神经变性病的机制和防治的基础研究.docx
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神经变性病的机制和防治的基础研究
项目名称：
神经变性病的机制和防治的基础研究
首席科学家：
王晓民首都医科大学
起止年限：
2006.1至2010.12
依托部门：
北京市科委
一、研究内容
拟解决的关键科学问题
本项目拟解决的关键科学问题是：
本项目将紧密围绕研究神经变性病相关基因的特定改变所导致的特定蛋白质异常表达、修饰和折叠的发生机制及其与氧化应激、能量代谢障碍、炎症免疫反应等神经细胞功能紊乱的相互关系在神经元变性死亡过程中的作用，来阐明特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细胞功能紊乱及它们之间的相互作用是神经细胞变性死亡的核心机制。
并在此基础上，寻找能针对AD、PD中神经元选择性、进行性变性死亡过程的可用于临床诊断的生物标记物以及可用于干预和治疗疾病的新靶点。
围绕这一核心问题，我们将具体研究和回答下列问题：
1、寻找和识别中国人与AD、PD发病相关的新基因、已知基因的新突变和/或易感基因，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常表达、聚积，从而导致神经细胞变性死亡过程的机制。
2、研究AD、PD发病过程中特定相关蛋白发生异常修饰、错误折叠、聚积的分子机理及其所导致的细胞功能紊乱（如氧化应激、能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子缺乏和胶质细胞增生等）以及蛋白质异常和细胞功能紊乱之间的相互作用从而导致选择性神经细胞死亡的机制。
3、寻求以特定基因改变、蛋白结构和功能异常以及细胞功能紊乱为靶位的神经细胞变性死亡的标记物和干预及治疗新方法。
主要研究内容
1、收集中国人AD、PD病例（家系和散发）及特殊人群，建立DNA库和脑组织库、进行已知疾病基因突变和基因多态性相关分析，并建立相关基因突变库；定位和克隆新的疾病基因和功能相关基因；针对所发现新突变或相关基因，利用基因工程技术（包括过表达和基因沉默技术）建立细胞、果蝇和猴模型，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常表达、聚积而导致神经细胞变性死亡过程的机制。
2、利用我们收集的AD与PD病人脑组织标本（特定核团和神经细胞、斑块沉积物和包涵体），系统分析蛋白质差异表达，鉴定差异表达蛋白，发现和鉴定与AD、PD发病过程中特定相关蛋白，建立并比较异常修饰蛋白质表达谱，研究这些蛋白质改变如何单独或与其它蛋白质相互作用导致神经细胞功能紊乱和神经细胞变性死亡过程的机制。
3、针对已知和/或新发现的与神经变性病相关的蛋白质，分析蛋白质异常修饰和错误折叠形成和降解的分子机制及影响因素，并研究这些蛋白质的异常修饰和错误折叠导致神经细胞功能紊乱和神经细胞变性死亡的机制。
4、根据上述研究结果而建立的各种疾病模型的基础上，研究细胞功能紊乱发生和导致神经细胞变性死亡的机制，尤其是蛋白质异常与氧化应激、膜结构改变、慢性炎症反应等细胞功能异常等关系；同时研究细胞功能异常如何反过来进一步影响蛋白质异常表达、修饰和折叠以及环境毒素、金属离子对这一相互作用过程的影响；探讨它们在导致选择性和渐进性神经细胞变性死亡中的作用。
5、结合上述几个方面的研究成果，以特定基因改变、蛋白质结构和功能异常和细胞功能紊乱为靶点，筛选能反映AD和PD特征病理学的基因、蛋白质和生物化学改变的分子标记物，评估它们在疾病风险预测和早期诊断中的敏感性及特异性；探讨这些分子标记物以及心理物理学特征与脑功能影像改变的关系；建立临床上能预测神经变性病发病风险、反映神经细胞渐进性变性过程的客观和准确的早期诊断方法。
6、根据已知和上述针对蛋白质异常修饰、错误折叠和神经细胞功能紊乱机理的研究，从神经元保护、替代和修复入手，研究某些有可能发展为新药的作用靶点，探讨可能为最终阻断神经变性死亡过程，达到临床治愈的治疗方法提供丰富的理论和实验基础。
