药理学总结Word下载.docx
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1.治疗作用（therapeuticaction）：
符合治疗目的或能达到防治效果的作用。
包括对因治疗（etiologicaltreatment，即治本）、对症治疗（symptomatictreatment，即治标）以及补充治疗（supplementarytherapy）。
2.不良反应（untowardreaction/adversereaction）：
与防治目的无关甚至有害的的作用。
包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。
副作用（sideeffectorsidereaction）：
指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关的作用。
特点：
药物固有的作用，可以预料，难以避免。
产生的原因：
药物的选择性低，作用范围广。
毒性反应（toxicreaction）：
指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用，机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。
包括急性中毒（acutetoxicity）与慢性中毒（chronictoxicity）。
过敏反应（allergicreaction）又称变态反应：
是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。
这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。
后遗效应（residualeffect）：
停药后血药浓度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应。
继发反应（secondaryreaction）：
是继发于治疗作用所出现的不良反应，又称药源性疾病。
停药反应（withdrawalreaction）：
长期应用某种药物，突然停药导致病情恶化。
特异质反应（idiosyncrasy）：
超敏或极不敏感。
依赖性（dependence）：
包括
生理依赖性（physicaldependence），即成瘾性：
是指长期用药停药后有戒断症状。
精神依赖性（psychologicdependence），即习惯性：
是指长期用药停药后有继续用药的欲望。
三致：
致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）与致突变作用（mutagenesis）
受体理论
1、受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。
受体分子在细胞中含量极微。
2、配体（ligand）：
能与受体特异性结合的物质。
3、受点（receptorsite）：
受体与配体结合的特定部位。
4、受体与配体间的结合：
分子间力（非共价作用）为主
5、受体特性（特异性、高亲和性、饱和性、可逆性、亚细胞或分子特征、生物体内存在内源性配体）
（1）特异性：
特异性识别、结构相适应
（2）敏感性：
很低浓度配体即可产生显著效应
（3）饱和性
（4）可逆性：
配体与受体结合可逆
（5）变异性：
同一类型受体可广泛存在不同细胞产生不同的效应，这是受体亚型分类的基础。
6、受体类型
（1）根据受体的存在部位，分3类：
细胞膜受体、细胞浆受体及细胞核受体。
（2）根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：
1.含离子通道的受体（channel-linkedR）：
又称直接配体门控通道型受体或离子带受体，存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应（配体门控和电压门控）。
如N-Ach受体、GABA受体。
2.G蛋白偶联受体：
这类膜受体最多，通过G蛋白介导其细胞作用。
如M-Ach受体、5-HT受体、肾上腺素受体、DA受体、PG受体等。
3.具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosinekinase-linkedreceptors）：
这类膜受体由细胞外配体结合区、穿透细胞膜的中段与有酪氨酸激酶活性的胞内区段三个部分组成，如胰岛素等生长因子受体，主要发挥促进细胞生长分化等效应。
4.调节基因表达的受体（regulategenescriptionreceptors）：
主要位于细胞内，如甾体激素受体（细胞浆）、甲状腺素受体（细胞核）。
7、受体调节
受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化，称为受体调节（receptorregulation）。
（1）向下调节（downregulation，衰减性调节）及向上调节（upregulation，上增性调节）：
受体数量的变化。
（2）被调节受体的种类是否相同：
同种调节（homospecificregulation）——配体作用于其特异性受体，使自身受体发生变化。
异种调节heterospecificregulation）——配体作用于其特异型受体，对另一种配体的受体产生调节作用。
8、受体学说
（1）占领学说：
药理效应与受体被占领的数目成正比。
全部受体被占领时，药物效应达到最大值。
（2）备用受体学说：
药物发挥作用必须具备2种特性，即亲和力（affinity）和内在活性（intrinsicactivity）。
