单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南完整版文档格式.docx

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有关证据/观点尚不能被充分证明有用和/或有效，可考虑应用。

　　Ⅲ类：

指已证实和/或一致公认无用和/或无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。

　　由于单基因遗传性心血管疾病的致病原因特殊，且患病率普遍较低，故开展基于基因诊断的大规模随机对照临床试验并不合适，因此常见疾病指南的证据水平分类方法不适用本指南。

本指南根据单基因遗传性心血管疾病的病因特点、疾病规律和研究模式，参考同类指南，对证据来源的水平表述如下。

　　A级：

证据来源于大规模或中等规模人群队列，或大量家系报道。

　　B级：

证据来源于小规模人群队列或多个家系报道。

　　C级：

证据来源于少量家系报道或专家共识意见。

单基因遗传性心血管疾病基因诊断总则

1．检测基因：

　　大多数单基因遗传性心血管疾病存在多个致病基因，但各个基因致病性的证据强弱不一。

本指南仅推荐筛查有家系共分离证据支持的明确致病基因（Ⅰ，A）[1,2]。

　　若筛查可能致病基因，对发现的基因变异致病性应通过家系共分离证据判断，并谨慎解释（Ⅱa，B）[3,4]。

2．适用人群：

　　临床证据确诊的单基因遗传性心血管疾病患者（Ⅰ，A）[5]。

　　临床证据疑似的单基因遗传性心血管疾病患者（Ⅱa，B）[6]。

　　先证者发现致病基因突变，推荐家系直系亲属通过Sanger测序进行同一基因突变检测（Ⅰ，A）[7]；

如果致病基因突变在家系中与疾病不连锁，推荐使用目标基因靶向测序、全外显子测序等二代测序技术（NGS）对不连锁患者重新进行基因筛查，检测是否存在其他致病基因突变（Ⅱa，C）[8,9]。

　　先证者发现携带意义未明的基因变异时，应通过家系筛查明确变异致病性（Ⅱa，B）[3]。

　　先证者未发现致病基因突变时，不推荐对家系成员（无论是否患病）进行基因检测（Ⅲ，A）。

3．临床应用推荐：

　　患者发现致病基因突变，结合临床表型，可以帮助确诊和鉴别诊断（Ⅰ，A）[7,10]。

　　先证者未检出致病基因突变不能完全排除遗传致病（Ⅰ，A）[7]。

　　对发现致病基因突变先证者的家系进行遗传筛查，有助于发现新的患者和致病基因突变携带者（Ⅰ，A）[7]；

对于未发病的基因突变携带者，应进行临床随访和酌情干预（Ⅱa，B）；

未携带致病基因突变的成员，可基本排除患此疾病的风险，不推荐进行针对性的临床随访和干预（Ⅲ，A）[11]。

　　携带明确致病基因突变的患者，若有意愿并在符合伦理的前提下，可以通过选择性生育获得不携带该致病基因突变的后代（Ⅰ，B）[12]。

心肌病

一、HCM

1．概述：

　　HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚。

通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者成人≥13mm、儿童≥11mm，一般不伴有左心室腔扩大。

诊断需排除负荷增加，如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。

另外，有些罕见或少见的HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，约占临床诊断HCM的5%~10%[13]。

HCM的不良预后包括心脏性猝死（suddencardiacdeath，SCD）、心力衰竭和卒中，是≤35岁的年轻人SCD的首要原因[14]。

2．致病基因：

　　HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病[15]，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传[11]。

现已报道近30个基因与HCM发病有关，其中10个为明确致病基因，分别编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白等（表1）。

约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变，以编码肌小节蛋白的基因为主[9,16]。

有些HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，包括GLA基因突变导致的anderson-Fabry病、LAMP2基因突变导致的Danon病、PRKAG2基因突变导致的糖原贮积病（glycogenstoragedisease，GSD）、TTR基因突变导致的系统性淀粉样变、GAA基因突变导致的庞贝病。

另外，有些罕见或少见综合征也合并HCM临床表型[13]。

3．基因诊断：

　　检测基因，应包括表1中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因；

对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者，应同时考虑筛查相关综合征的致病基因（参见《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》）[13]。