上述主要研究内容紧紧围绕关键科学问题，重点进行神经变性病中两个最具代表性的疾病AD和PD中神经细胞变性死亡的发生、发展的机理探讨，从病因学、发病机制和疾病诊治三个方面深入开展较系统性的基础和临床基础研究工作，以临床诊断和治疗AD、PD为最终目的。
二、预期目标
总体目标
在本项目组已有的前期工作（原973项目“脑功能和脑重大疾病的基础研究”）成果和基础之上，通过针对特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细胞代谢紊乱及其相互作用的研究，以期对AD、PD的神经细胞选择性变性死亡的分子机制的认识有重大推进，形成新理论，解决AD、PD早期诊断、预防和治疗中的关键问题，使我们国家在神经变性病的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际水平。
五年预期目标
1、基础研究
（1）建立中国人AD和PD病人脑库和遗传资源库；系统比较和阐述与家族遗传性AD（APP、PS-1、PS-2基因）、PD（Parkin、DJ-1、PINK-1、LRRK2基因）相关基因在国人中的新突变及其分布特点和规律；利用我们的家系资源力求发现与中国人AD、PD发病相关的新基因。
建立针对特定神经细胞核团和蛋白斑块沉积物或包涵体的与神经细胞变性死亡相关的蛋白表达谱，力求发现新的相关蛋白。
（2）建立针对DJ-1和PINK-1双基因突变的细胞模型、PS-1、Parkin及LRRK2新的转基因果蝇和猴模型，为进一步研究PD发病机制和干预措施奠定基础。
（3）通过研究tau、A、-synuclein、Ure2等蛋白的错误修饰和折叠及其影响因素，阐释蛋白质异常修饰和错误折叠新机制、-synuclein对神经细胞功能的双重作用以及其核转位机制；力求提出1~2项揭示AD、PD所致的选择性神经元变性相关的新假说。
（4）通过研究星形胶质细胞损伤后cystatinC和bystin的表达和作用及对DA能神经元的影响，来阐述bystin在反应性胶质细胞增殖、分化和迁移的分子机理。
2、应用基础研究
（5）利用AD、PD病人和相应动物模型脑标本，设计具有高特异性、高灵敏性和高选择性的针对神经变性过程特定蛋白质的化学修饰物，在疾病动物模型上筛选出1-2种可能用于疾病诊断和疾病进展的标记物，提出若干AD、PD预警和早期诊断的基因、生化和脑功能成像的新的综合指标。
（6）在研究神经细胞变性死亡相关机制和建立相关模型的基础上，有系统地筛选出1-2种可能阻断蛋白质异常聚积、修饰或折叠的小分子肽、抗体或化合物单体；在我们前期已有的工作基础上，利用建立的新模型，进一步阐明中药雷公藤单体、植物多酚类等化合物的神经营养、保护作用机制；提出AD、PD综合性生物医学干预的新措施。
3、发表文章、人才培养和专利
（1）发表与本项目相关SCI收录文章200篇，争取发表IF5.0的文章30篇。
（2）力争培养若干名长江学者、国家杰出青年。
（3）培养博士后30－40名，博士与硕士生130－160名。
（4）专利受理或授权10项。
三、研究方案
学术思路
在综合大量国内外研究工作的基础上，我们认为在解释神经细胞变性死亡的过程时必须要考虑变性过程的启动和进展这两个阶段。
而研究神经系统变性病发病机理时必须要回答神经细胞变性的选择性和进行性这两个核心问题。
根据上面的分析，不难发现基因突变和环境因素通过影响蛋白质的异常修饰、错误折叠和代谢都有可能成为神经变性过程的启动因素。
氧化应激不仅能够破坏线粒体的功能，而且也能导致蛋白质的异常表达和聚积；线粒体功能缺陷可由某些毒素（外源性和内源性）引起，并进而导致氧化应激增强和蛋白质的过表达和聚积；基因突变本身既可导致蛋白质异常聚积，并成为家族遗传性神经变性病的启动因素，同时蛋白质的过表达和聚积也可导致氧化应激和线粒体功能异常。