储备受体（sparereceptor）：
药物发挥Emax不需占领全部受体，多余的受体即备用受体。
沉默受体（silentreceptor）：
药物占领受体引起效应存在一定阈值，部分被占领但不能引起效应的受体即静息受体。
（3）速率学说（ratetheory）：
药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数（k1）及解离速率常数（k2）有关。
（4）变构学说（allosterictheory）或二态学说（twostatetheory）：
受体至少有2种构象状态，即无活性的静息态（restingstate，R）与有活性的激活态（restingstate，R*）。
A+R*→AR*→效应（A：
激动剂）
B+R→BR→无效应（B：
拮抗剂）
（5）能动受体学说（motilereceptortheory）：
受体动力学，受体的膜内运动、膜上组装、内化等
药效学概述
1、ED50——半数有效剂量，LD50——半数致死剂量。
2、
（1）激动剂（agonist）也称完全激动剂（fullagonist）：
亲和力和内在活性都很大，能激活受体，产生最大效应（Emax）的配体或药物。
量效关系：
E=Emax·
D/（ED50+D），ED50=KD。
KD即药物-受体复合物的解离常数，数值上等于药物效应达到一半时的药物浓度，其负对数pD2，表征药物亲和力的大小，pD2越大，药物亲和力越大。
Emax则表征药物内在活性的高低。
亲和力相同，内在活性不一定相同；
内在活性相同，亲和力不一定相同。
（2）
α=0，拮抗剂：
亲和力强，无内在活性；
α=1，激动剂：
亲和力强，内在活性强；
0<
α<
1，部分激动剂：
一定亲和力，内在活性低。
（3）部分激动剂（partialagonist）：
具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合仅能产生较弱的效应。
具有小剂量激动、大剂量拮抗（竞争性抑制）的特性。
（4）受体拮抗剂：
有较强的亲和力，但缺乏内在活性，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动剂的作用。
1.竞争性拮抗剂——能与激动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的，使激动剂的量效曲线平行右移（Emax不变）
2.非竞争性拮抗剂——与激动剂作用于不同部位（可逆），或以共价键结合（不可逆），妨碍激动剂与受体结合（激动剂量效曲线右移且Emax减小）。
（5）拮抗参数pA2：
拮抗剂与激动剂并用时，拮抗剂使加倍浓度的激动剂只引起原有浓度激动剂的效应水平时的摩尔浓度的负对数。
3、靶标：
潜在靶标（证明疾病相关与机制）和公认靶标（已制备相关药物）
受体靶标——分布特异、进化保守
4、药物作用的靶点：
指药物与机体生物大分子的结合位点，目前常作为药物筛选的靶标。
目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。
5、药物的作用机制（mechanismofdrugaction）：
研究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。
（1）
非特异性药物——主要与药物的理化性质有关，影响机体的理化反应。
特异性药物——主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团（如受体、酶、离子通道、载体等）结合，引起机体生物学反应及功能改变。
（2）药物大部分作用于受体或酶，其作用机制有：
1.参与或干扰细胞代谢；
2.影响生理物质转运；
3.对酶的影响；
4.作用于细胞膜的离子通道（细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能）；
5.影响核酸代谢；
6.影响免疫机制。
6、药物作用与信号转导
（CaM：
钙调蛋白，MLCK：
肌球蛋白轻链激酶，CPK：
蛋白激酶C或Ca2+依赖性蛋白激酶，APK：
cAMP依赖性蛋白激酶或蛋白激酶A，GPK：
cGMP依赖性蛋白激酶或蛋白激酶G，AC：
腺苷酸环化酶，GC：
鸟苷酸环化酶，PIP2：
4,5-二磷酸磷脂酰肌醇，IP3：
三磷酸肌醇，DAG：
二酰基甘油，PLA2：
磷脂酶A2，PLC：
磷脂酶C：
，AA：
花生四烯酸，PDE：
磷酸二酯酶，TPK：
酪氨酸蛋白激酶）
7、药物作用的构效关系
（1）药物产生的生物活性是由其化学结构和理化性质所决定，改变药物的化学结构或理化性质可导致生物活性的变化。
构效关系（Structure-activityrelationships，SAR）是指药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。
（2）定量构效关系（Quantitativestructure-activityrelationships，QSAR）由SAR发展而来，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。
常用方法有Hansch方程、Topliss决策树方法、Free-Wilson方法、分子连接性方法、模式识别法等。
8、药物的量效关系
药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-responserelationship）。
由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系。
（1）量反应（graderesponse）：
