复合剂Glucovance在美国上市。

（二）项目技术分析

１、药理毒理研究资料

复方盐酸二甲双胍格列吡嗪复方制剂中的盐酸二甲双胍和格列吡嗪是两种使用广泛的、疗效好的口服降糖药，两者联合用药，具有协同降糖作用，除降低了两者用药的初始剂量，增加了用药的广泛性。

为糖尿病的治疗提供了一个新途径。

　　　格列吡嗪（Glipizide）为第二代磺酰脲类口服降糖药，作用温和，起效快，维持时间短，为短效降糖药，主要作用机制为促进内源性胰岛素分泌，口服30分钟起效，持续约16－24小时，盐酸二甲双胍（MetforminHydrochloride）为双胍类口服降糖药，通过减少肝糖输出，增加外周组织对糖的吸收来达到降低血糖水平的目的。

它可以促进自身胰岛素原性，减少多食与脂肪合成，可保持或减轻体重。

由此减少了动脉硬化的危险因素，两者联合用药，既增强了内源性胰岛素及胰岛素的活性，亦减少了低血糖反应等副作用。

二甲双胍格列吡嗪胶囊是二种传统的药物（格列吡嗪和盐酸二甲双胍）组合而成的复方制剂。

格列吡嗪的作用机转是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，使血糖降低，而盐酸二甲双胍的作用机转则是提高Ⅱ型糖尿病患者对糖的耐受性，可以增强肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠道吸收。

因此，二者且有相辅相成的效果。

国外Ⅲ期临床结果显示，在868例靠控制饮食和锻炼不能有效控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者的研究中，格列吡嗪和盐酸二甲双胍的复方制剂比格列吡嗪或盐酸二甲双胍单独使用可以明显降低血糖A1C水平；在247例服用磺酰脲类不能有效控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者的研究中，格列吡嗪和盐酸二甲双胍的复方制剂比格列吡嗪或盐酸二甲双胍单独使用可以明显降低血糖A1C水平。

肉桂提取物不仅有助于改善2型糖尿病患者的血糖和胆固醇代谢，而且还能消除体内那些会伤害动脉的自由基以及相应改善小血管的功能。

肉桂在预防与治疗糖尿病中具有医学应用价值。

第二型糖尿病患者服用肉桂40天后，患者的血糖、甘油三酸酯、胆固醇等都有大幅度下降。

目前已得到国内外学界的广泛重视。

２、技术难度和方案

（１）技术难度

    该品种是盐酸二甲双胍和格列吡嗪配伍而成的复方制剂，两组分处方比例悬殊，物料混合均匀不容易，且化学极性相差较大，给制剂工艺、质量研究带来了相当的难度。

　　而且，格列吡嗪本身属于难溶性药物，制剂工艺要求在促进格列吡嗪溶出度的同时将盐酸二甲双胍的溶出控制在合理范围内，给制剂工艺进一步加大了难度。

肉桂提取物属中药浸膏类物料，会造成物料总混困难、吸潮、流动性差。

（２）解决方案

格列吡嗪微粉化。

工艺参数待定。

物料混合按照等量递加原则，并进行严格的工艺验证。

控制总混时间。

必要时可考虑制粒，以改善流动性。

控制车间环境相对湿度，防止肉桂提取物吸潮。

（三）主要技术指标

1、格列吡嗪微粉化，粒径参数待定。

２、胶囊剂一般检查项目：

见《中国药典》2000版附录制剂通则胶囊剂项下

３、祥见：

WS-10001-（HD-0626）-2002

（四）项目总体进度，各专题进度及经费

专题

进度

经费（万元）

调研及物料准备

2006.1.5~2006.2.28

2

处方前研究

2006.1.5~2006.2.28

0.3

小试

2006.3.1~2006.4.30

1

配伍稳定性

2006.5.1~2006.5.30

0.2

中试放大

2006.6.1~2004.6.30

0.2

稳定性实验

2006.6.1~2006.11.30

1

申报资料整理

2006.9.1~2006.9.30

0.5

生物等效性实验

2006.9.30~待定

待定

合计（不含生物等效性实