上述因素之间可能相互作用从而形成一种恶性循环，不断放大损害效应，在此基础上激活小胶质细胞和启动炎症反应，最终形成进行性神经元变性死亡。
尽管这一假说和论点也得到许多科学研究工作者的赞同，但目前并未得到验证，这些因素相互作用的机制亦不清楚。
在这些假说中，蛋白质的异常修饰、错误折叠和神经细胞功能紊乱以及它们之间的相互作用可能是神经细胞变性死亡的关键环节（见图）。
因此，我们将从以下几个方面来研究神经细胞变性死亡的机制及其防治措施。
——学术思路图解——
研究技术路线
1、中国人AD、PD发病相关基因及与环境因素相互作用
2、神经变性相关蛋白的系统分析、鉴定及其功能研究
3、蛋白质异常修饰、错误折叠、聚积与神经元变性
4、神经变性病选择性神经变性的机制
5、AD、PD早期诊断的基因和功能影像学基础
6、AD、PD防治新策略的应用基础研究
可行性分析
近年来，我们国家已经通过“基因组计划”、“蛋白质组计划”搭建了完成脑重大疾病科研项目的相关平台，包括技术支持和人力资源，这些平台的建立为本课题的实施提供了有利条件。
本课题是在目前项目组学术骨干主要研究工作的基础上，经过分析该领域国内外研究现状后提出的，具有扎实的工作基础和理论基础，有较强的目的性和可行性。
原973项目“脑功能与脑重大疾病研究项目”中参与脑疾病研究的学术骨干均继续参与了本项目。
他们在已结题的项目中取得了明显的进展，如：
在细胞和整体水平揭示了AD-样tau过度磷酸化的机制。
PKA与tau预反应后，使其更易被GSK-3磷酸化；在细胞和大鼠整体抑制PP-2A和PP-1，复制出AD样tau过度磷酸化和聚积，空间记忆障碍，但情感记忆不受明显影响；在细胞和大鼠整体激活PKA，tau的过度磷酸化位点增多，则大鼠同时出现空间和情感记忆障碍；在大鼠整体模拟PKA预磷酸化使tau成为GSK-3的更好底物；在细胞、大鼠海马脑片、大鼠整体用wotmannin或wotmannin加GFX激活GSK3或cdk-5等分别复制出tau过度磷酸化和动物行为异常。
阐明了脑内褪黑素下降与脑老化的关系，为发展褪黑素检测作为AD患者早期诊断的可能性提供重要依据，并从机制上提出褪黑素的脑保护作用及预防脑老化的潜在可能性。
发现了睫状神经营养因子（ciliaryneurotrophicfactor,CNTF）、胶质细胞源性神经营养因子（glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF）在神经损伤修复作用中的一些新特点与新机制，同时发现并确证了包括离子通道在内的7种新分子能够特异与神经营养因子受体结合。
建立了适于神经干细胞分化基因功能研究的RNAi基因沉默技术，构建了21bphairpin载体，在RNA水平实施了dsRNA基因沉默，基于前期获得的基因表达谱，绘制了神经干细胞分化可能的信号转导途径与调控方式图谱，有望通过相关基因的表达和抑制揭示神经干细胞分化主控途径。
发现一新的微管相关蛋白bystin，在脑损伤时主要出现在反应性星形胶质细胞中，它们的出现与神经元死亡呈负相关，提示该蛋白是反应性星形胶质细胞的一个新的标记分子，可作为早期脑损伤的诊断标志之一，明确GDNF对轴突再生的促进和运动功能的恢复，提示GDNF可能应用于外周神经损伤及神经病变的治疗。
GDNF和TH双基因治疗PD，在PD模型大鼠上确认电针可改善PD症状，并进行了较深入的机制探讨，为推动电针防治PD疗法以科学化奠定了基础，并且提示中药雷公藤单体有可能进一步开发为防治AD、PD的新药等等。
本项目的研究内容即是上述原有研究课题和科研基础的延续。
其他参与本课题的研究单位和学术骨干均为多年从事神经变性病尤其是AD和PD的基础和临床研究，目前均取得了较大的进展，已经在各国际期刊发表了原创性成果，具有很坚实的前期工作基础；他们熟练掌握分子生物学、细胞生物学、遗传学和动物行为学等方面的研究技术，而目前在研究神经变性病的病因、发病机制、诊断和治疗中所采用的实验方法均是较成熟的技术。