药理效应强弱以数或量的分级来表示。
最小有效浓度或剂量（minimumeffectivedose）：
能引起药物效应的最小浓度或剂量，亦称阈浓度或阈剂量（threshold）。
最小中毒量（minimumtoxicdose）：
出现中毒症状的最小剂量
治疗量：
药物治疗剂量范围，介于阈剂量与极量之间。
常用量：
临床药物治疗的常用剂量。
效价强度与半效作用量（1/2Emax）：
用于药物效价比较。
极量（maximumdose）：
国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。
用药一般不得超过极量。
效强：
即效价强度，又称强度（potency），是指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。
其数值越小强度越大。
效能（efficacy）：
即最大效应（maximumeffect，Emax），药物效应强度的最大值，此后继续增加药物剂量而效应不再继续上升。
其取决于药物的内在活性和药理作用特点；
此时的药物剂量称为极量（即能产生药物效应而不出现毒性反应的最大剂量）。
（强度表征效价比，越小越好，图线在左为佳；
效能表征内在活性，越大越好，图线在上为佳。
）
（2）质反应（quantalresponse）：
药物效应以阴性、阳性来表示。
半数有效量：
能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量，分别用半数有效浓度（EC50）及半数有效剂量（ED50）表示。
若效应指标为中毒或死亡则用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD50）表示。
治疗指数TI（therapeuticindex）=LD50/ED50
安全指数（safetyindex）=LD5/ED95
安全界限（safetymargin）=（LD1–ED99）/ED99
安全范围（marginofsafety）=最小中毒量–最小有效量
上述四个指标均越大越好。
药物代谢动力学
1、药物的体内过程
2、药代动力学（药动学）研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程（ADME）的动态变化。
其中，吸收、分布及排泄过程称为药物转运，代谢变化过程也称生物转化，代谢和排泄合称消除。
3、药物转运：
通过生物膜的运动称为转运（transport）
（1）生物膜的结构与功能：
生物膜由液态的脂质双分子层构成骨架，每个脂质分子均具有亲水性和疏水性，磷酸甘油基为亲水端、向外构成膜的内外表面，脂肪酸链为疏水端、向内构成疏水区。
膜中镶嵌着具有各种生理功能的可移动的蛋白质，分为表在性蛋白质（吞噬作用和胞饮作用）和内在性蛋白质（主动转运）。
（2）药物转运方式
可分为被动转运（passivetransport）和载体转运（carrier-mediatedtransport）两大类型。
被动转运（顺浓度差；
不耗能）
1.滤过：
又称为膜孔过滤（filtrationthroughpores）。
膜的随机运动形成的暂时性间隙，不同细胞膜的孔径大小不同，如肾小球及毛细血管内皮的细胞膜孔径较大，而大多数细胞膜膜孔通常不能通过相对分子质量大于100~200的物质，只有某些离子、水及水溶性小分子可通过。
2.简单扩散（simplediffusion）：
生物膜具有类脂质特性，脂溶性药物可溶于脂质而透过生物膜。
药物的油水分配系数越大，在脂质层的浓度越高，就越容易扩散。
药物的简单扩散主要受到浓度梯度影响：
R=D’A（C1-C2）/X。
R为扩散速率，D’为扩散系数，C1-C2为浓度差，A为膜面积，X为膜厚度。
此外，还受到药物解离度的影响：
pH=pKa+lg（[A-]/[HA]）或pH=pKa+lg（[B]/[HB+]），弱酸、弱碱性药物易受生理pH变化的影响；
强酸、强碱以及极弱酸碱不易受生理pH变化的影响。
一般地，弱碱性药物在碱性环境中非解离型多、易扩散，在酸性环境中解离型多、不易扩散；
弱酸性药物在酸性中非解离型多、易扩散，在碱性中解离型多、不易扩散。
载体转运
1.主动转运（activetransport）：
需要膜上载体，对药物有特异选择性；
药物可以逆浓度梯度或电化学梯度通过生物膜；
需要消耗细胞能量。
2.易化扩散（facilitateddiffusion，属于被动转运）：
需要膜上载体（通透酶或离子通道），对药物有特异选择性；
药物转运顺浓度梯度进行；
不耗能；
浓度高时出现饱和。
3.膜动转运：
大分子转运，伴随膜的运动。
包括胞饮和胞吐。
胞饮（pinicytosis）：
生物膜以流动性，内陷吞没液滴或溶质，形成小泡运走。
4、吸收
药物从用药部位进入血液循环的过程，其吸收快慢和多少与给药途径、药物的理化性质、吸收环境等密切相关。
（1）给药途径
1.口服给药
优点：
方便、经济、安全性较好。
局限性：
生物利用度影响因素较多、胃肠刺激性、起效慢、医嘱依从性。
消化道吸收：
胃肠道粘膜吸收（0.9～1.5，弱酸性药物吸收）；
小肠是主要吸收部位（pH4.8~8.4形成pH梯度，弱酸、弱碱药物均可吸收），主要通过被动转运，相对分子量越小、脂溶性越大、非解离型比值越大，越易吸收。
应注意首过效应或首关消除（firstpasselimination），三条途径：
P-gp蛋白外排、胞内CYP3A分解、进入门静脉——首关效应：
口服药物在胃肠道和肝脏进行的代谢。
2.静脉注射给药
起效快、生物利用度及血药浓度高。
（无吸收过程）
需在医疗单位进行、可能存在不良反应、要求可溶性药物。
3.其它给药途径吸收速率：
吸入给药>