　　适用人群：

遵循总则相应推荐条目[11,17]。

　　临床应用推荐：

（1）遵循总则相应推荐条目。

（2）携带≥2个肌小节致病基因突变增加患者心血管死亡风险（Ⅱa，B）[9,18]。

二、致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy，ARVC）

　　ARVC是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，也可同时或单独累及左心室。

临床可发生心力衰竭、恶性心律失常和SCD等恶性事件[19]。

西方人群中估计患病率为0.02%~0.05%，男女比为3∶1，是35岁以下人群SCD的重要原因[20,21]。

　　ARVC通常为常染色体显性遗传，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，如Naxos病和Carvajal综合征。

ARVC具有不完全外显和表型多样性等特征，目前报道的致病基因见表2，约60%的患者可检测出致病基因突变[22]。

ARVC的致病基因突变主要发生在编码桥粒蛋白的基因上，因此被普遍认为是桥粒疾病；

但编码非桥粒蛋白的基因突变也会导致ARVC表型，这些蛋白通常与桥粒蛋白在功能和结构上有一定联系。

目前报道与ARVC相关的基因突变超过1400个，其中400余个为致病基因突变[23]。

我国人群各致病基因比例与国外相似，占比最多的为PKP2基因（42%），其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）[24]。

　　检测基因，应包括表2中的6个ARVC致病基因[25,26]。

（1）遵循总则相应推荐条目[6,27,28]。

（2）临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识[6]中临床或疑似诊断标准的患者（Ⅱb,C）[29]。

（3）临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识[6]中1个次要标准的患者不推荐进行基因检测（Ⅲ,C）[30]。

（1）遵循总则相应推荐条目[27,28]。

（2）检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一（Ⅰ，B）[6]。

（3）携带基因突变患者比未携带者预后差；

携带≥2个基因突变的患者易发生室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤），且左心室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高（Ⅱa，C）[31]。

（4）携带TMEM43基因p.S358L突变的成年男性和30岁以上女性作为一级预防植入植入型心律转复除颤器（implantablecardioverterdefibrillator，ICD）能够提高生存率（Ⅱa，C）[32]。

三、扩张型心肌病（dilatedcardiomyopathy，DCM）

　　DCM是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。

早期可仅表现为心脏扩大及收缩功能降低，后期往往出现慢性心力衰竭，是导致心力衰竭的重要原因之一。

病程中常伴发心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并发症，预后不佳。

DCM发病无明显地域差异，发病率随着年龄增加而升高，儿童发病者较罕见。

患病率为（19~36.5）/10万不等[33]。

导致DCM表型的原因比较复杂，本指南所指DCM是指致病基因突变导致的家族性DCM。

　　迄今报道的DCM相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的致病基因见表3[34]。

DCM致病基因主要编码细胞结构及功能相关蛋白。

前者绝大多数为肌节蛋白相关编码基因，也包括心肌细胞Z带、细胞核、细胞骨架及连接相关蛋白的编码基因；

后者见于转录因子以及离子通道等细胞功能相关蛋白编码基因[35,36,37]。

遗传方式以常染色体显性遗传多见，也有常染色体隐性遗传、X连锁遗传等，后者多见于儿童[38]。

约40%的家族性DCM可筛查到明确的致病基因突变，TTN基因截短突变占比最高[39]。

　　检测基因，应包括表3中的14个明确致病基因[40]。

疑诊或确诊家族性DCM的儿童患者应尤其关注最常见的致病基因RAF1。

适用人群：

遵循总则相应推荐条目。

（2）携带特定致病基因的患者预后较差，基因检测有助于进行危险分层（Ⅱa，B）。

DCM患者如携带LMNA或DES致病基因突变且存在心脏传导异常（一至三度房室传导阻滞）和/或猝死家族史，则猝死风险较高；

携带DMD致病基因突变则可能合并肌营养不良症（Ⅱa，B）。

四、代谢性心肌病

　　代谢性心肌病是一系列代谢疾病引起的继发性心肌病变。

尽管每个单基因代谢性疾病都相对罕见，但此类疾病的总体患病率可达1/4000左右[41]。

根据原发病的不同，代谢性心肌病可以呈HCM、限制型心肌病或DCM等表型，通常在婴幼儿时期已有表现，并合并多脏器功能障碍。

单基因代谢性心肌病的病因学分类尚无统一标准，糖原代谢疾病、脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病以及线粒体疾病被认为是最常见的四大类，另外还包括氨基酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等其他类型。