课题组本身或所在单位业已建立了相关的研究体系和技术平台，技术方法全面，主要仪器设备齐全，这些建设还在不断发展和完善中，会对本项目的开展起积极推动作用。
参与本项目的研究单位和学术队伍是有机自然组成的整体，包括国家实验室1个，国家重点实验室5个，省、部级重点实验室6个，国家及省、部级研究中心4个，国家级技术平台1个等多个优势单位，具有丰富的科研经验。
参加本项目的研究骨干组成结构合理，搭配得当，他们多是精力充沛的中青年研究工作者，是我国在本领域中的中坚力量；他们对科学研究态度积极，注重创新，应能在本项目研究中取得进展和成绩。
基于上述多种因素综合考量，本项目具备了取得重大突破的可行性。
创新点
本项目在我国已有的大量工作基础上，结合国际上神经变性病研究领域中的研究热点，将力图体现出我们自己的研究特色和创新。
其主要创新点包括：
1、建立中国人AD和PD病人脑库和遗传资源库；通过研究和系统比较，阐述中国人群AD、PD的遗传特点（如不同的新突变及其分布特点和规律、双基因杂合突变遗传模式）和相关基因群。
建立针对特定神经细胞核团和蛋白斑块沉积物或包涵体的与神经细胞变性死亡相关的蛋白表达谱，并发现新的相关蛋白。
2、基于我们的新发现，建立针对DJ-1和PINK-1双基因突变的细胞模型；并利用我国资源优势，建立Parkin及LRRK2转基因猴模型以及体外活细胞内蛋白折叠实时观察等新技术。
3、通过研究tau、-synuclein、Ure2等蛋白的错误修饰和折叠及其影响因素，尤其是-synuclein对神经细胞功能的双重作用以及其核转位机制，进一步揭示蛋白异常代谢在AD、PD所致的选择性神经变性中的新假说和新机制。
4、筛选出1-2种可能用于AD、PD诊断和疾病进展的标记物；并提出若干AD、PD预警和早期诊断的基因、生化和脑功能成像的新的综合指标群。
5、筛选出1-2种可能阻断蛋白质异常积聚、修饰或折叠的小分子肽、抗体或化合物单体，提出AD、PD综合性生物医学干预的新措施。
课题设置思路和各课题概况
本项目拟从“神经细胞变性死亡的核心机制是特定蛋白质的异常修饰、错误折叠所导致的细胞功能紊乱以及它们之间的相互作用”这一解析神经变性病的关键科学问题出发，以AD和PD这两个代表性疾病为切入点，综合国内外有关最新研究进展及我们已有的研究基础来设置课题。
通过所设课题，揭示我国特定遗传与环境因素及其相互作用对蛋白质异常修饰和错误折叠的影响；探讨已知和我们新发现的神经变性相关蛋白特性及其生理、病理功能；研究与AD、PD相关的特定蛋白质的异常修饰、错误折叠、积累引发神经细胞功能紊乱的机制及其相互作用的病理生理过程；探讨这一过程中不同因素导致神经元选择性损伤的机制；围绕这一过程，寻找能够用于临床的早期诊断方法和有效治疗的新策略，找到治疗疾病的新靶点。
即从AD、PD发生的病因学、发病机制和临床干预展开系统的基础、临床研究工作，为临床治疗提供更深入的理论和实践基础，使我国在神经变性病研究领域的工作从总体上达到世界先进水平，在中国特色、基础临床结合、某些新思路、新技术方面则要达到国际领先水平。
为此，本项目拟设置六个课题：
课题一，中国人AD、PD发病相关基因及与环境因素相互作用；课题二，神经变性相关蛋白的系统分析、鉴定及其功能研究；课题三，特定蛋白质的异常修饰与错误折叠；课题四，神经变性病的神经元选择性变性的机制；课题五，神经变性病早期诊断的基因和功能影像学基础；课题六，AD、PD防治新策略的应用基础研究。
课题一、中国人AD、PD发病相关基因及其功能研究
主要研究内容：
收集中国人AD、PD病例，建立DNA和脑组织库、进行已知疾病基因突变和基因多态性相关分析，并建立相关突变库；定位和克隆新的疾病基因和功能相关基因。
针对新发现的已知基因的新突变进一步进行功能解析：
（1）针对AD，建立PS-1和PS-2基因突变模型或sRNAi模型；
（2）针对PD，建立Parkin、DJ-1、Pink-1单独或复合基因突变细胞、果蝇或猴模型。
研究目标：