肌肉注射>
舌下或直肠给药>
口服>
体表给药（粘膜给药>
皮肤给药）。
a）吸入给药：
呼吸道吸收，小分子脂溶性、挥发性药物或气体通过肺泡上皮细胞等吸收。
b）体表给药：
一般主要发挥局部作用。
c）吸入、舌下、直肠给药无首过效应。
（2）药物的理化性质：
lgP等
（3）药物的剂型
一般地，不同剂型口服给药吸收速率为：
水溶液>
散剂>
片剂。
不同药剂所含的药量虽然相等，即药剂当量相同，药效强度不尽相等。
因此需要用生物当量，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，作为比较标准。
（4）吸收环境：
局部的血液循环、pH、胃排空及肠蠕动速度等
5、分布
药物从血液循环进入组织间液及细胞内液的过程。
影响药物的消除、储存、药效、毒性等，受到如下因素影响：
（1）体液pH及药物理化性质
例如，细胞内液pH约7.0，细胞外液pH约7.4，弱酸性药物细胞外解离多，不易进入细胞内，而弱碱性药物相反，细胞内较多。
（2）药物与组织的亲和力：
药物对特殊组织的亲和力；
有时分布多的组织不一定是靶组织，这种分布称为药物的储存，如脂肪组织对脂溶性药物的存储。
（3）局部器官的血流量（肝最多，肾、脑、心次之）
（4）血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding）
药物进入血流后，不同程度地与血浆蛋白结合。
形成结合型和游离型两种状态。
1.可逆性
2.暂时失去药理活性（也不会被代谢或排泄）
3.有利吸收，不利转运
4.延长药物作用时间
血浆蛋白以白蛋白为主，其结合具有饱和性，可引起药效增加或中毒；
两药同用，应注意其与血浆蛋白竞争结合（尤其是结合率较高的药物）。
（5）体内屏障
血脑屏障（blood-brainbarrier）：
指血-脑组织、血-脑脊液（CSF）、脑脊液-脑组织三种屏障，小分子、脂溶性好的药物容易通过，分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过。
新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加。
胎盘屏障（placentabarrier）：
隔开母婴血液，屏蔽性弱于血脑屏障
血眼屏障（blood-eyebarrier）：
指血-视网膜、血-房水、血-玻璃体三种屏障
6、代谢（METABOLISM，或生物转化，BIOTRANSFORMATION）
药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为生物转化（代谢）。
其目的是使药物脂溶性降低、极性增加、易排出体外，达到消除“异物”的效果。
（1）生物转化方式
药物生物转化可分为两个阶段，即I相和II相。
I相阶段主要是通过氧化、羟化、还原、水解等反应，使药物分子上引入某些极性基团，如-OH、-COOH、-NH2或-SH等，增加其水溶性。
II相阶段是结合反应，药物通过与葡萄糖醛酸、硫酸或醋酸等结合，形成水溶性复合物，从尿、胆汁等排出体外。
（2）代谢的主要酶系
1.专一性酶：
如AchE、MAO、醇醛脱氢酶等（选择性高）
2.肝微粒体混合功能氧化酶系统
微粒体酶常称为药物代谢酶（简称药酶）。
该酶能将分子氧的一个氧原子还原成水，而将另一原子掺入药物分子，故又称单氧加合酶（monooxygenase）。
同时，药物在代谢过程中需要分子氧和还原型辅酶II（NADPH），故又称混合功能氧化酶（mixed-functionoxidase）。
该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合，在λ=450nm处呈明显的吸收峰，故又被称为细胞色素P450（简称CYP450）。
选择性低；
变异性大；
易受外界因素影响
（3）其他
1.还原：
肝微粒体酶可脱卤，还原偶氮基、硝基等
2.水解：
血浆、肝等部位的酯酶、酰胺酶可起水解作用
3.结合反应：
主要部位为肝、肾及肠黏膜，包括葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽及乙酰化、甲基化等。
（4）影响因素
1.遗传因素：
表现型和基因型；
2.药物相互作用：
诱导剂或抑制剂；
3.其他因素：
如年龄因素、疾病因素等。
7、排泄
药物的排泄是药物体内消除的重要组成部分，是药物的原型或代谢物最终排出体外完成消除的过程。
其中，肾排泄与胆汁排泄是最重要的途径。
1.肾排泄（renalexcretion）：
肾小球滤过（glomerularfiltration）、肾小管分泌（secretion）和肾小管的重吸收（reabsorption）。
尿液浓度高、尿药重吸收、竞争抑制现象（分泌载体）
影响因素：
肾功能、尿液pH
2.胆汁排泄
存在重吸收时，形成肝肠循环，可延长药物作用时间。
3.肠道排泄（肠液）
4.肺排泄（脂溶性高、挥发性大的药物易排出）
5.乳汁排泄（偏酸，注意哺乳时对乳儿影响）
6.其它排泄途径（如汗液、泪液、唾液）
8、药代动力学
（1）时量曲线
ADME为连续变化的动态过程，以血药浓度为纵坐标、时间为横坐标，即得血药浓度-时间曲线（药-时曲线，时量曲线）。
其中，主要指标有：
峰浓度（Cmax）——用药后能达到的最高浓度，药峰时间（达峰时间，Tmax）——用药后达到最高浓度的时间，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）——吸收，表观分布容积（Vd）——分布，半衰期（t1/2）——消除，清除率（C
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