　　糖原代谢疾病：

GSD是一组由先天性酶缺陷所致的糖代谢障碍性疾病，可因糖原贮存、合成或断裂过程异常引起。

患者多合并肌肉震颤、无力、运动耐量低等肌病症状，同时可伴发低血糖等表现。

其中，GSDⅡb型和PRKAG病较为特殊，二者均可以心肌病变为主要临床表现，可合并预激综合征等心律失常。

　　脂肪酸氧化代谢疾病：

脂肪酸氧化代谢疾病可进一步分为肉碱循环系统障碍及脂肪酸β氧化障碍两类。

当长链脂肪酸代谢受到影响时，呈多器官累及，可出现较明显的心肌病变。

同时合并的症状包括运动诱发的横纹肌溶解、神经病变和发作性低酮性低血糖等，血串联质谱分析可以发现酰基肉碱谱异常[42]。

绝大多数为常染色体隐性遗传。

　　溶酶体疾病：

溶酶体内的酶活性异常可致40余种溶酶体疾病，依据其聚积的物质可分为黏多糖贮积病（MPS）、黏脂贮积病（ML）、糖蛋白贮积病及鞘脂代谢障碍等。

此类疾病临床表现不一，除小部分anderson-Fabry病患者外，通常合并其他系统累及表现，如神经发育迟缓、粗糙面容、肝脾肿大等。

临床疑诊患者，可通过尿黏多糖定性定量、白细胞溶酶体酶活性等代谢检测进一步判断，致病基因检测可明确诊断。

　　线粒体疾病：

临床表现多样，可有神经、骨骼肌及心脏等多组织累及，心脏受累可表现为HCM、DCM、心室肌致密化不全，并可迅速进展为心力衰竭。

实验室检查可发现伴有阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、血乳酸水平升高等。

　　其他：

除上述四大类代谢疾病外，部分氨基酸和有机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等也可产生心肌病变。

这些疾病多表现为多脏器功能受累，但因受影响的代谢物质不同，临床表现各异。

　　现已发现10种单基因异常导致的GSD合并左心室肥厚或DCM表现[43]。

可合并心肌病变的主要脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病、线粒体疾病、氨基酸和有机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病类型以及相应的致病基因见表4[44]。

线粒体疾病可由编码线粒体蛋白的细胞核基因突变导致，也可由线粒体基因突变导致。

其中线粒体基因突变引起的线粒体疾病表型间的关系复杂，本指南统一将致病基因列为线粒体DNA。

　　检测基因：

（1）同时存在心肌肥厚和代谢疾病表现的患者，基因检测应包括LAMP2、PRKAG2和GLA基因[45,46,47]。

（2）疑诊代谢性心肌病的患者，推荐根据相关代谢产物或酶活性检测结果进行相应致病基因检测。

（3）有心肌病表现，特别是室间隔肥厚的患者，如合并低血糖、肌酸肌痛等，应考虑进行GSD及脂肪酸氧化代谢疾病的基因检测。

（4）心肌病变合并多器官疾病表现，特别是神经系统病变的患者，考虑进行上述脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病和线粒体疾病的相关基因检测。

（2）不明原因心肌病变合并多系统累及者（Ⅱa，C）。

（3）婴幼儿或青少年期起病的心肌病变者（Ⅱb，C）。

（2）通过基因检测确诊原发性肉碱缺陷和脂肪酸β氧化障碍性疾病的患者，分别可通过补充左旋肉碱和相应的饮食控制缓解病情、改善预后（Ⅰ，B）。

（3）通过相关基因检测确诊黏多糖贮积病Ⅰ、Ⅱ、ⅣA型以及Gaucher病和anderson-Fabry病等，可使用特异性酶替代药物治疗（Ⅰ，C）。

心脏离子通道病

一、长QT综合征（longQTsyndrome，LQTS）

　　LQTS是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期（QTc）延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至SCD。