收集、建立中国人AD和PD病例遗传资源库；系统筛选已知致病基因与中国人发病关系密切的新突变及其热点；发现与发病相关的新相关基因（尤其是中国人相关的）；通过转基因模型研究，阐明与国人发病相关的致病基因导致神经元变性死亡的机制。
承担单位：
首都医科大学附属宣武医院
课题负责人：
陈彪
经费比例：
15%
课题二、神经变性相关蛋白的系统分析、鉴定及其功能研究
主要研究内容：
建立完整的蛋白质组分离、分析技术体系。
针对神经变性病人脑组织标本，建立并比较蛋白质表达谱，系统分析蛋白质差异表达。
建立并比较蛋白质硝基化修饰谱，鉴定差异表达的硝基化蛋白质。
针对已知的和新发现的神经元变性相关蛋白，筛选鉴定新的结合蛋白，明确其相互作用和对神经元功能的影响；系统分析BACE和Parkin相关蛋白的变化规律及调控机制。
研究目标：
筛选鉴定与神经变性相关的新功能蛋白，阐明其影响神经元形态与功能的机制，为寻找早期诊断与治疗靶点开创新思路。
承担单位：
第二军医大学
课题负责人：
何成
经费比例：
15%
课题三、特定蛋白质的异常修饰与错误折叠
研究内容：
特定蛋白质（tau、APP、Nurr1、-synuclein、Ure2等）的生物学功能，异常修饰（磷酸化、糖基化等）对其分子构象与功能的影响和机制。
特定蛋白错误折叠的分子机制及其体内外影响因素。
分子伴侣等在淀粉样纤维形成过程中的作用。
蛋白质异常修饰和错误折叠对神经细胞功能、结构及命运的影响。
探讨基因突变与tau蛋白结构与功能异常的关系以及与异常过度磷酸化关系。
研究目标：
通过对特定蛋白质异常修饰、错误折叠、聚积的研究，阐释蛋白质结构异常改变与神经细胞功能紊乱、变性死亡之间的关系。
承担单位：
中国科学院生物物理研究所
课题负责人：
赫荣乔
经费比例：
15%
课题四、神经变性病的神经元选择性变性的机制
研究内容：
氧化应激在神经元选择性变性中的机理。
慢性炎症反应在神经元选择性变性过程中的作用和机理。
PD选择性病变的发生还可能与某些PD患者多巴胺能神经元数量的先天性不足有关,拟探讨多巴胺能神经元发育的分子基础。
金属离子在神经元选择性变性中的作用。
A及谷氨酸所激发的细胞信号通路。
研究目标：
探讨AD、PD选择性神经元变性的启动和进展机制及其影响因素，寻找有助于延缓或阻断神经变性过程的有效靶点，为建立早期诊断和治疗的新方法奠定基础。
承担单位：
中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞研究所
课题负责人：
周嘉伟
经费比例：
15%
课题五、神经变性病早期诊断的基因和功能影像学基础
研究内容：
预测神经变性病发病风险的相关基因诊断。
早期神经变性过程中特异性改变的生物学标记物。
以特异性基因、蛋白和病理学改变为靶位的在体分子标记。
神经变性患者危险基因与选择性受累脑区fMRI信号改变的关系。
基于特异性基因的常用脑功能技术在AD，PD早期诊断中的筛选和评估。
研究目标：
提出1-2项预测AD、PD发病危险的基因指标。
建立1-2项AD、PD早期诊断的生化指标。
研制1种可用于PD的影像学诊断的显像配基。
研制1种可用于AD的影像学诊断的分子探针。
为提出AD,PD早期诊断的fMRI指标提供理论和实验室依据；最终建立AD,PD早期诊断的功能影像学指标和生物学标记物。
承担单位：
中国科技大学
课题负责人：
周江宁
经费比例：
15%
课题六、AD、PD防治新策略的应用基础研究
研究内容：
药物治疗新靶点研究，发现甘丙肽受体调节乙酰胆碱M受体功能的途径，为AD的防治提供新的思路。
神经干细胞与转基因修饰神经干细胞的防治及作用机制研究，利用经过纯化和定向分化后的体外培养神经干细胞移植治疗PD动物模型，以神经干细胞为载体，转入不同治疗基因。
中药与针刺的防治及作用机制研究，进一步阐明中药雷公藤单体、植物多酚类等中药单体或复方对疾病动物模型的神经营养、保护作用机制。
在基因和蛋白质水平比较不同针刺穴位及不同针刺频度的作用优劣。
以动物模型为主，体外实验为辅，对已有苗头的中药进行药效学评价，搭建技术平台。
实验性疾病动物模型构建，建立一种研究中脑DA能神经元分化成熟机制的新型的成年实验动物模型。
研究目标：
探寻AD、PD治疗新靶点，研究细胞与基因治疗及中药/针刺防治作用及其机制，为临床有效治疗AD、PD提供科学依据。
承担单位：
上海第二医科大学附属瑞金医院
课题负责人：
陈生弟，王晓民
经费比例：
25%
各课题间的有机联系以及与项目总体目标的关系
本项目六个课题之间具有密切联系，均是围绕解析“神经细胞变性死亡的核心机制是特定蛋白质的异常修饰、错误折叠所导致的细胞功能紊乱以及它们之间的相互作用”这一命题来设置的，力求达到彼此之间相互关联，以形成一个完整的研究体系。
特定蛋白质的异常修饰、错误折叠以及神经细胞功能紊乱必然有其诱发因素，即与具有地域和人种、民族特点的遗传和环境因素有关（课题一）；这些特定蛋白质之所以能够发生异常修饰或错误折叠必定具有其内在结构及功能方面的原因（课题三）；蛋白质的异常修饰和折叠不仅影响蛋白质的异常表达和聚集（课题二、课题三），两者单独或相互作用也能导致特异性蛋白质的异常表达和聚集，从而造成神经元的选择性损伤（课题二与课题四）；遗传和环境的多重因素引起神经细胞功能紊乱包括氧化应激、慢性炎症反应和金属离子的异常作用，可以加重神经元损伤程度（课题一、课题三与课题四）；这些神经细胞中蛋白异常修饰、错误折叠、细胞功能紊乱的各方面生化变化表现作为神经变性病的多个致病靶点，应该为筛选出早期诊断的生物学标记物和诊断方法、为治疗新药包括中医中药的筛选、开发和疗效评价提供有价值的依据，也使应用多种诊断技术、各种新的干预手段包括中药、针刺、干细胞和基因治疗等来诊治神经变性病具有更强的针对性和可行性（课题五、课题六及其它课题），为临床应用这些新技术提供可靠的理论和实践基础。
四、年度计划
年度
研究内容
预期目标
第
一
年
1、收集AD和PD病人遗传资源；建立中国人基因突变数据库；建立DJ-1和PINK-1双基因突变和PS-1细胞模型。
2、探索蛋白质组鉴定多种技术；收集老年脑组织标本进行异常蛋白定位和差异蛋白鉴定；检测蛋白质硝基化水平；RNAi技术沉默BACE1/Parkin基因。
3、神经变性病相关基因克隆，建立特定异常蛋白稳定表达细胞系；构建并纯化神经异常蛋白的关键功能部位缺失的突变体；表达和纯化分子伴侣；研究环境因素和其他分子等与特定蛋白异常修饰的关系。
4、探讨黑质内DA浓度的变化和形态学变化；比较PD患者大脑与对照在蛋白和基因表达谱的差别；观察PD模型铁水平的变化与黑质多巴胺神经元死亡间的变化关系；研究正常大鼠和PD模型鼠黑质中DMT1和FP1基因和蛋白表达变化，由A及谷氨酸所激活的细胞信号传导通路的传递方式，p55在mRNA水平上剪接方式。
剪接体的种类。
5、已知致病、危险基因检查，未知疾病相关基因发现；神经变性过程中特异性改变的生物学标记物；以特异性基因、蛋白和病理学改变为靶位的在体分子标记；评价和发展用于AD的认知行为学、脑结构和功能成像的方法；计算机辅助药物设计方法的探索；分子探针配基的初步设计与合成。
6、甘丙肽受体与乙酰胆碱M受体的关系；建立干细胞培养体系；中药单体对疾病动物模型的影响。
1、建立中国人基因突变数据库；建立１-２种基因突变的细胞模型。
2、建立蛋白质硝基化分析方法并实际分析样品；获得正常老年脑病理组织学增龄改变数据以及不同脑区的差异蛋白表达相关数据；明确蛋白质硝基化水平；获得BACE1/Parkin相关蛋白表达谱变化数据。
3、构建上述蛋白及其突变体的克隆、载体，建立细胞系；制备出可以用于实验研究的各种蛋白纯化样品；探索上述蛋白与其他生物大分子相互作用的功能域及其作用机制。
4、筛选出可能与炎症反应相关的蛋白质或基因（群）；在PD模型黑质中，DMT1的表达增加，FP1的表达降低；阐明A及谷氨酸与神经细胞内calpain及GSK-3活性的关系，p55mRNA的剪接方式和剪接体的种类。
5、收集病例，建立统一诊断和评估
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