LQTS临床表型多样，患者可终生无明显症状亦可幼年发生SCD。

LQTS患病率在高加索白人中约为1/2000，我国尚不明确。

未治疗的LQTS患者10年病死率可达50%。

　　目前报道的LQTS相关致病基因至少16个，其中明确的致病基因9个，分别编码电压门控钾、钠、钙通道蛋白及其相关调节蛋白（表5）。

其中KCNQ1（LQTS1）、KCNH2（LQTS2）和SCN5A（LQTS3）3个致病基因可解释约75%的患者，其余致病基因可解释5%~10%的患者[48]。

目前仍有15%~20%的LQTS患者无法用已知的致病基因解释，提示可能存在未发现的致病基因[49,50]。

LQTS既有家族性发病病例亦有散发病例，散发病例可能与新发突变有关。

LQTS主要为常染色体显性遗传，KCNQ1和KCNE1除了常染色体显性遗传外，亦可由常染色体隐性遗传模式导致与耳聋相关的Jervell-Lange-Nielsen综合征。

LQTS有外显延迟性，致病基因突变携带者发病时间不等，早至宫内尚未分娩时即可检测到QTc延长，亦有携带者晚年发病甚至终生不发病。

因缺乏特异性临床表现，绝大多数LQTS无法仅通过临床表现和传统实验室检查进行分型，具体分类需依靠基因诊断。

　　检测基因，应包括表5中列出的9个明确致病基因。

（2）排除已知继发原因的无症状QTc延长患者，青春前期QTc>

480ms或成人>

500ms的患者（Ⅰ，C）。

（3）排除已知继发原因的无症状QTc延长的患者，青春前期QTc>

460ms或成人>

480ms的患者（Ⅱb，C）。

（4）药物激发试验可诱导出尖端扭转型室速的患者（Ⅱb，B）。

（2）LQTS3型的患者QTc>

500ms时，使用钠离子阻断剂（美西律、氟卡尼、雷诺嗪）进行快速口服药试验，若可将QTc缩短40ms以上，则可加用该口服药进行治疗（Ⅱa，B）[48]。

（3）基因检测出携带≥2个致病基因突变的LQTS患者或先天耳聋的Jervell-Lange-Nielsen综合征患者SCD风险高，可积极考虑预防性植入ICD（Ⅰ，B）[48,51]。

（4）LQTS1的患者应避免剧烈运动，尤其是游泳；

LQTS2的患者应避免突然听到响亮的声音（如闹铃、电话铃等）（Ⅱa，B）[48,52]。

（5）尚未接受β受体阻滞剂治疗而发生心脏骤停的LQTS1的患者应首先考虑β受体阻滞剂口服治疗或左侧心交感神经切除术，而不是优先考虑植入ICD，除非患者幼年发病（Ⅱa，B）[48,53]。

二、短QT综合征（shortQTsyndrome，SQTS）

　　SQTS是一种罕见的遗传性心脏离子通道病，以心电图上极短的QTc、胸前导联易见高尖T波以及易发心房颤动（房颤）、室颤及SCD而心脏结构正常为特点。

SQTS临床表现多样，从无症状到房颤、室颤、反复晕厥甚至SCD。

SQTS患病率尚不明确。

　　SQTS通常为常染色体显性遗传，目前已经报道至少3个基因与其发病相关，其中KCNH2基因的致病性明确。

该基因编码电压门控钾通道蛋白，可以解释约20%的患者。

该病遗传解释度不高，提示还有其他致病基因待发掘。

SQTS有一定的外显延迟性，发病年龄不一，亦可终生携带致病基因而不发病。

　　检测基因，应包括KCNH2基因（基因ID：

3757，遗传模式：

常染色体显性，基因占比18%~33%）。

（2）基因检测确诊SQTS的患者考虑使用奎尼丁，尤其是SQTS1型患者（Ⅱb，C）[48]。

（2）可考虑将索他洛尔用于SQTS1以外的其他类型的SQTS患者（Ⅱb，C）[48]。

三、Brugada综合征

　　Brugada综合征的主要特征为心脏结构和功能正常，右胸导联（V1~V3）ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，以及因室颤导致的SCD。

Brugada综合征以30~40岁的青年男性为主，男女比例为8~10∶1。

该病患病率约为5/10000。

　　Brugada综合征为常染色体显性遗传，报道的相关致病基因超过20个，但目前仅编码心脏钠通道α亚基的SCN5A基因为其明确致病基因。

　　检测基因，应包括SCN5A基因（基因ID：

6331，遗传模式：

常染色体显性，基因占比10%~15%）。

（2）不推荐对孤立的2或3型Brugada样心电图个体进行基因检测（Ⅲ，C）。

（2）基因检测可协助诊断临床可疑病例，但其本身不能诊断Brugada综合征（Ⅱa，C）。

（3）检测结果不影响Brugada综合征的治疗（Ⅲ，C），临床诊断的患者无论基因检测结果如何均应给予预防性治疗。

四、儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）

　　CPVT是一种少见却严重的遗传性心律失常和离子通道病，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室速导致发作性晕厥。

室速可自行终止也可转为室颤，若未及时行心肺复苏可导致SCD。

CPVT患病率国内外尚未见大规模流行病学调查结果，通常为个案报道或单中心小样本量数据，西方报道约为1/10000[22]。

　　CPVT可表现为常染色体显性或隐性遗传，目前公认的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2（表6）。

RYR2基因编码兰尼碱受体，为常染色体显性遗传，检出率65%[54,55]。

CASQ2基因编码肌集钙蛋白，为常染色体隐性遗传，检出率3%~5%[54,55]。

KCNJ2、TECRL、ANK2、TRDN和CALM1基因突变患者出现与CPVT相似的临床症状，但是否为CPVT致病基因尚不确定。

　　检测基因，应包括RYR2和CASQ2这2个明确的CPVT致病基因[56,57]。

遵循总则相应推荐条目[55,58,59]。

（1）遵循总则相应推荐条目[55,58,59]。

（2）携带RYR2基因突变的患者发病较早、预后较差，氟卡胺可有效减少RYR2基因突变携带者室性心律失常事件发生（Ⅱa，C）[60]。

五、遗传性病态窦房结综合征（sicksinussyndrome，SSS）

　　遗传性SSS指由遗传因素引起的心脏窦房结功能障碍并导致黑矇、眩晕、晕厥等临床表现的综合征。

患者的心律失常多与窦房结电冲动产生与传导异常相关，主要包括窦性心动过缓、窦性停搏、窦房传导阻滞、快慢或慢快综合征等。

遗传性SSS可见于无心脏结构异常或其他心脏疾病的胎儿、婴幼儿或儿童，发病具有明显的家族倾向，但缺乏具体的流行病学数据。

　　遗传性SSS分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，分别由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB24个明确致病基因引起（表7），约占整个疾病基因突变总数的85%~90%[61,62,63,64,65]。

Ⅰ型以常染色体隐性遗传为主，但个别为常染色体显性遗传；

其余3型均为常染色体显性遗传。

　　可能的致病基因还包括ANK2、KCNQ1、CACNA1D、LMNA、CAV3和PRKAG2。

这些基因突变可导致类似SSS的临床表型，但缺乏关键的遗传学证据证实二者的关联性。

截至2016年，国人共报道具有遗传性SSS疾病表型的家系约24个[66]。

　　检测基因，应包含表7中4个明确的致病基因。

（2）通常SSS典型诊断年龄在65岁以上[67]。

若未成年人诊断为SSS，在排除其他可能原因（如心脏畸形矫正术后心房创伤）后，可行基因检测以明确病因（Ⅰ，C）[68]。

（1）遵循总则相应推荐条目[69]。

（2）目前证据不支持基于基因检测的SSS危险分层（Ⅲ，C）。

六、进行性心脏传导疾病（progressivecardiacconductiondisease，PCCD）

　　PCCD又称Lenegre-Lev病，是一组具有遗传倾向的心脏传导系统退行性纤维化改变引起的疾病，呈进行性加重。

男性多于女性，患者早期无临床症状。

心电图特征为PR间期和QRS时限延长，患者常由束支阻滞逐渐发展为高度或三度房室传导阻滞，可突发黑矇、晕厥甚至SCD，具有潜在的致命性[70]。

如不存在心脏以外的表现而心脏结构正常，则称为孤立性PCCD。

　　PCCD主要表现为常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。

现已